《Journal of Neurooncology》 2024 年5月18日在线发表西班牙C.I. Parhon National Institute of Endocrinology的Cristina Capatina , Felicia Alexandra Hanzu , José Miguel Hinojosa-Amaya ,等撰写的《功能性垂体腺瘤的药物治疗，试验和难题。Medical treatment of functional pituitary adenomas, trials and tribulations》（doi: 10.1007/s11060-024-04670-x.）。
背景:
功能性垂体腺瘤(FPA)包括最常见的泌乳素瘤、生长激素腺瘤或促肾上腺腺皮质激素腺瘤，而促甲状腺素腺瘤和促性腺腺激素瘤非常罕见。尽管其组织学性质为良性(侵袭性肿瘤罕见，恶性肿瘤例外)，但由于激素超量综合征和/或压迫邻近结构的肿块占位效应相关的并发症，FPA可引起显著的发病率和死亡率增加。这篇综述将集中讨论在包括经蝶窦手术(TSS)和放疗的多模式治疗中药物治疗日益重要的作用。
证据综合:
大多数泌乳素瘤患者只能用药物治疗，但如果有更高的治愈机会，可以考虑在专门的垂体中心对一些患者进行手术。多巴胺激动剂，特别是卡麦角林，在减小肿瘤大小和使泌乳素正常化方面是有效的。TSS是所有其他FPA的一线治疗，但大多数患者需要复杂的辅助治疗，包括治疗方法的组合。药物治疗是所有手术失败或无法进行手术的患者治疗的基石，药物治疗包括生长抑素受体配体和多巴胺激动剂(几乎所有FPA)、生长激素受体拮抗剂(肢端肥大症)、肾上腺类固醇生成抑制剂和糖皮质激素受体阻滞剂(库欣病)。特别是肢端肥大症和库欣病的新的药物治疗方法，正在研究中。
结论:
扩大有效药物的范围，增加对反应和/或不良反应的预测因素的了解，将提高提供更个性化治疗的可能性。这不仅可以改善疾病控制和预后，还可以提高生活质量。
引言
垂体腺瘤(PAs)是起源于垂体前叶的良性肿瘤，发病率为3.9-7.4/100.000 /年，患病率为76-116/100.000 /年。通过免疫组织化学和肿瘤细胞的超微结构特征，根据垂体激素含量进行组织学分类。临床上，功能性PA (FDA)占所有病例的一半以上:泌乳素瘤，其次是分泌生长激素(GH)的PA和库欣病(CD)最常见，分泌促甲状腺激素(TSH)或促性腺激素的PA非常罕见。总的来说，大约一半是大腺瘤。FPA 可能会导致显著的发病率和死亡率增加，频繁的多模式治疗和终身随访对于改善预后和生活质量(QoL)是必要的。我们将在这里综述已成为FPA治疗重要组成部分的药物治疗(图1，表1)。
图1用于治疗非进袭性功能性PAs的药物及其作用机制。
表1功能性垂体瘤的药物治疗。
泌乳素瘤
泌乳素瘤占所有PAs的40-66% ；主要是微泌乳素瘤(< 1cm)，通常不会发展为大泌乳素瘤(女性中微泌乳素瘤的发生率约为大泌乳素瘤的8倍，而男性中不到20%)。巨泌乳素瘤更常见于男性，对药物治疗反应较差且更具进袭性。巨大的泌乳素瘤(> 4厘米)是罕见的。
多巴胺受体激动剂
许多患者通过使用多巴胺激动剂(DAs)，特别是卡麦角林和溴隐亭治疗，肿瘤缩小、血清泌乳素正常化和继发性性腺功能减退的逆转，很少的回使用诺果宁（quinagolide）。
卡麦角林因半衰期更长、疗效更高、耐受性更好而优于其他DAs，特别是未接受过药物治疗的（drug-naïve）患者。
