《Endocrine》 2024 年5月 18日在线发表法国Université Paris-Saclay的Etienne Lefevre , Fanny Chasseloup , Mirella Hage ,等撰写的综述《垂体腺瘤海绵窦侵袭的临床与治疗意义。Clinical and therapeutic implications of cavernous sinus invasion in pituitary adenomas》（doi: 10.1007/s12020-024-03877-2. ）。

垂体腺瘤对海绵窦的侵袭阻碍了完全的手术切除，影响了生化缓解，并增加了肿瘤进一步复发的风险。准确的术前MRI诊断或术中海绵窦侵袭的直接检查对于优化手术计划和调整术后治疗策略至关重要，这取决于是否实现了完全切除，或者肿瘤组织是否留在手术无法到达的位置。对垂体腺瘤侵袭性行为的分子机制仍然知之甚少，阻碍了靶向治疗的发展。一些研究已经确定了在侵袭海绵窦的垂体腺瘤中过度表达的基因，为侵袭性行为的获得提供了见解。然而，它们的主要局限性在于比较侵袭性和非侵袭性腺瘤的纯鞍内标本。此外，海绵窦内侧壁的精确解剖学知识对于掌握其侵袭机制至关重要。最近，除了标准的鞍内手术外，扩展的内镜海绵窦内手术系统选择性切除海绵窦内侧壁对侵袭性垂体腺瘤显示出良好的效果。第一代和第二代生长抑素激动剂配体和卡麦角林用于控制海绵内残留物的分泌活性和/或生长的效果不同。尽管它们是良性的，肿瘤再生长通常需要手术再干预，有时结合放疗或放射外科治疗。揭示垂体腺瘤侵袭性行为及其向海绵窦的倾向的分子途径是开发有效的创新治疗方式的关键，可以减少对重复手术或放疗的需要。

引言

垂体腺瘤侵袭海绵窦仍然是手术切除不完全、临床和生化缓解失败以及肿瘤再生长的重要预测因素。海绵窦内存在残留的、难以接近的肿瘤，往往需要多模式的治疗方法，结合药物和放射干预。因此，在考虑任何手术策略之前，准确的术前诊断海绵窦侵袭是至关重要的。海绵窦侵袭的术中和组织病理学评估可以为预测术后激素控制和肿瘤复发提供有价值的见解。此外，这些数据可能会进一步整合到术后治疗的决策算法中。在此，我们旨在总结目前对垂体腺瘤侵袭海绵窦的患病率、病理生理、诊断、临床和治疗意义的认识。此外，我们还探讨了有前途的内镜海绵窦内手术方法和针对海绵内肿瘤残余的药物治疗的研究前景。这一全面的概述旨在有助于更深入地了解垂体腺瘤的海绵窦侵袭的复杂性，并阐明其诊断和管理的不断发展的工具。

定义/诊断

术前诊断

准确的术前诊断是预测手术结果的关键。各种放射影像学分类已被提出，其中Knosp和修订Knosp分类是最广泛接受的。这些分类依赖于术前磁共振成像(MRI)进行评估。Engelbert Knosp提出了一种分类系统，使用颈内动脉海绵窦内部分绘制的线来预估术前侵袭的可能性。腺瘤的分级如下:如果腺瘤位于冠状切面上两条颈内动脉的内侧切线内侧，则为Knosp 0级;如果位于内侧切线和颈间线之间，则为Knosp 1级;如果位于颈间线和外侧切线之间，则为Knosp 2级;如果位于外侧切线外侧，则为Knosp 3级;如果腺瘤完全包裹了颈内动脉，则为Knosp 4级。Knosp分类也被证实为手术缓解的预后指标。修订后的Knosp分类进一步细化了Knosp 3级，当腺瘤位于海绵窦颈内动脉上方(上腔室)时将其分类为Knosp 3A，当腺瘤位于海绵内颈动脉下方(下腔室)时将其分类为Knosp 3B级。偶尔，3T MRI可以直接看到海绵窦内侧壁穿孔。7TMRI目前无法用于常规临床医疗，但它具有较高的空间分辨率和较高的信噪比，因此可以提供更准确的海绵窦侵袭信息。在临床研究中，该技术提高了术中观察与术前影像学结果的一致性。

