《Journal of Neurosurgery》 2024 年5月10日在线发表土耳其、美国、加拿大的Ali Haluk Düzkalir  , Yavuz Samanci , Cheng-Chia Lee ,等撰写的《立体定向放射外科治疗胆管癌脑转移。Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from cholangiocarcinoma》（doi: 10.3171/2024.2.JNS2483.）。

目的:

胆管癌(CCA)因其高死亡率而引起严重的健康问题，约占原发性肝癌的15%和胃肠道恶性肿瘤的3%。CCA脑转移瘤(BMs)的治疗具有挑战性，因为它们罕见且预后差，文献中很少有治疗指导。在这项研究中，作者旨在评估立体定向放射外科(SRS)治疗CCA脑转移瘤的安全性和有效性。

胆管癌(CCA)是一种起源于肝和胆管上皮细胞的恶性肿瘤。它约占所有原发性肝癌的15%，是继肝细胞癌之后第二大常见的原发性肝脏恶性肿瘤。CCA通常是进袭性的，通常在晚期被诊断出来，5年总生存率(OS)在7%到20%之间波动。

CCA易发生转移，转移性播散主要累及局部淋巴结和邻近器官。远处转移的病例非常罕见，CCA的脑转移瘤(BMs)非常罕见，但预后极差。这种罕见性导致研究和文献有限，从而使建立标准化的治疗方案变得困难。立体定向放射外科(SRS)因其靶向脑转移的精确性而日益得到认可，为管理这一严重的CCA并发症提供了一种潜在可行的治疗方法。

在此背景下，这项国际多中心研究聚焦于SRS作为CCA脑转移患者治疗选择的有效性和安全性。

方法:

本多中心回顾性研究纳入了2006年10月至2022年4月在国际放射外科研究基金会下属的8个医疗机构接受SRS治疗的13例CCA患者的41个脑转移。纳入标准为CCA诊断，年龄大于18岁，无其他恶性肿瘤，单次SRS治疗脑转移瘤的，以及至少一张随访图像。收集了人口统计学、肿瘤特征、治疗细节和结果的数据。主要终点是局部控制(LC)、颅内无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要终点是放射副反应(AREs)的发生。

研究设计与人群

该研究纳入了2006年10月至2022年4月(最后生存数据为2023年8月)在国际放射外科研究基金会(IRRF)下属的8个机构接受治疗的13例患者(41例脑转移)。研究纳入标准为CCA的组织学和/或放射影像学诊断，年龄> 18岁，无其他肿块，脑转移灶单次分割SRS治疗，SRS治疗后至少进行一次随访MRI研究。所有参与研究的中心均获得了机构伦理审查委员会的数据共享批准，考虑到本研究采用匿名临床数据进行分析的回顾性性质，知情同意被放弃。系统收集患者的人口学、表现症状、肿瘤特征、辅助治疗、SRS参数以及SRS治疗前后的神经病学和放射影像学信息。

SRS治疗技术

所有患者均采用基于框架的SRS方法进行治疗。伽玛刀(Elekta AB)用于SRS，具体型号根据机构和治疗年份而变化。每个治疗方案在实施前都要经过各自机构的多学科小组的审查和批准。收集各种SRS参数的数据，包括边缘剂量、最大剂量、处方等剂量、等中心数、脑转移灶体积、治疗体积和接受特定剂量(V10和V12)的脑体积。

临床和放射影像学随访

后续评估遵循每个参与机构的标准做法。通常，患者在SRS治疗后约1-3个月进行脑MRI检查，临床随访通常与MRI检查同时进行。主要终点为影像学局部控制(LC;肿瘤稳定或消退)。使用神经肿瘤学脑转移瘤标准中的反应评估来评估治疗效果。颅内无进展生存期(PFS)定义为从SRS到局部失效或远端失效或最后一次影像学随访的时间。OS定义为从SRS到死亡或最后一次临床随访的时间。对于失去随访的患者，使用他们之前已知的生存状态，直到这一点的时间也包括在分析中。次要终点是放射副反应(AREs)的发生。与SRS相关不良事件的评分基于不良事件通用术语标准5.0版中提供的定义。

统计分析

所有统计分析均使用IBM SPSS 29.0 (IBM Corp.)进行。描述性统计用于分析临床人口学、放射影像学和SRS特征。LC、PFS和OS采用Kaplan-Meier分析估计。LC和放射性坏死(RN)分析是针对每个肿瘤进行的，而PFS和OS分析是基于患者的。LC、PFS、OS和AREs的预测因子采用单变量和多变量Cox回归分析。Cox回归分析结果以风险比、95%置信区间和p值表示。所有检验均为双侧检验，p < 0.05为有统计学意义。

