前期基础和临床研究均已证实常压高浓度氧（NBO）对急性缺血性卒中的神经保护作用，然而，目前尚不清楚常压高浓度氧治疗的最佳时长。本研究试图通过设置不同的时间梯度来寻找NBO的最佳治疗时长。

本研究计划纳入急性缺血性卒中大血管闭塞行血管内治疗的患者，根据吸氧时长按照1:1的比例随机划分4组，分别是：低流量吸氧组（Sham-NBO，1L/分持续4h）；NBO 2小时组（2h-NBO，10L/分持续2h）；NBO 4小时组（4h-NBO，10L/分持续4h）；NBO 6小时组（6h-NBO，10L/分持续6h）。每组计划纳入25例。主要终点指标是72小时的脑梗死体积；主要安全性指标为90天死亡率。

一共纳入100例患者（Sham-NBO组25例，2h-NBO组25例，4h-NBO组24例，6h-NBO组26例）；四组梗死体积分别是25.0（16.8-45.5）ml，16.1（8.5-44.6）ml，15.1（9.1-25.8）ml和13.1（8.7-30.3）ml；四组比较差异有明显统计学意义（P=0.016）；两两比较显示：4h-NBO组、6h-NBO组均较对Sham-NBO组有明显统计学差异（校正后P值分别为0.033和0.031）；然而，4h-NBO和6h-NBO组对比，差异无统计学意义。另外，4h-NBO组、6h-NBO组分别较Sham-NBO组在24h/72h/7days NIHSS评分及24小时NIHSS较基线变化有明显统计学差异（P<0.05）；而4h-NBO和6h-NBO组比较无统计学差异。4组在90天死亡率，症状性颅内出血、早期神经功能恶化、严重不良事件发生率方面均未见明显差异。

NBO不同的吸氧时长疗效是有差异的，血管再通基础上NBO治疗4-6小时可能均优于吸氧2h和不吸氧的患者。

常压高浓度氧；急性缺血性卒中，神经保护；血管内治疗

这是一个单中心、随机对照、终点盲法临床研究，主要是用来评估NBO不同治疗时长对急性缺血性卒中疗效和安全性的影响。本研究已经得到了天津医科大学环湖医院伦理委员会的批准（2022-076）。

本研究是由一个独立的指导委员会设计和实施的。它由独立的研究者、临床医生和统计师构成。该委员会成员负责研究的具体实施、数据的收集以及统计分析。负责实施本试验的人员在入组开始前经过了系统的研究培训，对试验流程进行了模拟训练以确保研究质量。研究入组开始前，所有患者或法定代理人签署了研究知情同意书。

纳入标准：（1）年龄18岁以上；（2）症状和体征符合急性前循环缺血性卒中，NIHSS≥6，ASPECTS≥6分；（3）满足血管内治疗手术适应症；（4）发病到随机化时间在24h内；（5）（意识水平）NIHSS评分0或1分；卒中前mRS评分为0-1分；（6）术前CTA或MRA证实与症状体征相符的大血管闭塞（颈内动脉或大脑中动脉M1、M2段）；（7）患者及家属签署知情同意书。

排除标准：（1）快速神经功能改善，NIHSS评分小于10分，或有血管自发再通的证据；（2）活动性出血或已有出血倾向者；（3）卒中发作时伴有癫痫，使其无法获得准确的NIHSS评分；（4）血小板低于100×10⁹/L；（5）存在遗传性或后天出血倾向，凝血因子缺乏，近期服用抗凝药物（INR>3或PPT超过正常3倍）；（6）存在心肝肾功能衰竭征象；（7）基线血糖<50mg/dL（2.78mmol）或>400mg/dL（22.20mmol）；（8）药物无法控制的高血压（SBP>185mmHg；DBP>110mmHg）；（9）预计生存期小于90天；（10）妊娠；（11）慢性阻塞性肺疾病、肺部炎症、胸腔积液、ARDS、呼吸不规律；（12）以及生命体征不平稳的患者（心率≤50次/分或≥120次/分，氧饱和度小于≤90%，R≥30次/分或≤10次/分；（13）不能完成90天随访的患者；（14）其他需要紧急吸氧的情况；（15）上消化道出血或存在恶心、呕吐以至于无法配合面罩吸氧的患者。