约90%的患者泌乳素恢复正常(微泌乳素瘤95%)，80%的未接收过治疗的（treatment-naïve）患者肿瘤缩小， 60%的患者改用卡麦角林治疗后肿瘤进一步缩小。前6个月疗效较好，后6个月疗效较慢。DA以低剂量开始，剂量增加缓慢，特别是在儿童中，卡麦角林的剂量为每周0.5-3.5 mg (FDA批准的最大剂量为2 mg/周)，溴隐亭为每天2.5-15 mg。初始泌乳素反应、DA剂量、治疗前泌乳素水平、治疗后3-4个月肿瘤大小和缩小程度均与良好的长期反应密切相关。
> 2/3接受治疗的妇女月经紊乱和不孕症得到改善。如果需要避孕，通常首选机械避孕，但应谨慎使用激素避孕方法，特别是在巨泌乳素瘤(因为有潜在的肿瘤增加风险)。在60%的患者中使用卡麦角林可以改善男性性腺功能减退，其他患者可能需要睾酮替代。慢性卡麦角林治疗也与代谢综合征总体减少20%有关。
DAs的副作用是轻微的，通常是短暂的(如胃肠道症状、体位性低血压、头晕、鼻塞)，通常不会导致停药。如果持续不耐受，应考虑替代DA或其他治疗。可能出现冲动控制障碍(如强迫性赌博、购物、攻击性、性欲亢进等)[compulsive gambling, buying, aggressiveness, hypersexuality and others) ]，需要停药或减少剂量。长期使用卡麦角林很少的会与瓣膜疾病风险增加相关，因此建议大多数患者进行基线和定期超声心动图检查，特别是高剂量患者。超声心动图筛查的时间间隔根据国家指南在不同国家有所不同。在泌乳素瘤中可能因肿瘤缩小而发生脑脊液鼻漏，可通过手术纠正。
(密切随访)一旦确认妊娠，除大肿瘤外，应停用DA。如果泌乳素水平正常且无/小肿瘤残留，应在治疗至少2年后定期考虑停用治疗。由于复发率高:高泌乳素血症> 50%，但相关肿瘤再生长< 10%，因此需要终生监测。然而，永久治愈是罕见的，大多数病例需要在多学科垂体肿瘤卓越中心进行长期治疗和随访。对绝经后的患有微泌乳素瘤的妇女也应考虑停用DA。
如果对先前的低剂量没有反应，第一步就是增加剂量。DA耐药是指在服用最大DA常规剂量至少6个月后，血清泌乳素未达到正常水平，肿瘤大小减少至少30%；在20-30%的溴隐亭治疗的患者中出现这种情况，在约10%的卡麦角林治疗患者中出现这种情况。它在男性和大型侵袭性肿瘤中更为普遍；辅助手术和/或放疗是另一种选择。
泌乳素瘤的一个变化范式是，在选定的病例中，DAs作为一线治疗的作用正在减弱。由于在经验丰富的中心，低风险微泌乳素瘤接受TSS治疗高达92%的成功率和低风险巨泌乳素瘤接受TSS治疗的70%的成功率，对于特定患者，手术可能是合理的一线治疗选择；复发率约为20%，大泌乳腺瘤的复发率更高。需要考虑外科医生经验、患者偏好、绝经前/绝经后状态、快速生育恢复需求、腺瘤特征、对药物治疗反应的预测因素/指标。在较大的侵袭性肿瘤中，手术治愈率低于25%，在这种情况下，药物对生化控制的作用更高。如果有必要对视通路进行紧急减压，或者对肿瘤有抵抗性，尤其是那些有神经系统症状或视觉功能障碍的患者，手术仍然是首选。
肢端肥大症
分泌生长激素腺瘤约占所有PAs的15%。不受控制的肢端肥大症会导致过高的发病率和死亡率，这两者都可以通过适当的治疗而正常化。TSS是推荐的主要治疗方法，但肢端肥大症通常由大腺瘤引起，手术缓解率仅为40 - 60%，而微腺瘤的手术缓解率为75 - 90%。5年长期复发风险为0.7 - 5.4%，10 - 15年长期复发风险为0.1-10%。持续性或复发性肢端肥大症需要进一步的辅助药物、手术或放射治疗。
垂体-靶向治疗
生长抑素受体配体(SRL)奥曲肽LAR和兰瑞肽（lanreotide）在控制GH/IGF-1方面的疗效大致相同，通常推荐用于术后持续性或复发性广泛性肿瘤患者的一线治疗，以及作为手术条件差或不可切除肿瘤患者的主要治疗方法。它们主要作用于生长抑素受体2 (SSTR2)，并在较小程度上作用于生长激素细胞的SSTR5。约55%的病例实现了生化控制，但在具有特定选择标准的临床试验中，疗效较低。
