《JCO Oncology Practice》 2024 年5月 15日在线发表美国休斯顿 The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Akshara S Raghavendra , Nuhad K Ibrahim撰写的《乳腺癌脑转移:综合综述。Breast Cancer Brain Metastasis: A Comprehensive Review》（doi: 10.1200/OP.23.00794. ）。
乳腺癌脑转移(BCBM)发展的机制是复杂的，其临床表现因脑转移瘤的数目、位置和大小而异。常见症状包括头痛、神经功能障碍和癫痫发作。BCBM的诊断通常依赖于神经成像技术，如磁共振成像和计算机断层扫描。局部治疗，如手术和立体定向放射外科，可用于控制肿瘤生长和缓解症状。全脑放疗一直是脑卒中的主要治疗方法，但其使用与认知能力下降有关。化疗和靶向药物的全身治疗在BCBM的治疗中发挥着越来越重要的作用。新型药物，如人表皮生长因子受体2 (HER2)靶向治疗和酪氨酸激酶抑制剂，在改善HER2阳性和三阴性BCBM患者的生存率方面显示出有希望的结果。这篇综述综合了当前的知识、临床见解和不断发展的范式，为优化BCBM的诊断和管理提供了一个强有力的理解和路线图。
引言
在20%-40%的乳腺癌患者病程中发生脑转移瘤(BMs)。实体肿瘤的脑转移对发病率和/或死亡率有显著影响，在美国每年约有20万例患者(占所有癌症确诊患者的10%)，值得注意的是，乳腺癌脑转移(BCBM)在所有癌症中排名第二(30%)随着诊断技术和全身性疾病治疗的进步，脑转移的发病率呈上升趋势。15%-30%的浸润性乳腺癌患者会发生乳腺癌向中枢神经系统的扩散，导致更糟糕的结果。
在某些乳腺癌亚型中，脑转移更为常见，如人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性乳腺癌的脑转移发生率较高(35%-50%)，但与HER2阴性疾病相比，通常具有更好的生存结果。三阴性乳腺癌(TNBC)与脑转移的高频率(34%)和较差的生存结果相关。TNBC还与gBRCA1致病性突变相关，这增加了脑优先复发的风险与gBRCA2携带者相比，在携带gBRCA1突变的患者中脑转移瘤（BM）更为普遍。值得注意的是，gBRCA1患者从最初的乳腺癌诊断到BM检测的中位时间较短(2.4年)。相反，gBRCA2患者，更常发生危险比(HR)阳性/ HER2阴性肿瘤，到BM检测的时间更长(5年)。此外，与gBRCA2肿瘤患者相比，gBRCA1肿瘤患者更倾向于在更年轻的年龄发生脑转移。此外，尽管与gBRCA111患者相比，gBRCA2肿瘤患者通常具有更长的总生存率(OS)，但他们往往表现出更高的多发性脑病变发生率，而不是单发病变。HR阳性患者占乳腺癌相关BMs的14%。此外，炎症性乳腺癌(IBC)明显倾向于脑转移，据报道，13.2%的IBC患者发生脑转移，这表明发生脑转移的风险显著升高。IBC患者2年、5年和10年脑转移累积发病率分别为9.8%、15.8%和17.4%。对于无IBC的患者，相应的发生率分别为6.5%、10.1%和12.7%。
诊断
当临床怀疑脑转移时，可通过计算机断层扫描证实为孤立或多发肿块性病变，周围有不同的血管源性水肿。然而，磁共振成像(MRI)经常被使用，因为它能够显示更多关于转移的大小、数目和分布的细节。脑转移最常见的表现为实性强化和边缘强化，常伴有中央囊性无强化区另一方面，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描对小病变的敏感性也有限，与对比增强MRI相比，对BMs的敏感性为27%。
预后因素
一些临床特征与乳腺癌发生脑转移的风险增加有关，包括年轻(小于50岁)、四个或更多腋窝淋巴结转移和高肿瘤分级。
