2024年5月，陆军军医大学第一附属医院神经外科冯华教授研究团队在神经医学期刊《Journal Neuroinflammation》（中科院一区Top期刊，IF：9.3）发表了题为《Targeting brain-peripheral immune responses for secondary brain injury after ischemic and hemorrhagic stroke》的综述文章。总结了近年来缺血/出血性卒中后中枢神经系统（CNS）与外周免疫系统的相互作用，尤其是CNS如何激活和招募外周免疫成分，并回顾了相应治疗方法和临床研究的最新进展，强调了外周免疫系统在缺血/出血性卒中中的重要性，这对于人们了解中风后CNS与外周免疫系统的交互作用具有重要意义。
原文链接：
https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-024-03101-y
由于CNS对抗原诱导的免疫反应具有耐受性，再加上血脑屏障和血脑脊液屏障等特殊物理屏障的存在，CNS一直被认为是免疫特权系统，健康状态下CNS中存在外周免疫成分一直被认为是病变的表现。然而，越来越多的证据表明，外周免疫系统维持着对CNS的监控，它不仅能识别外部病原体，还在无菌性CNS损伤中发挥着重要作用。过去，研究人员一直专注于探索这些无菌性CNS损伤原发病变的病理生理机制，然而，长期预后不良和存活率较低使越来越多的研究者认识到，原发性损伤后的继发性损伤可能才是影响长期预后的重要因素。
事实上，CNS在损伤发生后已经通过自主神经系统、神经内分泌系统和脑膜淋巴管等多种途径激活和招募外周免疫系统的成分；这些成分通过 BBB 和 BCSFB 等多种方式进入CNS；这些成分通过与CNS固有细胞的相互作用产生有害或有益的影响。因此，有针对性地监测和干预免疫系统不仅对预测疾病进展非常重要，而且有望改善神经系统的长期预后并降低死亡率。
首先，作者总结了中风后CNS影响外周免疫系统的途径，主要包括：自主神经系统（交感神经系统与副交感神经系统）、神经内分泌系统和脑膜淋巴管系统，同时在中风后，外周免疫系统会产生一个重要现象就是全身性的免疫抑制效应，通常表现为脾萎缩伴随着细胞凋亡增加或细胞功能障碍，同时抑制多种炎症因子，包括IL-10、IL-1β、TNF-α和IL-6。这种免疫抑制状态被称为卒中性免疫抑制综合征（图1）。
图1：出血性中风引起的外周免疫反应示意图。（图源：Ming-xu Duan, et al., J Neuroinflammation,2024）
其次，作者总结了外周免疫细胞进入CNS的途径：1.跨血脑屏障途径（为最为典型方式，主要发生在毛细血管后小静脉）；2.跨血脑脊液屏障途径（脉络丛为CNS与外周免疫系统相互作用的枢纽，在中风后，免疫细胞穿过脉络丛上皮细胞进入脑室，再经过室管膜细胞层进入脑室周围区域）；3.头骨骨髓细胞的直接迁移途径（髓样细胞，尤其是颅骨骨髓来源的，通过穿过颅骨内皮层的微观通道向发炎的大脑迁移，从而直接将颅骨骨髓腔与硬脑膜连接起来）。并且总结了不同外周免疫细胞（中性粒细胞、单核/巨噬细胞、B细胞和T细胞）在中风后进入CNS的时空特点（图2）。
图2：外周免疫细胞进入CNS的途径与时空特点。（图源：Ming-xu Duan, et al., J Neuroinflammation,2024）
随后，作者综述了中风后不同外周免疫细胞与CNS之间的交互作用与其在缺血/出血性卒中的病理生理过程中发挥的作用。事实上，CNS损伤的初始炎症反应可能是先天免疫反应的一种机制，其特征是初始产生危险相关分子模式，常驻先天免疫细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)产生炎症细胞因子/趋化因子，招募浸润性免疫细胞。这些浸润性免疫细胞包括粒细胞(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)、单核细胞(随后分化为巨噬细胞)、T细胞、B细胞等。CNS常驻免疫细胞与浸润免疫细胞在损伤后的免疫反应中都发挥了有利/有害的作用，这取决于多重影响因素，比如损伤的类型、时间、甚至个体差异诸如年龄等因素都会产生相应影响。