在约36 - 76.9%的病例中报道肿瘤缩小(显著体积缩小，TVR > 20-25%)。一项为期1年的开放标签研究发现，使用兰瑞肽（lanreotide）治疗未接受过治疗的（naïve）肢端肥大症患者后，62.9%的患者有显著且持续的TVR[和生活质量（QoL)改善。
有趣的是，生化控制在老年患者、较小肿瘤患者和女性患者中更为常见。奥曲肽-LAR的剂量范围为每4周20 - 60mg，而兰瑞肽（lanreotide）的剂量范围为每4 - 8周90 - 120mg。胃肠道症状、胆石症和高血糖是最常见的不良反应。
延长剂量间隔(每6-8周)使用(批准用兰瑞肽lanreotide)对肢端肥大症患者具有相似的临床疗效、安全性和生活质量结果，但与每4周治疗相比成本降低。
在长效SRL注射治疗的患者中，IGF - I水平的波动和肢端肥大症相关症状都随着给药期的结束而增加，与注射相关症状的部位也越来越多地被报道。中链脂肪酸的油状悬浮液能够渗透肠柱状上皮细胞的紧密连接复合体，从而使奥曲肽胶囊(OOC)被吸收。OOC是首个被批准用于长期控制对奥曲肽LAR或兰瑞肽（lanreotide）有反应的肢端肥大症患者的口服SRL。在一项双盲研究中，患者按既往SRL剂量分组，然后随机分为OOC组或安慰剂组，58.2%的患者IGF-1水平维持正常，75%的患者IGF-1水平< 1.1 X ULN, 77.7%的患者生长激素水平< 2.5 ng/ml。最常见的副作用是恶心呕吐、腹泻、腹部不适、消化不良、高血糖、鼻窦炎、骨关节炎和胆石症。
在对两种治疗均有反应的患者中，注射兰瑞肽/奥曲肽LAR(lanreotide/octreotide LAR)与OOC的3期对照研究证实了相似的维持反应。此外，大多数患者(分别在1年、2年和3年为89.7%、87.8%和93.5%，)持续获得足够的缓解，症状和治疗满意度得到改善。
帕瑞肽（Pasireotide）是一种多受体靶向的SRL，对SSTR5具有更高的亲和力，因此在头对头研究中，与奥曲肽LAR和兰瑞肽（lanreotide）相比，疗效更高。一项随机3期试验显示，尽管长期使用奥曲肽LAR或兰瑞肽（lan reotide），但患者控制不充分，15%-20%的帕瑞肽（pasireotide）-LAR (40 mg和60 mg组)实现了进一步的生化控制。最常见的副作用是高血糖(31-33%)，停药后可逆，以及新发糖尿病(21-26%)。血糖异常是由于SSTR5激活增加，胰岛素和GLP-1的抑制程度大于胰高血糖素，导致肠促胰岛素素失调。年龄、葡萄糖耐受不良、血脂异常或高血压似乎可以降低高血糖的可能性。需要开始使用降糖药物，很少的可停药。对SRLs反应的预测因素在Box 1中有进一步的详细说明。
Box1肢端肥大症患者对药物治疗不良反应的预测因素
SRLs
年龄40岁以下
T2加权MRI图像呈高信号
稀疏颗粒性
SSTR2低表达
种系AIP突变
培维索孟（Pegvisomant）
年纪较轻(没有明确定义)
女性
肥胖(需要更高剂量)
IGF I基线浓度升高
多巴胺受体激动剂
尽管多巴胺被认为是一种分泌生长激素的标记物，但在生长发育不良腺瘤中，DAs会引起分泌生长激素的矛盾减少。由于溴隐亭在< 10%的病例中达到生化控制，且副作用较大，因此在肢端肥大症中首选卡麦角林。