病人以1:1的比例被随机分配到Sham-NBO组、2h-NBO组、4h-NBO组和6h-NBO组。本研究是一个开放标签的设计，我们在给氧操作过程中不设置盲法，而对终点结果评价采取盲法。

我们对影像评估人员、临床结果评估人员以及随访人员均采取盲法。另外，统计师对数据分析也采取盲法。试验过程中禁止非盲法人员参与临床评估以及和盲法评估者交流。

当患者被随机分配后，氧疗应尽早开始，最迟不晚于随机化后30分钟。NBO治疗被实施通过吸入100%的氧气在10L/分用一个储氧面罩。根据分组不同，患者分别被吸入2h、4h、6h。而Sham-NBO组通过面罩吸入1L/分氧气并维持4小时。所有患者在吸氧结束前要检测血气分析。

另外，入组患者尽可能保持局麻的方式，如果患者烦躁不配合，可以改为全麻方式，此时吸氧方式由面罩吸氧改为插管给氧。此时对于10L/分的氧流量应替换为吸入氧浓度FiO₂=1.0；而对于1L/分的氧流量，FiO₂=0.3。当患者按照方案吸氧完成后若扔需要吸氧来维持氧饱和度>94%，此时可改为鼻导管吸氧，氧流量应≤3L/分。

所有患者应进行血管内治疗以保证血管再通。血管内治疗方式包括机械取栓、抽吸或二者相结合的方式，如果必要可进行急诊支架植入。另外，血管内治疗前，如果患者具备静脉溶栓治疗适应症，可给予阿替普酶进行静脉溶栓（0.9mg/kg）。

主要终点为治疗后72小时的梗死体积，通过MRI-DWI评估。核心梗死定义为ADC值<620×10^-6mm²/s的区域，并使用eStroke进行测量。

次要终点包括90天mRS评分、90天mRS 0-2的比例、吸氧后氧分压水平、不同时间点的NIHSS评分（24h、72h、7day）、24小时NIHSS评分较基线的变化以及血管再通率（eTICI 2b/2c/3）。mRS评分通过结构化的电话随访的方式进行，由经过专业培训的事先对分组并不知情的人员负责并填写书面评估报告。NIHSS评分由获得NIHSS评分考核证书的人员对病人进行现场测评。

安全性终点包括90天死亡率、90天卒中相关死亡率、任意颅内出血发生率、症状性颅内出血（sICH）发生率、早期神经功能恶化、严重不良事件（SAE）发生率以及肺炎发生率。sICH根据ECASS III标准定义为与NIHSS评分较基线增加≥4分或死亡相关，并被判定为神经功能恶化的主要原因的任何类型的颅内出血。早期神经功能恶化定义为24小时NIHSS评分较基线增加≥4分。SAE定义为导致病情加重、延长住院时间、危及生命或死亡等事件，具体包括早期神经功能恶化、症状性颅内出血、90天死亡，术后再闭塞、梗死灶扩大、卒中再发、严重肺部感染、下肢静脉血栓等。

本研究从2022年6月到2023年6月共纳入100例患者，其中Sham-NBO组25例、2h-NBO组25例、4h-NBO组24例、6h-NBO组26例；四组在年龄、性别、既往病史、入院NIHSS、ASPECT评分、基线氧分压、梗死体积、闭塞血管位置、TOAST分型以及发病到随机时间、吸氧到再通时间等基线特征均无明显统计学差异（P>0.05）。