术中诊断

在最初的Knosp分级中，术中评估海绵窦侵袭依赖于手术显微镜，这是当时经蝶窦手术(TSS)的标准工具。然而，手术显微镜在直接观察海绵窦内侧壁方面存在局限性。随着内镜入路的发展，鞍内暴露得到了显著改善。这一转变允许直接检查海绵窦的内侧壁，导致Knosp等根据TSS期间的内镜评估修改了它们的分类，现在被认为是金标准。最近，对鞍旁韧带进行了深入的显微解剖学研究，当怀疑海绵窦受到侵袭时，术中可以安全切除海绵窦内侧壁。细致的组织学检查证实，78%的手术中医生断言侵袭的病例有病理性窦壁侵袭。

流行病学

由于评估技术和定义的不一致，垂体腺瘤海绵窦侵袭的患病率仍然不确定。术中直接观察发现9-30%的腺瘤浸润海绵窦，而术前放射影像学评估预测30-63%的腺瘤侵袭。这一差异提示在未手术的垂体腺瘤中放射影像学诊断的侵袭可能被高估了。以组织学检查为参照，术中内镜评估内侧壁侵犯的阳性预测值为78%。然而，组织学检查可能由于采样不完整而提供假阴性结果，从而低估了海绵窦侵袭的发生率。此外，海绵窦侵袭的患病率也可能因垂体腺瘤的组织类型而异。与表达T-box转录因子(TPIT)和类固醇生成因子(SF-1)的人相比，PIT-1家族的成员，特别是生长因子，表现出硬脑膜侵袭海绵窦的倾向。

病理生理学

垂体腺瘤的侵袭行为

垂体腺瘤是良性肿瘤，通常倾向于移位而不是侵袭周围解剖结构。然而，尽管这些肿瘤是良性的，但一些垂体腺瘤的侵袭超出了垂体的生理解剖范围，包括鞍膈、硬脑膜基底和海绵窦内侧壁。这种侵袭行为的基本机制尚不清楚。高表达基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)和-9 (MMP-9)，已知的降解细胞外酶基质与侵袭性有关。除MMP系统外，与正常垂体前叶组织相比，丝氨酸蛋白酶如尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)在垂体肿瘤中也过表达，uPA参与癌细胞的生长、迁移、上皮-间质转化和血管生成。值得注意的是，与非侵袭性肿瘤相比，侵袭性非分泌性肿瘤表现出uPA的过表达，这表明uPA在侵袭性行为的获得中可能发挥作用。对无功能垂体腺瘤的微阵列分析发现了一种分子特征，可以区分侵袭性肿瘤和非侵袭性肿瘤，并强调MYO5A蛋白是肌凝蛋白家族的一员，与肌动蛋白依赖的分子运动功能有关，是一种潜在的有价值的侵袭性标志物。此外，侵袭海绵窦的腺瘤表现出较高的血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体1 (VEGFR1)的表达，它们在血管生成中发挥作用，以及程序性死亡配体1 (PDL1)的表达，PDL1以其在维持免疫耐受中的作用而闻名，同时肿瘤相关巨噬细胞的数量也较高。其他蛋白质，如BRD4，一种导致癌基因转录激活的表观遗传调节因子，在非分泌性侵袭性垂体腺瘤中过度表达。这些研究的主要局限性在于对侵袭性和非侵袭性腺瘤的纯鞍内标本进行比较，因为这种方法没有考虑肿瘤的瘤内异质性。此外，通过使用基于单细胞的分子分析，可以更深入地了解每种成分的贡献。垂体腺瘤的肿瘤微环境由血管结构、非肿瘤免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、卵泡星状细胞和非细胞成分即细胞外基质组成。越来越多的证据表明，肿瘤微环境在侵袭性垂体腺瘤的生物学行为和治疗反应中起着重要作用。肿瘤相关巨噬细胞是垂体腺瘤中最常见的免疫细胞，它与垂体腺瘤的大小、增殖以及最重要的侵袭性特征有关。此外，芳烃受体相互作用蛋白(AIP)突变诱导的垂体生长激素小脑瘤与散发性肿瘤相比，巨噬细胞浸润更大，进一步加强了微环境参与肿瘤侵袭性的怀疑。其他成分，如肿瘤浸润淋巴细胞、血管和细胞外基质，也与垂体腺瘤的侵袭特征有关，这些成分之间存在实质性的相互作用。此外，针对肿瘤微环境的各种元素的治疗，如免疫检查点抑制剂和贝伐单抗，已经证明在治疗侵袭性垂体腺瘤和癌方面有效。因此，更好地理解驱动海绵窦侵袭的基础可能为确定创新的治疗靶点铺平道路。