指南建议对IGF-1水平轻度升高(< 1.5-2.5 × ULN)且临床体征和症状较轻的患者采用单药卡麦角林治疗。一项荟萃分析选择了卡麦角林单药治疗的9项研究(149例患者)，结果显示34%的患者IGF-1正常化，基线IGF-1 < 1.5 × ULN的患者获益最多。卡麦角林治疗肢端肥大症的优点是成本低、不良事件少、口服给药。缺点包括疗效明显较低，缺乏随机对照试验。
生长激素受体拮抗剂
培维索孟（Pegvisomant）作为内源性生长激素的竞争对手，损害生长激素受体的激活，降低IGF-1水平；对于术后持续性或复发性肢端肥大症，可作为SRL后的一线或二线选择。据报道，单药治疗的疗效为71.7%，垂体腺瘤大小稳定(肿瘤生长罕见，7.3%)。
在全球.多中心ACROSTUDY中，培维索孟（pegvisomant）主要作为单药治疗(日剂量10 - 15mg，最大日剂量40mg)或联合治疗。
最常见的不良反应是头痛、关节痛、骨关节炎、注射部位疾病、抑郁、糖尿病和胆石症。2.4%的患者发生严重的治疗相关不良事件，包括垂体瘤生长和肝酶升高。
培维索孟（pegvisomant）与SRL的治疗持久性似乎更高。对培维索孟（pegvisomant）反应的预测因子详见Box1。
联合疗法
SRLs + 培维索孟（pegvisomant）
低剂量SRL和每周联合使用培维索孟（pegvisomant）已成为肢端肥大症实现生化控制的一种经济有效的策略。一项比较兰瑞肽（lanreotide ）60mg或奥曲肽LAR 10mg /月+ 培维索孟（pegvisomant） 40 - 160mg /周与高剂量SRL +每周培维索孟（pegvisomant ）(兰瑞肽120mg或奥曲肽LAR 30mg /月+ 培维索孟 40 - 160mg /周)和低剂量SRL +每日低剂量培维索孟（pegvisomant ）(兰瑞肽 60mg或奥曲肽10mg /月+ 培维索孟15 - 60mg /天)的研究发现，两组之间的疗效相似(分别为93.3%、95.7%和100%)，且成本显著降低。
用长效奥曲肽或兰瑞肽 +每周一次培维索孟（pegvisomant）联合治疗的肢端肥大症患者，当切换到帕瑞肽（pasireotide）-培维索孟（ pegvisomant）联合治疗时，培维索孟（pegvisomant）和持续对照组(IGF-1 < 1.2 × ULN)的剂量减少66%。扩展试验证实了持续的对照，培维索孟（pegvisomant）的中位剂量为64mg /周，相当于培维索孟（pegvisomant）的累积剂量减少了54%。两项研究均存在血糖异常，提示聚乙二醇体可对抗胰岛素抵抗，但不能阻止帕瑞肽的胰岛素抑制作用。
SRLs + DAs
这种联合治疗可用于对SRL部分耐药的患者，作为二线治疗选择。一项对未控制肢端肥大症患者在SRL 中加入卡麦角林的5项研究的荟萃分析显示，52%的患者实现了IGF-1正常化。
DAs + 培维索孟（pegvisomant）
卡麦角林加用培维索孟单药治疗持续轻度IGF-1水平升高的患者有28%的疗效。生化反应的预测因子为女性性别、较低的体重和较高的泌乳素水平。
库欣病
促肾上腺皮质激素细胞腺瘤占所有PAs的不到10%，几乎占库欣综合征所有病因的70%。持续未经治疗的高糖血症(活动性库欣病CD)与超过50%的患者5年死亡率(特别是心血管和感染性原因)相关。有效治疗库欣病（CD）具有挑战性，需要多学科、多模式的方法，包括合并症的治疗。虽然在专业中心，70- 80%的促肾上腺皮质激素微腺瘤在接受一线TSS治疗后可以缓解，但由于MRI阴性病例(高达40%)和大腺瘤的高发生率，持续性/复发性CD是常见的。对这些病例采用专家外科医生的早期再手术、放射治疗和/或药物治疗。在严重高皮质醇血症、持续/复发性疾病或手术不可行或治愈可能性低或作为过渡治疗直至放疗生效时，术前有指证进行药物治疗。目的是减少皮质醇分泌，恢复昼夜节律控制的合并症，提高生活质量。这是通过抑制肾上腺甾体生成(阻断皮质醇分泌)，阻断外周糖皮质激素受体来阻止皮质醇作用或调节ACTH分泌来实现的。很少的会需要垂体定向药物来控制腺瘤的生长，因为80%是微腺瘤。在过去的十年中，深入的研究导致库欣的药物选择增加，导致在TSS之后作为二线治疗的作用越来越大。