我们发现除2h-NBO组有2例（8%）死亡，其余三组各死亡1例（4%）；差异无统计学意义。其中，有2例患者是卒中相关死亡，分别在Sham-NBO组和2h-NBO组。症状性颅内出血发生率在sham-NBO组和6h-NBO组各1例（4%），而在2h-NBO组和4小时NBO组各有2例（8%），无统计学差异。对于任意颅内出血的发生率在Sham-NBO组（20%），2h-NBO组（28%），4h-NBO组（29%）和6h-NBO组（23%）无明显统计学差异。值得注意的是，4组患者虽然均给予了吸氧治疗，然而四组均无1例出现吸氧不适症状。

另外，对于早期神经功能恶化，在2h-NBO组有2例发生，其余3组均有1例出现。在严重不良事件方面，分别有6例发生在Sham-NBO（24%）组和6h-NBO组（23%），而在2h-NBO组有5例（20%），4h-NBO组有4例（17%）。4组在肺炎发生率方面均无明显统计学差异。

对于72小时梗死体积测量主要通过MRI-DWI，结果显示：低流量吸氧组梗死体积是25.0（16.8-45.5）ml，2h-NBO组是16.1（8.5-44.6）ml，4h-NBO组是15.1（9.1-25.8）ml，6h-NBO组是13.1（8.7-30.3）ml；四组比较差异有明显统计学意义（P=0.016）；两两比较显示：4h-NBO组，6h-NBO组均较对Sham-NBO组有明显统计学差异（P=0.006，P=0.005）；校正后P值分别为0.033和0.031；然而，4h-NBO和6h-NBO组对比，差异无明显统计学意义；2h-NBO组和Sham-NBO相比校正前P值有统计学意义（P=0.045），校正后P值无明显统计学差异（P=0.271）。

对于90天mRS评分，Sham-NBO组是3（2-4），2h-NBO组是3（1-3.5），4h-NBO组是3（1-3.5），6h-NBO组是3（1-3.5）；四组比较差异无统计学意义。

90天预后良好率在4h-NBO组最高（54%），其次是6h-NBO组（50%），而Sham-NBO组最低（40%），然而，统计分析显示无差异。

对于吸氧后氧分压的比较显示：随着吸氧时间的延长，氧分压在4组之间依次增加，分别是111.9±26.5mmHg在Sham-NBO组；153.4±46.6mmHg在2h-NBO；228.9±43.9mmHg在4h-NBO；377.8±47mmHg在6h-NBO组；存在明显统计学差异（P<0.001）

对于24h-NIHSS评分，在Sham-NBO组[11（3-13）]、2h-NBO组[10（7-14）]、4h-NBO组[6（4-12）]和6h-NBO组[7（5-12）]之间差异具有明显统计学意义（p=0.008）。两两比较发现：4h-NBO、6h-NBO组分别较Sham-NBO组（P=0.007，P=0.010）和2h-NBO组有明显统计学差异（P=0.02，P=0.029）；然而，2h-NBO组和Sham-NBO组比较无统计学差异，4h-NBO组和6h-NBO组比较无统计学差异。

对于72h-NIHSS评分，虽然4h-NBO组[6（4-10）]和6h-NBO组[6.5（4-10）]的NIHSS评分改善均高于Sham-NBO组[10（7-12）]和2h-NBO组[8（6-10）]，但是差异无统计学意义（P>0.05）。

对于7day-NIHSS评分，四组之间差异有统计学意义（P=0.04）；两两比较结果显示：4h-NBO[5（2-12）]，6h-NBO组[6（4-10）]均较Sham-NBO组[9（7-12）]有明显统计学差异（P=0.018，P=0.027）；然而，4h-NBO组和6h-NBO组之间无统计学差异；2h-NBO和Sham-NBO组比较也无统计学差异。

对于24小时NIHSS评分较基线的变化值，四组比较差异均有明显统计学意义（P<0.001）。两两比较显示：4h-NBO[3（2-4）]、6h-NBO组[3（0-4）]分别较Sham-NBO组[0（0-0）]（P分别<0.01）和2h-NBO组[0（-0.75-0.75）]有明显统计学差异（P分别<0.01）。然而，2h-NBO组和Sham-NBO组比较无统计学差异，4h-NBO组和6h-NBO组比较无统计学差异。