BM有三种不同的模式。在第一种模式中，大脑是最初或唯一的转移部位:大约10%被诊断为转移性乳腺癌的个体最初表现有脑转移，从原发肿瘤诊断到发生的中位时间约为12.8个月。第二种模式的特点是中枢神经系统双峰复发，包括早期BM复发，发生在乳腺癌最初诊断后1-2年内，第三种模式为迟发性脑转移复发，发生在乳腺癌诊断后4-5年以上。
诺莫图（nomogram）可以在临床和病理变量的基础上估计脑转移的可能性，允许进行个性化的风险评估，并有助于在设计预防性治疗试验时丰富高危患者的选择。年龄小、肿瘤分级高、转移部位多、累及肺部、无病生存期短、激素水平阴性可作为转移性肿瘤患者脑转移风险增加的指标。
诊断为未治疗脑转移的乳腺癌患者的中位生存期为1个月，手术切除、全脑放疗(WBRT)或立体定向放射外科(SRS)治疗可将生存期延长至1-2年，生存期因分子预后因素和癌症亚型而有显著差异肿瘤转移治疗后，TNBC的生存期约为14个月，HER2阳性乳腺癌为18个月，导管（luminal）乳腺癌为34个月。死亡原因受肿瘤亚型的影响，HER2阳性患者更可能死于中枢神经系统进展，TNBC患者更可能死于颅外转移性疾病。
Sperduto等介绍了乳腺癌疾病特异性分级预后评估，强调肿瘤亚型、Karnofsky一般表现状态(KPS)和年龄对生存的影响，并将其纳入乳腺癌和脑转移患者的预后预测(表1):评分越低，预后越差。为帮助选择最佳治疗方案而开发的其他预后评分系统包括乳腺递归划分分析预后指数、乳腺癌脑转移患者的简单生存评分和改进的乳腺分级预后评估。
表1。分级预后评价指标对女性乳腺癌和脑转移的影响
乳腺癌脑转移瘤的局部治疗
在乳腺癌脑转移治疗中需要考虑的关键因素包括评估其数目和位置，从而区分可能需要手术切除的单发转移和寡转移(多灶)转移，以及不适合手术的多中心转移。其他因素包括单个病变的大小、位置和可能的神经损伤。从历史上看，WBRT是20世纪70年代的标准治疗，其中位生存期为4-5个月。
20世纪80年代，手术切除被引入到可手术的单发或寡转移脑转移瘤患者中。在20世纪90年代初，研究评估了手术干预在延长生存期同时改善神经功能和整体表现状态方面的有效性。在一项比较手术后WBRT与单独WBRT治疗单发脑转移患者的随机试验中，接受手术后放疗的患者在原始转移部位复发的风险降低(25人中有5人[20%]vs 23人中有12人[52%];P =0.02)，更长的OS(中位数，40周vs 15周;P = 0.01)，并且在经历较长时间的性能状态下降之前，一项欧洲试验证实了与单纯WBRT相比，单发脑转移瘤联合WBRT的有效性;两组患者的中位生存期分别为10个月和6个月(P = 0.04)。这两项研究(N = 63)，其中大多数原发病变为肺癌(N = 33, 52%)或乳腺癌(N = 12, 19%)，表明接受手术的患者比不接受手术的患者有优势，包括症状快速恢复，特别是在表现良好和颅外疾病稳定的患者中。然而，13%接受脑转移瘤手术的患者会出现主要并发症，如神经系统恶化、脑脊液播散后继发的脑膜炎(包括脑脊膜柔脑膜癌病(LMD))、卒中、癫痫发作、局灶性神经功能障碍、出血、肿瘤播散、感染、肺功能恶化和恢复时间长。由于其高发病率和死亡率，不建议对预后差或病情进展迅速的患者进行手术治疗。
SRS
SRS是寡转移性脑转移的另一种治疗选择。SRS向特定区域提供准确和集中的高剂量辐射，有效地消除宏观疾病，同时通过使用多个良好准直的辐射束来靶向大脑的特定区域，将对周围健康组织的损害降到最低。与WBRT相比，SRS在单束或多束照射中提供的辐射剂量高10倍，允许在目标病变周围更直接的剂量下降，从而最大限度地减少对周围健康组织的辐射暴露。与WBRT不同，SRS可以重复用于治疗大脑其他区域的新转移性肿瘤，而不会显著增加不良反应。它也适用于不能手术或不适合手术的脑转移瘤患者。ASCO-SNO-ASTRO指南推荐对1 - 4个未切除脑转移灶进行单纯SRS治疗，对切除1 - 2个脑转移灶的患者进行术后SRS治疗。然而，SRS的应用已经超出了传统的4个或更少的脑转移瘤患者的应用范围。SRS治疗后的中位生存期各不相同，单发脑转移为13.9个月，2至4个转移瘤为10.8个月，5至10个转移瘤为7.5个月。一些研究甚至表明，超过10-15个脑转移灶的患者可以单独使用SRS治疗。这些研究结果表明，SRS可能是一个可行的选择，对于有10个脑转移瘤的患者，从而扩大了其在该患者群体中的适用性。