垂体-靶向治疗
SRLs 帕瑞肽（Pasireotide）可抑制促肾上腺皮质激素细胞腺瘤分泌ACTH。每日两次皮下注射可诱导约20%的患者在2个月时24小时尿游离皮质醇(UFC)未分化。帕瑞肽（Pasireotide） LAR每4周一次，43%的患者在7个月时达到生化控制，无论剂量如何，30%的患者在12个月时出现正常皮质醇血症（eucotisolaemia）。当基线UFC低于或高于ULN的1.5-2.0倍时，52%和36%的患者皮质醇恢复正常。
重要的是，在临床试验和实际研究中，反应持续了24-36个月。即使在部分生化控制的患者中，代谢并发症也得到改善，如果UFC和深夜唾液皮质醇(LNSC)都正常化，则会有更大的改善。约40%的大腺瘤存在TVR。与肢端肥大症相反，SSTR5表达不能预测帕瑞肽（pasireotide）反应，但其他具有预测价值的体细胞突变正在研究中。最重要的不良事件是高血糖和糖尿病(DM)，发生率为72-82%。治疗开始时应监测血糖；如果出现高血糖，则建议使用二甲双胍，然后使用基于肠促胰岛素的药物(DPP-IV抑制剂、GLP-1类似物)或其他糖尿病强化治疗方案。其他描述的不良反应是腹泻，恶心、胆石症、QT延长和肝酶升高。
卡麦角林还能抑制促肾上腺皮质激素细胞产生ACTH。在多中心回顾性研究和29项研究的荟萃分析中，单药治疗12个月的疗效为35-37%。此外，治疗逃逸是常见的，需要增加剂量。
抑制肾上腺类固醇生成
肾上腺类固醇生成抑制剂是控制高皮质醇血症最有效和快速的工具。疗效和副作用取决于药物效力和被阻断的特定肾上腺酶组。
依托咪酯（Etomidate）是一种静脉麻醉剂和强效类固醇生成抑制剂，用于严重的、危及生命的高糖血症病例。由于其非常迅速的作用和诱导肾上腺功能不全的可能性，特别是在重症监护病房，需要密切监测皮质醇。
酮康唑（Ketoconazole）是一种抗真菌剂，能抑制皮质醇合成中的各种酶，并在较小程度上抑制雄激素的产生。在大型回顾性研究中，UFC和临床及代谢合并症的正常化率达到了50-67%，随着时间的推移，高达25%的患者逃逸（escape）。20%的病例出现肝脏酶轻度升高(3-5倍于ULN)，但高剂量酮康唑很少出现严重肝损伤。胃肠道反应导致高达20%会中断治疗。女性注意到临床雄激素过多症的减少，而男性则有男性乳房发育症。由于CYP3A4酮康唑的相互作用，增加了药物相互作用和伴随的药物调整。QTc延长也是一种常见的副作用。
左旋酮康唑（Levoketoconazole）是一种2S,4R酮康唑立体异构体，具有较长的半衰期和较强的体外抑制皮质醇合成的效力。在一项III期随机停药研究中，6个月时UFC正常化为≈50%，在一项非盲试验中为31%，12个月时反应维持在41%。生化控制与临床高皮质醇血症和高雄激素血症、代谢参数和生活质量的改善平行。总体而言，未观察到腺瘤大小的显著变化。雄激素的减少对女性是有利的。QT延长和肝酶升高是FDA警告;胃肠道副作用、肾上腺功能不全和头痛以及药物相互作用均可发生。