海绵窦内侧壁薄弱

垂体腺瘤在组织学上是良性的，而它们经常向邻近的海绵窦延伸，这两者之间的对比促使了对海绵窦内侧壁的解剖学研究。这些研究揭示了其与窦壁其他壁相比有明显的物理缺陷。海绵窦的内侧壁有两部分:蝶鞍和蝶窦。碟鞍部覆盖垂体前叶外侧表面，与垂体被膜不同。它由单一的薄的硬脑膜层形成，不像海绵窦的其他更厚的壁，在解剖学和组织学上可以分为两层(图1)。与前壁、下壁和后壁相比，内侧壁的单层特征使术前识别变得复杂。此外，与垂体窝的前、下、后表面相比，垂体窝侧面缺乏骨壁。骨缺失解释了垂体肿瘤向外侧延伸至海绵窦的趋势。进一步的尸体研究发现，在腺囊的后下表面，内侧壁的鞍部消失，在那里，纤维组织的网状网络将囊连接到颈动脉、静脉丛和中颅窝硬脑膜。一些研究发现，健康人类尸体的海绵窦内存在垂体微突起，表明内侧壁先前存在的弱点可能促进肿瘤侵袭。虽然人们普遍认为海绵窦的内侧壁比其他壁更薄，胶原层更少，但最近的研究并未发现其完整性存在任何显著的宏观或微观缺陷。

图1鞍区和鞍旁区冠状切面图。脑膜外侧和上壁的硬脑膜被分为脑膜层(红色)和内膜层(绿色)。脑脊膜内侧壁仅由脑膜层组成，不粘附于垂体被膜(黑色)。A左侧垂体微腺瘤。B大垂体大腺瘤侵袭左侧海绵窦压迫视交叉。C术后海绵内肿瘤残余图。(CS海绵窦，ICA颈内动脉)

海绵窦侵袭的临床后果

海绵窦容纳了几个重要的神经血管结构，包括颈内动脉和动眼、滑车、外展神经和三叉神经的两个分支。尽管众所周知，在垂体腺瘤侵袭海绵窦的病例中，除了中风引起的突然压迫外，也有例外情况。海绵窦侵袭可能是垂体卒中的危险因素，但尚未提出令人信服的机制。此外，与脑膜瘤等侵袭海绵窦的其他肿瘤不同，即使在完全包裹的情况下，垂体腺瘤几乎不会引起颈内动脉狭窄。因此，垂体腺瘤侵袭海绵窦在临床上通常是无症状的。