与WBRT或手术相比，SRS有一定的局限性。SRS在治疗直径> 3cm的脑病变时可能效果较差，因为需要将剂量限制在周围正常脑组织中。此外，在SRS治疗后，一些病变可能需要数周至数月的时间才能反应或缩小，这可能会延迟由肿瘤肿块效应引起的缓解或症状。急性并发症包括恶心、呕吐、头痛和短期认知障碍。放射坏死是10%接受SRS治疗的患者的慢性并发症;约三分之一的患者出现坏死症状，引起脑水肿或生活质量下降。最后，与手术不同，SRS不能进行病理诊断/确认，并且与WBRT不同，SRS可能使微转移得不到治疗。
手术切除后的SRS
在一项回顾性分析中，特别是对脑转移瘤≥2 cm的患者与单独使用SRS相比，手术切除后SRS显著降低了局部复发率，(1年局部复发率，36.7% vs 20.5%;P = .007)。此外，手术联合SRS的2年OS率更高(38.9% vs 19.8%;P = 0.01)。
SRS治疗后续再行WBRT
虽然以前认为SRS的局灶性优于WBRT，但研究表明，与接受SRS治疗后再接受WBRT的患者相比，单独接受SRS治疗的患者在放射野以外的区域有更高的新脑转移发生率和治疗后病变进展率。在一项研究中，SRS联合WBRT治疗的患者(n = 95)颅内肿瘤控制率为93.7%，而单独SRS治疗的患者为75.3 (n = 105;95% CI, 7.8 - 29.0];P < 0.001)。另一项研究显示，64例仅接受SRS治疗的患者的中位生存期(7.5个月)较接受SRS + WBRT治疗的患者(8个月;复发率48.8%)。
在随机RTOG 9508试验中，65例涉及1至3例脑转移患者，接受SRS和WBRT治疗的患者的中位生存期为6.5个月，而仅接受WBRT治疗的患者为4.9个月(P =0.0393);此外，仅接受WBRT治疗的患者1年局部复发或进展率为29%，而接受WBRT + SRS治疗的患者为18%。这些发现强调了SRS与WBRT联合治疗低转移性病变，特别是孤立性脑转移的潜在益处。
放疗后神经认知效应
与SRS + WBRT相比，单独使用SRS并不会导致乳腺癌脑转移患者的神经功能恶化在30.5个月的随访中，WBRT + SRS组的神经功能评分为27.0，单独SRS组的神经功能评分为28.0。因此，作者得出结论，如果定期对大脑进行成像，SRS可以不使用WBRT。
WBRT对脑转移的一个关键毒性作用是神经认知能力下降，尽管尝试了干预措施来改善它。研究强调了海马功能障碍在WBRT诱导的认知能力下降中的作用言语学习和记忆、执行功能和言语流畅性在WBRT中受到影响，并具有潜在的长期影响，而在SRS治疗中，短期随访(1-4个月)通常显示言语学习和记忆、精细运动协调和执行功能受到影响，但这些通常在长期内恢复到接近基线的认知表现。
美金刚是一种N -甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，减轻NMDA受体的刺激，在脑辐照的临床前动物模型中对血管性痴呆和神经保护有好处.RTOG 0614是一项双盲、安慰剂对照的III期试验，探讨了美金刚在脑转移瘤患者接受WBRT时预防认知功能障碍的应用。在这项涉及508名患者的研究中，美金刚组的认知失败率为53.8%，而安慰剂组的认知失败率为64.9%，这表明在缓解脑辐照期间认知能力下降方面可能有效。