结果:

中位放射随访5个月(范围1-18个月)。在最后一次随访中，41个脑转移瘤患者中有39例(95.1%)达到LC。3例患者(23.1%)出现新的远处转移，平均颅内PFS为9.4个月(95% CI 6.5-12.3个月)。6个月和1年的OS率分别为38.5%和11.5%，中位OS为6个月(95% CI 4.9-7.2个月)。同时进行免疫治疗与局部失效的高风险相关(HR 29.665, 95% CI 1.799-489.206, p = 0.018)， SRS治疗前缺乏全身化疗与OS降低相关(HR 6.658, 95% CI 1.173-37.776, p = 0.032)。AREs方面，仅有1例(7.7%)患者出现右半瘫并接受皮质类固醇治疗。

表1全面概述了患者、肿瘤和治疗特点。该队列的男女比例为9:4，中位年龄为63岁(39-85岁)。SRS治疗时的中位Karnofsky一般状态评分为80(范围60-100)，中位SRS治疗时东部合作肿瘤组评分数为1(范围0-3)。关于SRS治疗时原发肿瘤的状态，30.8%的患者(n = 4)肿瘤得到控制。11例(84.6%)患者出现颅外肿瘤，其中只有1例(7.7%)肿瘤得到控制。SRS术前，11例患者(84.6%)未接受脑转移瘤切除术，2例患者(15.4%)接受次全切除术。所有患者在SRS治疗前均未接受过全脑放射治疗。9例(69.2%)患者在SRS治疗前接受过全身化疗，4例(30.8%)患者同时接受SRS治疗。在SRS治疗前(66.7%)和SRS同时(50.0%)顺铂-吉西他滨联合使用最频繁。2例患者(15.4%)在SRS治疗前接受免疫治疗，1例患者(7.7%)在SRS治疗期间接受免疫治疗。纳武单抗是使用的主要免疫治疗药物。

详细的放射外科数据见表1。从最初的CCA诊断到BM的中位时间为17个月(范围0-69个月)。转移部位以额叶为主(41.5%)，多发转移7例(53.8%)。中位治疗体积为0.5 cm3(范围0.1-31.9 cm3)。所有脑转移瘤均采用单次分割SRS治疗，中位边缘剂量为16 Gy(范围13-25 Gy)，处方中位等剂量为60%(范围40%-90%)。V10和V12的中位数分别为28.3 cm3(范围0.6-54.9 cm3)和21.7 cm3(范围0.5-42.7 cm3)。

脑转移瘤的中位放射影像随访为5个月(范围1-18个月)。在最后一次随访中，41例脑转移患者中有39例(95.1%)达到LC。其中31例(75.6%)完全缓解，7例(17.1%)部分缓解，1例(2.4%)稳定。图1显示了一个说明性的案例。2例脑转移患者出现局部适形(4.9%)，局部失效的中位时间为2个月(1-3个月)。在单因素Cox回归分析中，只有同时进行免疫治疗与局部失效增加显著相关(HR 29.665, 95% CI 1.799-489.206, p = 0.018;表2)。3例患者(23.1%)在中位6个月(范围1-12个月;图2)。1个月和3个月的颅内PFS估计分别为92.3%和82.1%，从初始SRS治疗开始，平均颅内PFS为9.4个月(95% CI 6.5-12.3个月)(图3)。关于局部和远端颅内失效，1例仅局部失效和1例仅远端颅内失效患者未接受任何治疗，因为系统性疾病进展明显，整体状况较差。1例局部失效和远处颅内失效的患者在SRS治疗后3个月接受了WBRT。1例只有远处颅内功能失效的患者在初次SRS治疗后4个月接受了重复SRS治疗。

图1。55岁女性，有CCA病史，检查左侧偏瘫，诊断为右额转移灶。她被转介诊接受放射外科。转移灶的治疗边缘剂量为18 Gy(靶标为40%等剂量线，a)。术后2个月的随访扫描显示肿瘤明显消退(B)，放射外科治疗后5个月的后续扫描显示完全缓解(C)。

图2。56岁男性，检查有共济失调，诊断为右小脑转移灶(31.9 cm 3)。转移灶的治疗边缘剂量为13 Gy(靶标为60%等剂量线，a)。术后4个月的随访扫描显示肿瘤消退(B)。然而，患者在1个月后因多发新病灶而接受了WBRT治疗(C)

