《Cureus》杂志. 2024年4月 9日在线发表美国Stanford University School of Medicine的Hugh B Solvason , Neelan J Marianayagam , Scott G Soltys ,等撰写的《立体定向放射靶向膝下扣带回皮层治疗难治性双相抑郁。Treatment of Refractory Bipolar Depression With Stereotactic Radiosurgery Targeting the Subgenual Cingulate Cortex》（doi: 10.7759/cureus.57904. ）。
背景
膝下扣带回皮层( The subgenual cingulate cortex，SGC)已被确定为多个神经回路的关键结构，其功能障碍与抑郁症的神经生物学有关。在SGC中进行深部脑刺激被认为可以减少并使局部代谢正常化，导致回路行为正常化并改善抑郁症状。
我们假设对SGC进行非消融立体定向放射外科(SRS)会降低治疗难治性双相抑郁症患者的局部代谢并减轻抑郁的严重程度。
双相情感障碍具有进行性病程，其广泛特征为发病早、高复发性和慢性重度抑郁发作(MDEs)以及残疾增加。1型双相障碍在病程早期与欣快性躁狂相关，随着时间的推移，这些欣快状态被烦躁或混合躁狂状态所取代，循环迅速，严重的慢性MDEs难以治疗。即使适当使用情绪稳定剂和辅助治疗，少数患者也能持续缓解。
难治性双相抑郁症(TRBD)的发病率和死亡率明显高于单相抑郁症。虽然躁狂期定义了疾病，但随着时间的推移，患者在抑郁期症状最明显，自杀的风险最大。所有双相情感障碍的高患病率，在病程中主要与抑郁发作相关的慢性和残疾增加，以及很大比例的难治性双相情感障碍患者，使得开发治疗TRBD的新策略和技术成为当务之急。
与双相情感障碍相关的脑回路包括膝下扣带回皮层(SGC)。SGC被认为是连接前额叶、皮层下、颞叶和边缘结构网络的重要回路，其中失调被认为是情绪障碍病理生理的关键特征。体积MRI研究显示双相情感障碍患者的SGC明显萎缩，这可能是可逆的。体积细胞计数和细胞结构研究表明，SGC的体积损失主要是由于胶质细胞而不是神经元的损失。据报道，SGC在抑郁状态下会出现高代谢，而在抗抑郁药物治疗有反应的患者中，这种代谢会正常化，尽管SGC代谢与治疗之间的关系很复杂。情绪障碍被认为是回路超连通性障碍[Mood disorders have been postulated to be disorders of circuit hyperconnectivity]，这一发现与SGC与许多边缘和前额叶结构之间存在强大的双向结构神经解剖通路一致[a finding consistent with the presence of a strong bidirectional structural neuroanatomic pathway between the SGC and many limbic and prefrontal structure]。据报道，抑郁症与SGC与默认模式网络的连接性增强有关。另一项研究表明，在电休克治疗(ECT)过程中，SGC与双侧海马、双侧颞极和腹内侧前额叶皮层之间的超连通性显著逆转。一项针对17名患有难治性抑郁症的单相和双相患者的SGC深部脑刺激(DBS)的公开研究已经发表。这些结果和其他结果令人鼓舞，许多患者经历了持续的改善或缓解。DBS相对安全;然而，植入要行开颅神经外科手术，存在感染、失血和神经功能障碍等相关风险。
立体定向放射外科(SRS)已被广泛用于治疗三叉神经痛，通过靶向神经池或背根进入区，治疗后面部感觉丧失的发生率较低。这是一个证据表明，在适度剂量下，辐射可以对神经功能产生非破坏性影响。动物模型和人体研究表明，尽管100 Gy以上剂量的低剂量辐射会局部破坏髓鞘和明显的神经元死亡，但高达80 Gy的低剂量辐射似乎不会导致半月（Gasserian）神经节细胞死。
我们假设用聚焦辐射靶向SGC可以安全地降低局部代谢活性，并且与DBS相似，可以减轻TRBD患者的抑郁症状。本研究使用的放射剂量是基于已发表的三叉神经痛治疗疼痛的临床研究。
方法