RTOG 0933等使用标准化认知评估的研究表明，与传统的WBRT相比，海马保留技术(如调强放疗/屏蔽)可以显著减少认知能力下降。神经认知功能的主要终点显示，只有7%的患者4个月显著下降，而历史对照组为30%。此外，一项III期NRG研究72表明，与带美金刚的标准WBRT相比，带海马屏蔽和美金刚的WBRT对无进展生存期(PFS)或OS没有不利影响。此外，两组≥3级毒性无显著性差异。因此，对于运动状态良好且无海马转移的患者，采用海马屏蔽+美金刚的WBRT可能是一种可行的考虑。
在一项针对脑转移瘤切除术患者的随机对照试验中，与接受WBRT的患者(3.0个月[95% CI, 2.86至3.25])相比，接受SRS的患者经历了更长的无认知恶化生存期(3.7个月[95% CI, 3.45至5.06])。另一项研究表明，SRS和WBRT在OS上没有明显差异(两者均为15.6个月)。从这两项研究中，SRS显示出与WBRT相当的疗效，同时也降低了认知能力下降的风险。因此，在可行的情况下，手术切除后首选SRS。
在1 - 3个脑转移患者中，与WBRT + SRS相比，单独SRS在3个月时认知功能障碍较低(63.5% vs 91.7%， P < 0.001)。在长期幸存者中，仅在3个月(45.5% v 94.1%， P = 0.007)和12个月(60% v 94.4%， P = 0.04)时，SRS治疗患者的认知功能恶化发生率较低。这些结果表明，SRS治疗也可以被认为是1至3个脑转移瘤患者的标准治疗方法。2 - 4个脑转移瘤患者和5 - 10个脑转移瘤患者的中位OS无显著差异。这些发现支持SRS作为治疗10例脑转移的一种选择，因为它的微创技术和更少的副作用。
乳腺癌脑转移瘤的全身治疗
替莫唑胺是一种烷基化剂，以其有效穿透血脑屏障(BBB)而闻名，已在脑转移瘤的背景下进行了研究。几项II期研究表明替莫唑胺联合放疗可提高缓解率。然而，这些研究都没有显示OS的显著改善。一项I期试验研究了替莫唑胺和卡培他滨联合治疗乳腺癌脑转移，发现这种联合治疗耐受性良好，并显示出显著的抗肿瘤活性，在大脑中的客观反应率为18%。然而，在这次试验中没有解决操作系统问题。
在一项II期试验中，替莫唑胺与顺铂联合使用显示出协同效应。超过30%的乳腺癌脑转移瘤患者在接受这种联合治疗后病情有所改善，而另外16%的患者病情保持稳定。这些发现提示了其他联合治疗的潜力，包括靶向药物、抗体-药物偶联物和替莫唑胺。
HER2阳性病
在接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，转移性肿瘤细胞可能在大脑中找到避难所。静脉给药后，曲妥珠单抗在CSF中显示低水平，可能是非治疗性的：然而，曲妥珠单抗对脑脊液的渗透会因血脑屏障受损而增强，如脑膜癌病或放疗破坏。这些发现支持在脑转移瘤和颅外反应性转移患者中维持曲妥珠单抗治疗。
目前，已经发表了多项针对HER2阳性BCBMs的全身治疗研究(表2)。曲妥珠单抗单药治疗显示生存获益，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗也是如此检测到寡转移性脑转移(1 - 3个)后改变全身治疗可延长OS和颅外PFS，但不显著因此，在这种情况下，需要更多的研究来确定适当的全身治疗。
表2。目前发表的治疗HER2阳性乳腺癌患者脑转移的临床研究。
曲妥珠单抗药物偶联物（emtansine） (T-DM1)是一种抗体-药物偶联物，通过将DM1与曲妥珠单抗结合来减轻DM1的细胞毒性作用。然而，由于其高分子量，T-DM1很难穿过血脑屏障，除非血脑屏障被破坏。在TH3RESA研究中的脑转移患者中，T-DM1延长了OS，但与含曲妥珠单抗或拉帕替尼的治疗相比，没有显著性差异。一项回顾性研究显示，53例患者中有13例(24.5%)T-DM1显示出总体缓解，表明对控制脑转移瘤有效。
新辅助后抗HER2治疗无完全病理反应患者的KATHERINE试验发现，在接受T-DM1治疗的患者中，脑转移瘤作为第一转移部位的发生率为5.9%，接受曲妥珠单抗治疗的患者中为4.3%。