对于血管再通成功率（eTICI 2b/2c/3）的结果显示，4组再通成功率均在80%以上，四组比较无明显差异。

本研究发现4h-NBO组和6h-NBO组的梗死体积均较Sham-NBO明显降低，而4h-NBO和6h-NBO组对比，梗死体积差异无统计学意义。

对于24h/72h/7days NIHSS评分及24小时NIHSS较基线变化，4h-NBO组和6h-NBO组分别较Sham-NBO组在有明显统计学差异；而4h-NBO和6h-NBO组比较无统计学差异。

另外，90天预后良好率在4h-NBO组最高（54%），其次是6h-NBO组（50%），而Sham-NBO组最低（40%），然而统计分析显示无差异。

安全性方面，4组在90天死亡率，症状性颅内出血、早期神经功能恶化、严重不良事件发生率方面均未见明显差异。

本研究的创新性在于：第一，我们采用了随机对照研究探讨了NBO不同的时间梯度对急性缺血性卒中的有效性和安全性；这样的结果更加具有客观性，证据等级更高。第二，本研究是在血管再通基础上探索NBO治疗的最佳时长；既往研究纳入的人群多是未开通血管的卒中患者。另外，既往研究多是针对动物试验开展NBO梯度研究，而本研究是针对卒中患者探索最佳治疗时间，目的性更强，应用价值更大。

Poli教授目前正在进行一项PROOF研究，它的Protocol中显示NBO治疗时间是在血管再通前应用；目前结果尚未揭晓。而我们团队之前的单中心研究（OPENS-1）应用NBO治疗是在血管开通前及血管开通中及血管开通后的多个阶段的序贯疗法，采用储氧面罩保持氧流量在10L/分持续4个小时。结果也证实了它的有效性和安全性。由于上述研究中纳入的研究对象、人种差异以及采用的吸氧面罩均不相同，因此可能无法比较哪种吸氧策略或者吸氧多长时间更加获益。

而本研究中结合上述问题，采用储氧面罩，他不同于普通面罩可以提供较高的氧浓度，同时我们设置了不同的时间梯度（2h、4h、6h）通过随机对照试验的方法来探索NBO的最佳治疗时长。

Henninger等通过建立大鼠永久性脑缺血模型，于缺血后30min开始给予不同持续时间的NBO（3h、6h），结果显示3h-NBO组脑梗死体积较常氧组减少了10%，而6h-NBO组的脑组织梗死体积较常氧组减少了44%，说明给予NBO治疗6h组的神经保护作用要好于3h-NBO组。

而本研究结果证实4小时和6小时的NBO均较对照组和2h组效果更好，梗死体积和神经功能评分改善更明显；而4小时和6小时两组无明显差异。对于安全性方面，NBO治疗2h/4h/6h均无明显差异。综合以上结论，我们推测，从有效性和安全性角度来讲，4-6小时NBO治疗是可行的；然而，从经济学角度以及患者的耐受性来讲，在保证获益的同时；吸氧时间越短越好。因此，这意味着可能吸氧4小时更有利于病人，患者耐受性和依从性可能更好。

本研究局限性在于：首先，这是一个单中心研究，样本量相对较小，可能存在统计偏倚；其次，研究梯度范围相对较窄，只有2-6小时，未来研究可能需要延长梯度范围增加至8-10小时；然而，吸氧时间延长有可能增加氧疗副作用的风险；如氧化应激等风险。最后，本研究设置的终点是72小时梗死体积，未来可能需要设置更加可靠的终点指标，例如可以设置能够准确反映NBO治疗前后缺血半暗带体积的变化的指标以及能反映患者功能预后的临床终点指标。

总之，本研究结果为NBO的临床应用提供了指导依据；为NBO的推广奠定了基础。

NBO不同的吸氧时长疗效是有差异的，血管再通基础上NBO治疗4-6小时可能优于吸氧2h或不吸氧的患者。