奥西卓司他（Osilodrostat）抑制CYP11B1和CYP11B2酶，阻断皮质醇和醛固酮的合成。在现有的口服类固醇生成抑制剂中，它的有效率最高。在一项III期随机停药研究中，71.5%的治疗患者在12周、68%的治疗患者在24周和66%的治疗患者在48周时实现了UFC正常化。在另一项随机安慰剂对照期III期试验中，在36周时观察到更高的81%的发生率。治疗还改善了临床症状、代谢生物标志物和生活质量。长期扩展研究显示，81%的患者在72周时UFC水平正常，并且在长达6.7年的治疗中UFC持续下降。现实生活中的研究证实，由于可能出现肾上腺功能不全(15-28%)或糖皮质激素戒断综合征(45-54%)的症状，Osilodrostat的剂量滴定必须仔细适应临床状况。其他副作用包括脑水肿、低钾血症、高血压、多毛(女性)和QT间期延长。尽管在临床试验中60%的治疗患者肿瘤生长不明显，也不能排除肿瘤进展，但需要密切监测肿瘤大小。
甲吡酮（Metyrapone ）还能抑制CYP11B1，并在较小程度上抑制CYP11B2合成酶，与Osilodrostat相比，其脂质生成抑制剂的特征略有不同。一项为期12周的非盲前瞻性研究显示，47%的患者UFC达到正常水平，80%的患者UFC下降> 50%，合并症明显改善。总的来说，副作用包括恶心、头痛、低钾血症、水肿、肾上腺功能不全和多毛。盐皮质激素增加(如:脱氧皮质酮)和抗氧化剂(如。睾酮和雄希二酮[testosterone and androstendione])似乎在甲吡酮组高于Osilodrostat组。
米托坦(Mitotane )是一种用于治疗肾上腺皮质癌的抗肾上腺素药，很少会被用于治疗库欣病（CD）。
阻断外周糖皮质激素的作用
米非司酮（Mifepristone ）是外周糖皮质激素受体拮抗剂，不影响皮质醇分泌。由于负反馈抑制中断，在治疗期间，皮质醇和ACTH水平均升高，因此只能通过临床改善和血糖控制来评估疗效。在一项非盲研究中，60%的患者血糖显著降低;87%的患者表现出临床改善。对于控制不佳的糖尿病患者，米非司酮是一个很好的候选药物。需要对临床反应和不良反应进行持续的评估。盐皮质激素效应(由于11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)饱和)、阴道出血、子宫内膜增厚(由于黄体酮拮抗)和TSH水平升高是常见的。大腺瘤中有腺瘤体积增加的描述，但与ACTH没有直接关系，不能排除独立的疾病进展。
联合治疗
如果单药不能达到控制效果，可采用双重或三重治疗。两种不同或互补机制的药物联合使用有助于控制肿瘤生长，阻断皮质醇分泌，避免治疗逃逸。然而，必须注意药物相互作用和毒性，例如QT间期延长和低钾血症引起的心律失常。卡麦角林联合肾上腺类固醇生成抑制剂治疗的患者中，65.7%的患者皮质醇正常化，而卡麦角林单药治疗为35.7%，酮康唑治疗为49%，甲吡酮治疗为60%。帕瑞肽（pasireotide）联合卡麦角林和酮康唑可使皮质醇正常化率高达88%，而甲吡酮和酮康唑联合可使皮质醇正常化率为52%。
个性化管理建议
由于多种合并症，有效治疗库欣病（CD）是具有挑战性的，需要在垂体卓越中心进行多学科和多模式的随访。所有药物都可能诱发长期高皮质醇患者肾上腺功能不全和糖皮质激素戒断综合征。治疗选择必须根据共存的合并症、钾、高雄激素血症、高皮质醇血症的严重程度进行个体化治疗。
图2总结了治疗期间的监测策略。库欣病的最佳医疗还必须包括特定的治疗和预防高皮质醇血症危及生命的并发症:血栓栓塞事件、感染、严重高血糖、消化性溃疡、代谢、心血管、精神和骨骼并发症。
图2功能性垂体腺瘤患者在药物治疗期间的监测策略。AI:肾上腺功能不全;QoL:生活质量;CBRE:卡麦角林;SRL,生长抑素受体配体;ESHO:超声心动图