拉帕替尼是EGFR和HER2途径的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以穿透血脑屏障。然而，CEREBEL研究比较了曲妥珠单抗-卡培他滨和拉帕替尼-卡培他滨，发现BMs的发生率没有差异。LANDSCAPE试验是一项单组的2期研究，在44例接受拉帕替尼和卡培他滨联合治疗的BCBMs患者中，客观中枢神经系统体积缓解率约为66%。
一项比较来那替尼（neratinib）(一种靶向EGFR、HER2和HER4的酪氨酸激酶抑制剂)联合紫杉醇与曲妥珠单抗-紫杉醇的II期试验发现，PFS没有差异。然而，来那替尼-卡培他滨可获得PFS益处,III期ExteNet试验显示，原发性手术后来那替尼可获得生存益处和更少的中枢神经系统事件。
图卡替尼（tucatinib）(HER2基因ERBB2的酪氨酸激酶抑制剂)和T-DM1在Ib期研究中显示出可接受的毒性和抗肿瘤活性在Ib期HER2CLIMB研究中，图卡替尼-卡培他滨-曲妥珠单抗在基线脑转移瘤患者中产生了脑特异性客观反应和生存获益。
德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan ）(DS8201)是一种具有靶向抗肿瘤活性的抗体-药物偶联物，可能为稳定脑转移患者提供生存益处。
HR-阳性 / HER2阴性病
内分泌疗法如三苯氧胺、氟维司群和芳香酶抑制剂（tamoxifen, fulvestrant, and aromatase inhibitors）一直被用于治疗乳腺癌，因为它们的毒性较低，并且添加CDK4/6抑制剂如阿倍西利（abemaciclib）、瑞博西利（ribociclib）和帕博西尼（palbociclib）的明显益处是显而易见的。Abemaciclib已被证明比其他CDK4/6抑制剂更有能力，在脑转移瘤组织中达到有效水平。相比之下，一项涉及绝经后妇女的临床研究表明，雌激素受体拮抗剂松脱剂可以穿透血脑屏障。表3显示了该亚型和其他亚型(包括TNBC)正在进行的试验。
表3。包括不同亚群的乳腺癌脑转移正在进行的临床试验。
TNBC
尽管数据有限，但正在进行的临床研究旨在改善TNBC的治疗策略。这些治疗包括化疗卡培他滨，铂类药物106和拓扑异构酶抑制剂如etirinotecan pegol (NKTR-102) 。一项II期研究正在评估使用派姆单抗治疗的中枢神经系统疾病(包括柔脑膜病(LMD))患者的安全性、客观缓解率以及全身和中枢神经系统特异性PFS。
已发表的文献强调需要进行临床试验，包括多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制剂，包括尼拉帕利、奥拉帕尼、塔拉唑帕尼和维利帕尼（niraparib, olaparib, talazoparib, and veliparib ）(ClinicalTrials.gov标识码:NCT02595905)，或替代抗乳腺癌药物，这些药物可以穿透中枢神经系统，治疗种系BRCA突变乳腺癌患者的脑转移。这对复发性三阴癌患者尤其重要，包括那些有或没有gBRCA突变的患者。
LMD
LMD患者预后较差。各种预后指标的发展可能有助于临床决策过程预测生存。109-111
此外，LMD的参与模式和对治疗的反应可能对未来的研究发展具有临床意义和价值。标准治疗的1年OS率为13%，但中位OS为治疗后3-4个月。然而，OS在不同的生物亚型中是不同的。HER2阳性乳腺癌和LMD患者的中位生存期为4.4个月，HR阳性/HER2阴性乳腺癌和LMD患者的中位生存期为3.7个月，TNBC和LMD患者的中位生存期为2.2个月。一些单机构研究发现，TNBC和LMD诊断时年龄较大、既往或合并脑转移、低白蛋白水平都是预后较差的指标。根据2022年国家综合癌症网络指南，诊断为LMD的个体具有有利特征(KPS≥60，无显著神经损伤，有限的全身性疾病和可行的全身性治疗方案)，建议接受SRS或参与野放疗(IFRT)治疗症状性大体积疾病。