根据FDA的人道主义器械豁免计划(Humanitarian Device Exemption program)，对患者进行纳入和排除标准筛选。符合标准的三名志愿者提供了知情同意。在一次分割中以最大剂量75 Gy照射双侧SGC靶区。受试者接受为期一年的情绪评估(汉密尔顿抑郁评定量表(HDRS)、临床总体印象改善、临床总体印象严重程度和青年躁狂症评定量表)、神经认知测试(Delis-Kaplan执行功能系统、韦氏成人智力量表III数字广度和加州言语学习测试II)和影像学检查[Subjects were followed for one year following the procedure with mood assessments (Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Clinical Global Impression-Improvement, Clinical Global Impression-Severity, and Young Mania Rating Scale), neurocognitive testing (Delis-Kaplan Executive Function System, Wechsler Adult Intelligence Scale III digit span, and California Verbal Learning Test II), and imaging]。治疗后大约两年完成了进一步的成像。临床改善定义为HDRS降低≥50%。
这项研究是按照FDA批准的人道主义研究器械豁免(G090015/S010)“放射外科神经调节难治性双相抑郁症(the FDA-approved Humanitarian Investigational Device Exemption (G090015/S010) titled “Radiosurgical Neuromodulation for Refractory Bipolar Depression)”进行的。遵循了机构内部审查委员会的协议。每个受试者都经过仔细筛选和评估，并对研究及其潜在风险和益处进行了详细讨论。这一过程一直持续到研究人员确信潜在患者完全理解研究、手术程序、潜在风险和放射外科治疗可能带来的获益为止。由一名没有参与研究的精神科医生对受试者进行评估，以确定受试者对参与的风险和益处的理解能力，并发现可能对参与试验产生不当影响的特殊情况。四名受试者同意并筛选参加研究；一名受试者因随后的MRI筛查中先前存在的结构异常而被排除在外。
本研究的纳入标准如下:根据精神疾病诊断与统计手册第四版文本修订(DSM IV-TR)标准(研究于2010年至2012年进行)，初步诊断为双相抑郁症;当前MDE的持续时间在一年以上；汉密尔顿抑郁评定量表-24 (HDRS-24)项目大于等于20；治疗耐药:在至少四次适当剂量和持续时间的不同药物试验后未能显示临床改善的病史;一个疗程(6 - 12个疗程)后无反应或缺乏持续改善;入组时没有可行的治疗方案；有能力了解研究的风险和潜在收益;能够提供完整筛查阶段的书面知情同意，以及方案的治疗期，包括基线MRI, CT和PET成像;并签署参与研究的同意书。
排除标准为快速循环双相障碍、精神分裂症病史、分裂情感性障碍或精神病;严重的自杀念头，可能使受试者在试验期间处于企图自杀或完成自杀的风险中，这是研究者在入组时确定的；目前滥用药物或戒除精神活性物质，包括酒精、兴奋剂或镇静剂;既往全脑辐射;以及脑起搏器导联或动脉瘤夹等脑部植入设备。活动和评估的时间表见表1。完成方案干预阶段的三名受试者的人口统计信息、病程和用药史见表2、表3和表4。
所有患者均采用迷你国际神经精神病学访谈(Mini)结构化临床访谈DSM (SCID)进行访谈，以确认DSM- IV对双相情感障碍抑郁期的诊断。使用的临床评定量表有17、21和24项HDRS(范围0-52)，临床总体印象严重程度(CGI-S，范围1-7)和临床总体印象改善(CGI-I，范围1-7)，以及青年躁狂评定量表(YMRS，范围0-60)。这些临床评估分别在SRS治疗后1、2、4周以及2、3、6、9、12个月进行。在SRS程序之前的基线，患者完成了使用Delis-Kaplan执行功能系统(DKEFS)，韦氏成人智力量表III (WAIS-III)数字广度和加州语言学习测试II (CVLT-II)的神经精神检查全套（neuropsychiatric battery）。这些认知测试在3个月和12个月的随访中重复进行。不良事件在每次就诊时进行回顾和记录。