未见3级及以上毒性。2级RN发生于1例79岁男性额部BM(2.4%)，在伽玛刀放射外科治疗后3个月。患者出现右侧半瘫，需要皮质类固醇治疗，无需进一步干预即可痊愈。除1例患者失访外，其余患者均于随访期结束时死亡。6个月和12个月的OS估计值分别为38.5%和11.5%，从SRS治疗开始的中位OS为6个月(95% CI 4.9-7.2个月;图3)。

最常见的死亡原因是全身性疾病进展，占病例的69.2%。只有1例(7.7%)患者死于脑转移。1例(7.7%)因败血症死亡，1例死亡原因不明。单因素Cox回归分析(HR 4.084, 95% CI 1.051-15.869, p = 0.042)和多因素Cox回归分析(HR 6.658, 95% CI 1.173-37.776, p = 0.032)发现，SRS治疗前未接受化疗的患者OS较差(表2)。

讨论：

直到最近，CCA脑转移瘤的放疗结果经常被报道为病例报告或病例系列，涉及很少的病例。这项国际多中心IRRF研究首次报道了连续13例CCA患者(41个脑转移瘤)以SRS作为主要治疗方法。数据显示SRS治疗是一种可行的选择，肿瘤控制良好，并发症发生率低。

众所周知，CCA是在晚期诊断出来的，通常是不可切除的，由于癌症的挑战性，治疗主要是无效的。来自CCA的脑转移瘤是另一个独特的临床挑战，因为它们罕见，预后差，指导治疗决策的证据有限。CCA引起的脑转移瘤发生率为0.15%-1.4%，诊断为脑转移瘤后的中位生存期约为3个月。有趣的是，我们观察到我们的队列中位生存期为6个月。然而，近年来，CCA的脑转移发生率有所增加，这很可能是由于OS的逐渐改善。这一发现强调需要确定一种全面有效的治疗策略，既能治疗原发疾病，也能治疗转移性表现，优化患者的预后和生活质量。虽然有单独的报道称仅使用全身治疗就能成功治疗脑转移，但明显缺乏基于证据的数据和全面的研究来验证对CCA脑转移的有效性，

鉴于这些病例的预后很差，预期寿命短，通常不考虑切除。然而，Mimatsu等报道了一名60岁的患者接受了右额叶转移瘤切除术，随后在手术瘤床上进行了25次50 Gy的放射治疗，在首次手术后的7年内没有复发的证据。与所有脑转移瘤病例一样，对于表现为大的脑转移和最小系统性疾病的患者，建议切除术。然而，也有病例报告主张在疾病的所有阶段对患者进行手术治疗。在我们的研究中，只有2例脑转移连在SRS治疗前接受了次全切除术。

在有限的文献中，无论是原发性、术后还是姑息性，放射治疗都是CCA脑转移的关键治疗方式。同时，SRS越来越被认为是治疗脑转移瘤的一种有效方法。2020年，Novegno等进行了一项关于管理CCA中的BMs的广泛文献综述；然而，研究的缺乏，有限的病例数，和不一致的数据显示关于放射治疗的有效性缺乏可靠的信息。尽管一些病例报告和病例系列记录到对CCA引起的脑转移瘤使用放射治疗，但专门检查SRS疗效的全面研究尚未出现。D 'Andrea等研究了9例胆道肿瘤脑转移患者预后不良的各种临床特征，其中8例诊断为CCA。在这些病例中，9例患者中有4例(44.4%)接受了切除术，7例(77.8%)接受了某种形式的放射治疗。患者的放射治疗各不相同，2例接受SRS, 3例接受WBRT, 3例同时接受SRS和WBRT。作者强调，接受脑转移瘤放射治疗的患者的OS有显著改善，中位时间为10.2个月，而未接受放射治疗的患者仅为0.8个月(p = 0.0039)。在最近的另一项研究中，Bergen等报道了29例肝胆管病变患者，其中9例患有CCA。这些患者的治疗方式各不相同，包括伽玛刀放射外科(3例)和WBRT(4例)。然而，该研究缺乏这些治疗方法对CCA疗效的具体数据，以及辐射参数、肿瘤控制和患者预后的细节。

尽管如此，这项研究的一个值得注意的发现是观察到转移瘤切除术后的放疗与肝-胰胆癌脑转移患者更长的生存期相关。这表明放射治疗在提高OS方面有潜在的益处，尽管需要注意的是，这一发现在统计学上并不显著。这与该领域的实际治疗指南一致，该指南指出，只要技术可行，靶向局部治疗(如切除和SRS)应是寡转移性疾病患者的首选方法。Dodoo等人报道了最广泛的系列，包括来自CCA的21例脑转移患者中的20例。19患者队列中采用了各种治疗方式，包括6例患者单独接受WBRT, 2例患者单独接受SRS, 6例患者联合接受切除术和SRS, 2例患者采用包括切除术、WBRT和SRS的综合方法。作者指出，接受脑转移定向治疗的患者在诊断为脑转移后的生存期往往比那些只接受支持性治疗的患者更长。这一观察结果反映在中位OS时间上:接受定向治疗的患者为6.5个月，而仅接受支持性治疗的患者为0.8个月。虽然生存时间的差异表明定向治疗的潜在益处，但没有达到统计学意义。这一趋势表明，对脑转移瘤的积极治疗干预可能比单独姑息治疗提供生存优势，尽管需要更明确的研究来证实这一发现。