甲氨蝶呤和噻替哌，脂质体阿糖胞苷，和拓扑替康(Methotrexate and thiotepa,121 liposomal cytarabine,122 and topotecan)，已被研究用于鞘内给药，总有效率高达55%。接受这些鞘内药物的患者的中位生存期通常为4至5个月。124,125使用神经肿瘤学轻脑膜评估(LANO)记分卡评估疗效126通常不建议同时进行放疗和鞘内化疗，因为急性脑膜炎、慢性脑病和脑白质病等神经毒性的发生率很高;据报道，2%-27%的患者有严重的中枢神经系统毒性。
如果患者有不利的特征，如中枢神经系统疾病，可以考虑姑息性IFRT的选择。在一项比较LMD患者质子颅脑脊髓照射(pCSI)和IFRT的随机II期试验中，pCSI和IFRT的中位中枢神经系统PFS分别为7.5个月和2.3个月。此外，该试验显示，pCSI的OS优势为9.9个月，而IFRT为6个月，没有明显的毒性差异。高剂量静脉及鞘内注射(IT;67 .通过腰椎穿刺或脑室Ommaya贮液囊)，化疗是增加中枢神经系统内有效剂量的抗肿瘤药物浓度。通过Ommaya储存库给药对OS(9.2个月)的影响是IT给药(4个月)的两倍。一些小型研究表明，大剂量化疗，如甲氨蝶呤，可以达到约30%的中枢神经系统总有效率。然而，与这些治疗相关的潜在毒性必须结合患者的身体状况和现有医疗条件仔细评估。关于联合使用大剂量静脉和鞘内化疗的数据有限。
ANG1005 (肽紫杉醇偶联物paclitaxel trevade)是一种正在研究的肽-药物偶联物，具有良好的疗效和抗肿瘤中枢神经系统活性。ANGLeD，一项正在进行的III期研究，正在调查ANG1005对HER2阴性乳腺癌合并脑转移和新诊断的LMD (ClinicalTrials.gov标识:NCT03613181)的治疗效果。表4显示了基于SRS的试验，表5描述了专门针对LMD患者的试验。
表4。以SRS为重点的乳腺癌脑转移临床试验。
表5。以LMD为重点的乳腺癌脑转移临床试验。
预防脑转移
乳腺癌原发性和继发性脑转移的预防是一个不断发展的领域，包括免疫治疗、精准医学和治疗组合，以提高患者的医疗和预后。
在NEfERT-T试验中，来那替尼-紫杉醇组中有20例(8.3%)患者出现症状性或进行性中枢神经系统复发，而曲妥珠单抗-紫杉醇组中有41例(17.3%)患者出现症状性或进行性中枢神经系统复发(相对危险度为0.48 [95% CI, 0.29 - 0.79];P =0.002)。在NALA试验中，与拉帕替尼-卡培他滨组相比，来那替尼-卡培他滨组患者中94例BM复发的比例较低(干预累积发生率分别为22.8%和29.2%)。这些数据作为概念的证明和假设生成的基础，来那替尼可能作为中枢神经系统转移预防剂。
克利夫兰诊所正在利用疫苗策略作为针对脑转移瘤的潜在预防措施(ClinicalTrials.gov识别码:NCT04674306)。该倡议强调了免疫疗法在乳腺癌预防中的重要性。
在新辅助治疗后残留病变的早期HER2阳性乳腺癌的背景下，A011801 (CompassHER2 RD)试验正在研究新辅助治疗后T-DM1 +图卡替尼或T-DM1 +安慰剂的无脑转移瘤生存率。对于接受曲妥珠单抗/帕妥珠单抗或T-DM1治疗的转移性HER2阳性疾病患者，BRIDGET试验旨在通过联合图卡替尼(ClinicalTrials.gov鉴别号:NCT05323955)预防继发性脑转移，一项I期试验将评估低剂量替莫唑胺和T-DM1对乳腺癌脑转移的预防作用。
总之，脑转移瘤继续构成重大的临床挑战，促使需要进一步研究。临床前和临床研究为脑转移瘤的生物学和微环境的作用提供了有价值的见解。海马屏蔽和美金刚的使用有助于消除神经认知功能障碍，但仍需改进。此外，可以穿透血脑屏障或操纵微环境的全身治疗的进展可能会改善治疗结果。