海绵窦侵袭的治疗方法

标准鞍内手术

历史上，侵袭海绵窦的垂体腺瘤被认为是无法完全手术切除的。然而，对于鞍内和鞍上压迫性肿瘤部分的部分手术切除，无论肿瘤是否侵袭，仍可保留或恢复视力。此外，减积手术可以帮助通过生长抑素受体配体或多巴胺能激动剂对侵袭海绵窦的垂体腺瘤的分泌进行生化控制。海绵窦内非分泌性腺瘤术后残留肿瘤的2年和5年再生长率分别为30%和70%。如果海绵窦内残余肿瘤再生长，可以考虑新的手术切除、药物治疗和/或辅助放疗。

海绵窦内（Intracavernous）手术

在经蝶窦手术治疗鞍旁侵袭性垂体腺瘤时，外科医生会非常小心地从鞍区追踪肿瘤，通过海绵窦内侧壁先前存在的穿孔来缩小海绵窦内部分的体积。相反，最近的文献报道了扩展海绵窦内入路，旨在控制垂体腺瘤的激素分泌。事实上，在这些病例中，一些作者主张对海绵窦内侧壁进行有计划的、系统的选择性切除，这样可以获得更高的切除率和缓解率。这种手术技术只能由经验丰富的鼻内颅底团队安全地进行。经蝶窦积极切除海绵内腺瘤(图2)已被报道具有高治愈率和可接受的发病率。无功能垂体腺瘤经蝶窦再手术时，术中使用高场强MRI可获得更高的总切除率。尽管大多数研究集中分析了术中MRI在无功能腺瘤中的作用，但一些作者也描述了首次接受经蝶窦手术的肢端肥大症患者使用1.5 Tesla术中MRI的缓解率的改善。从腺瘤组织中完全清除海绵窦腔室，但这种积极的方法有望在提高肿瘤生长控制率和功能肿瘤缓解方面取得更长期的效果，这在某些临床情况下可能是有价值的，例如在患有残余促肾上腺皮质激素腺瘤的妊娠患者中，禁忌使用类固醇生成抑制剂。

图2冠状切面磁共振成像，T1加权钆增强显示垂体大腺瘤患者接受海绵窦内鼻内手术。垂体大腺瘤大部分侵袭左侧海绵窦。B海绵窦内鼻内手术后大腺瘤的大体全切除术

海绵窦内残余的辅助治疗

到目前为止，还没有开发出针对海绵窦内肿瘤残余的特异性药物。然而，最近的两项研究表明，多巴胺激动剂治疗与非分泌性腺瘤患者残留肿瘤增大的发生率降低有关，特别是在检测到肿瘤残留生长之前开始治疗。第一代和第二代生长抑素激动剂配体对海绵窦残留物的生长和分泌特性具有不同的功效。最后，当肿瘤再次生长时，特别是在侵袭性肿瘤的情况下，外放疗或立体定向放射外科技术可被视为手术再干预的替代方案，或在反复减积手术后应用。外放疗总剂量为40-45 Gy，在治疗后30年，大多数患者显示出长期的持久性和低发病率。然而，外放疗不能提供立体定向放射外科所能提供的准确性。对于非分泌性腺瘤，常规放疗的抗肿瘤效果与立体定向放射外科的相当。在分泌性垂体腺瘤中，特别是在库欣病中，立体定向放射外科的疗效似乎低于常规放疗。然而，立体定向放射手术提供了较快的疗效和较低的垂体功能减退率。

结论与观点

总之，海绵窦侵袭是垂体分泌腺瘤和非分泌腺瘤的重要预后指标。显然需要创新的多模式策略来解决这一重要的，尽管经常被忽视和研究不足的临床挑战。近几十年来，扩大内镜手术程序的使用有所增加，使得在实践中海绵窦内积极切除更安全。然而，驱动海绵窦侵袭的分子机制在很大程度上仍然是难以捉摸的，这为开发有前途的新药物疗法提供了肥沃的土壤。深入了解这些机制是更好地靶向和管理垂体腺瘤病理这一复杂方面的关键。