还应注意的是，脑转移瘤的治疗涉及到围绕SRS、全身化疗和免疫治疗的复杂考虑。在我们的研究中，缺乏同步免疫治疗与局部失效的高风险相关，而在SRS治疗之前缺乏全身化疗与降低OS有关。研究表明，与传统化疗相比，SRS联合免疫治疗可显著改善脑转移患者的预后，改善LC和OS率。在我们的队列中，未同步进行免疫治疗的LC较差，而文献显示LC的改善可能受到几个因素的影响。首先，肿瘤的类型及其内在特征可以显著影响免疫治疗的反应。大多数已发表的研究主要涉及黑色素瘤和非小细胞肺癌，由于其高突变负荷，它们对免疫治疗的反应相对较好。由于肿瘤微环境、免疫原性和突变景观的差异，CCA可能与免疫治疗药物没有相似的反应，这可能解释了在我们的队列中观察到的低LC。患者群体的差异，包括遗传易感性、既往治疗和整体健康状况，也会影响同时进行免疫治疗的结果，免疫治疗的剂量、相对于SRS的时间以及使用其他治疗也会影响结果。结果的可变性也可归因于我们队列的小样本量。SRS治疗前的全身化疗可以在控制颅外疾病中发挥关键作用，这是转移性癌症患者OS的重要决定因素。在SRS治疗之前缺乏全身性化疗可能导致不受控制的全身性疾病进展，这可能对患者的生存产生不利影响。另一方面，在SRS治疗前不进行全身化疗的决定可能反映了患者的潜在特征，如整体健康状况较差、合并症或肿瘤生物学更具侵袭性，这些都可能独立地导致OS降低。这种选择偏差可能影响结果，在解释文献结果时应予以考虑。

总的来说，有必要进行持续的研究和临床试验，专门针对不同的癌症类型，包括CCA。最近，研究ivosidenib被用于治疗IDH1突变型CCA，在临床试验中显示出有希望的结果。该主题的关键研究是ClarIDHy (AG-120在先前治疗过的IDH1突变晚期胆管癌中的研究)，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在研究ivo sidenib对先前在标准化疗后出现进展的晚期IDH1突变CCA患者的疗效和安全性。IDH抑制剂也被用于治疗IDH1/2突变的脑肿瘤，这标志着针对这类肿瘤的靶向治疗的第一个实例。因此，应该对CCA脑转移患者进行进一步的研究，以优化免疫疗法与SRS和其他治疗方式的结合使用。

虽然没有具体的研究报告SRS治疗CCA脑转移患者后AREs的发生率，但一些对脑转移瘤患者SRS治疗的分析报告的ARE发生率在5.4%至34%之间。在我们的研究中，AREs非常少，仅在1例BM病例中观察到(2.4%)。本例患者需要使用皮质类固醇，但值得注意的是，RN在不需要进一步干预的情况下消失了。这一发现表明SRS的显著副作用发生率低，表明其对患者的安全性和耐受性。

局限性

本研究存在一定的局限性，主要与回顾性设计有关。它缺乏标准化的随访方法和集中的放射学检查，这可能导致区域内和区域间的变异。此外，按照某些标准，我们研究的随访期可能被认为很短；然而，值得注意的是，我们研究中的患者代表了一个独特而具有挑战性的人群，其特征是高度进袭性的肿瘤生物学和预后差，导致随访时间短，样本量小。由于样本量有限，我们无法彻底分析与临床和放射预后相关的因素。然而，这项研究是CCA脑转移患者SRS治疗的第一个也是最大的专门研究。

结论:

SRS是治疗CCA患者脑转移的有效选择，在LC中显示出希望和高安全性。

这项国际多中心研究的结果表明，SRS是CCA脑转移的有效方式，具有高放射反应率和安全性。辅助治疗的多样性，包括全身化疗和免疫治疗，以及在参与中心不同人群中使用各种治疗方案，反映了临床实践的现实。这一现实表明，迫切需要探索SRS如何与全身治疗相互作用，并确定影响临床和放射结果的预后因素。