促甲状腺素腺瘤（thyrotropinomas）
促甲状腺素腺瘤非常罕见，通常是大的分泌TSH垂体腺瘤，最初需要手术切除。在80%以上手术未治愈的患者中，术后SRL治疗与病情稳定相关。在一些研究中，作为一线治疗，高达50-61%的病例获得了极好的抗肿瘤效果(见表1)。DA在一些情况下是有用的，如表1所示。
功能性促性腺激素腺瘤
功能性促性腺激素腺瘤（Functioning gonadotroph adenomas）是一种非常罕见的垂体腺瘤，分泌具有生物活性的促性腺激素(LH和FSH)。由于药物治疗(SRL、DAs、GnRH激动剂/拮抗剂)对肿瘤控制的效果有限，主要治疗方法是经蝶窦途径切除肿瘤或缩小肿瘤。对大多数患者可考虑放射治疗。
新兴的药物治疗方案
临床试验II期和III期已发表数据的药物包括paltustine和CAM 2029，用于治疗肢端肥大症，以及relacorilant用于治疗CD。
口服非肽生长抑素配体paltustine是一种合成的喹啉衍生物，源自一系列偏倚化合物，经优化后成为一种有效的选择性SSTR2激动剂。一项II期研究纳入了由注射奥曲肽- LAR或兰瑞肽转为paltustotin (10 - 40mg，每日一次)控制的患者。IGF-1水平在13周内保持稳定，中位数为1.34 xULN。最常见的不良反应包括头痛、关节痛、疲劳、多汗、腹泻、周围水肿和感觉异常。CAM2029，皮下注射奥曲肽(FluidCrystal技术允许延长释放)也在II期和III期试验中进行了研究。II期试验表明，CAM 2029与奥曲肽- LAR相比具有更高的曲线下面积暴露，生化控制保持相似的安全性。
另一种垂体靶向药物seliciclib (R-roscovitine)在临床前和开放标签2期试验中都显示出前景。Relacorilant是一种高度选择性的糖皮质激素受体拮抗剂，不影响黄体酮受体。在CS的II期试验中，与米非司酮相比，它降低了高血糖、高血压，而皮质醇和ACTH的升高较低。
对上述所有药物的进一步研究正在进行中。其他针对促肾上腺皮质激素腺瘤分泌促肾上腺皮质激素、阻断促肾上腺皮质激素作用以及阻断CS中皮质醇细胞内活化酶11β-HSD1的研究疗法也在开发中。
进袭性功能性垂体瘤
进袭性功能性垂体瘤是一种罕见的侵袭性肿瘤，其生长速度快，临床显著，或激素分泌增多，不受手术、最大剂量药物治疗和/或放疗的控制。如果出现转移，则诊断为垂体癌。
替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)是治疗这些肿瘤的一线药物，在一项研究中，缓解率约为40%，疾病稳定率为28%。早期启动TMZ预示着有利的反应；O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)状态可以预测反应。据报道，在TMZ下，大约38%的病例(尤其是男性)出现了进展性疾病，其中大多数是垂体癌。与单纯TMZ相比，TMZ联合放疗(如果之前未给予最大放疗)可改善疗效。免疫治疗、靶向药物(如贝伐单抗、拉帕替尼)或肽受体放射性核素治疗(PRRT)，在某些病例中显示出有希望的结果，但迄今为止的总体结果令人失望。帕瑞肽（Pasireotide）-LAR在进袭性、DA耐药催乳素瘤的孤立病例报告中可能成为一种有益的治疗方法。
结论
FDA的复杂管理往往需要多模式治疗，以达到疾病缓解和改善发病率，死亡率和生活质量。在所有类型的FPA中，药物治疗是治疗措施的重要组成部分，新兴的、新的药物治疗方法不断被开发出来。这将使未来的治疗更加个性化，不仅基于腺瘤的类型和特征，还基于患者的合并症、偏好或对特定治疗的耐受性。