最后，作者总结了目前针对CNS-外周免疫系统交互的临床治疗进展，部分药物如米诺环素和芬戈莫德等被证实在缺血性卒中和出血性卒中（蛛网膜下腔出血和脑出血等）中均有治疗作用，通过作用于小胶质细胞（抑制小胶质细胞极化为M1型并促进向M2型极化）、中性粒细胞（显著降低血管内白细胞的粘连）和T细胞（阻止T细胞或NK细胞浸润到CNS）等从而改善神经功能。部分药物如粒细胞集落刺激因子、地塞米松/氢化可的松、阿托伐他汀和二甲双胍等药物尽在部分卒中类型中得到研究，未来还需要更加深入的探索。
在过去20年里，对于中枢神经损伤后CNS和外周免疫系统之间的相互作用受到了越来越多的关注,但是未来要走的路还很长：
1.炎症反应是一个复杂的网络，无论是在CNS和外周免疫系统之间的关系上还是在不同炎症成分之间的关系上，存在着复杂的相互影响作用，未来对某一炎症因素的研究不仅要更加深入，还要在炎症关系网络层面探究总体效应。
2.炎症细胞在CNS损伤中的作用往往是一把双刃剑，单纯的针对某种因素的促进或抑制显然并不能起到绝对的积极作用，比如，损伤后的免疫抑制效应或人为的免疫抑制虽然从某种程度上减轻了损伤部位的炎症反应，但也导致了更多的感染，最终对于预后和死亡率的影响是否有益还没有明确的证据。因此，未来在针对炎症损伤的治疗上应考虑复合型多因素治疗手段或针对有益作用进行干预。
3.虽然不同CNS的损伤所引起的炎症模式非常相似，但是影响炎症反应的因素很多，除了不同损伤类型，还包括疾病的不同时期，严重程度，甚至个体的年龄差异等都会产生相应影响，所以对于炎症反应和治疗方式，未来的研究还应在普遍性上更加深入。
陆军军医大学第一附属医院神经外科段明旭博士生为本文第一作者。陆军军医大学冯华教授、陈渝杰副教授为本文共同通讯作者。
撰文：段明旭
审阅：冯华
（照片提供自：冯华/陈渝杰团队）
冯华 教授
陆军军医大学第一附属医院
教授，主任医师，博导，专业技术少将
重庆西南医院神经外科学术带头人，全军神经外科研究所所长，国家973计划项目首席科学家，第十一届中国医师奖获得者，重庆市首批学术学科领军人才，重庆市首席医学专家，重庆英才名家名师。
兼任中华医学会神经外科分会常委，中华医学会创伤分会常委，中国医师协会神经外科医师分会常委，重庆市医学会常务理事。
主要从事：1、出血性脑卒中防治研究；2、神经系统创伤的救治与神经功能重建；3、脑功能精准定位下脑肿瘤微创切除与光动力诊疗；4、前沿技术在脑科学的转化。
先后主持国家973计划项目、国家自然科学基金国际合作项目、国家自然科学基金重点项目、重庆市攻关工程项目等各级科研项目50余项，科研经费10660余万元。
获批发明专利26件，其中国际PCT专利8件；主编（译）专著11部，其中英文专著4部。
发表SCI论文226篇（IF>10.0的16篇，IF>5.0的87篇），他引5181次。
获国家科技进步二等奖1项，省部级一等奖7项。
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陈渝杰 副教授
陆军军医大学
创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室PI，先后主持国家级课题4项、省部级课题4项、军队课题1项，总科研经费逾1000万元。
以第一或通讯作者发表SCI论文70余篇（影响因子>10分4篇、中科院1区TOP期刊9篇），申报国家发明专利10项（授权4项，实审6项），参编国际指南2部、国内专家共识1部，参编中英文专著6部，参译专著3部。
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