SRS计划
我们获得了术前未加对比的头部CT，以及T1加权、T2和液体衰减反转恢复(FLAIR)序列MRI数据集。通过CT数据集与T1加权MRI数据集的数字融合，从解剖学角度确定SGC内的目标位置，并由监督治疗的神经外科医生验证融合的准确性。然后通过将目标区域表示为两个靶标球体(左和右)来对其进行数字标定，每个球体直径为5毫米，体积为66毫米。在80%等剂量线上，60 Gy是通过自动射线束计划过程处方的靶标体积，每个靶标使用大约100束射线束;因此，最大剂量为75 Gy。
SRS治疗
连续两天对两个双侧SGC靶区进行放射外科治疗。在每次手术中，患者仰卧在治疗台上，头部固定在定制的面罩内。然后使用基于图像的配准在立体定向空间内对患者进行配准。一旦确认了正确的登记，放射治疗就开始按照治疗计划进行。每次治疗后，患者给予4mg地塞米松，以尽量减少与治疗相关的潜在恶心或水肿的可能性。病人随后出院回家并接受后续指导。手术后一周，神经外科医生在第一次随访预约时对患者进行了简短的身体检查。
成像
随访MRI，包括T1、T2和FLAIR序列，分别在1周、3月、6月、9月和12月进行，以确定大脑结构变化。
结果
3例患者中2例在随访期间抑郁症状有所改善，1例症状严重程度无变化。三名受试者中有一名在不顾医嘱停用抗精神病药物后因出现精神病性躁狂发作而住院，但在重新使用抗精神病药物后迅速康复。；连续评估没有发现任何认知领域的损伤。三名受试者中的一名，MRI成像显示在SRS治疗后12个月出现水肿，在治疗后22个月消退。在三名患者中的第二名，在长期随访中，有证据表明目标部位有局部水肿。所有影像学改变均无症状。
受试者的HDRS-17在基线和干预后一年随访期间平均下降27%。
受试者1在干预后6个月(54%)和12个月(50%)在HDRS-17和HDRS-21上达到缓解标准(降低≥50%)。患者在SRS治疗后3个月、6个月和12个月符合HDRS-24的反应标准。受试者2在2个月和3个月评估时符合反应标准，并在6个月时按照所有HDRS量表进行缓解。受试者3在三个月的随访中表现出症状严重程度下降的模式，但这种情况没有持续，在12个月时恢复到基线严重程度。HDRS-17、HDRS-21和HDRS-24评分见图1、图2和图3。
受试者1和受试者2的CGI-S均有改善，如图4所示。12个月后，他们的得分从5分(严重抑郁)下降到2分(边缘性精神疾病)。两名受试者在CGI-I上也表现出明显的改善，在12个月时都获得了1分(非常改善)(未显示)。受试者1在第6个月和第9个月的YMRS量表上有一个升高，对应于在他自我停止使用情绪稳定剂奥氮平/氟西汀组合后不久，他转变为轻躁狂，然后是躁狂。虽然受试者3在抑郁量表上没有表现出改善，但他在CGI-S和CGI-I上都有所改善。
在12个月的随访期间，受试者1和受试者2的临床结果都因一种直接负面影响前6个月持续改善模式的情况而变得复杂。就在6个月评估后，受试者1由于经济原因自行停用奥氮平/氟西汀联合治疗(OFC)。四周后，他开始轻度躁狂，尽管那时他开始服用丙戊酸盐，但在六周内，他就因为躁狂发作而住院了。他最终重新开始服用OFC，同时服用锂和拉莫三嗪。在重新启动OFC后不久，临床评估再次出现显著改善，这种改善一直持续到12个月的时间点。
就在SRS治疗后的两个月评估前，受试者2经历了家庭死亡(自杀)。这一损失对主人公来说有着特殊的意义，因为她和这个家庭成员已经达成了不自杀的协议。受试者在如此重大损失的背景下的复原力得到了她自己的观察的支持，她在自杀后感到悲伤，但并不感到“抑郁”。在两个月的评估中，她的HDRS和CGI-S评分较高，CGI-I评分较低，但在下次就诊时恢复了早期的改善。
在接近9个月的时间点时，受试者2因另一个离散且严重紧张的突发事件而在失代偿后住院。她接受了一个疗程的ECT治疗(4次急性治疗和4次每周间隔治疗)，随后有所改善；然而，她并没有达到她在早期试验中所经历的持续改善水平。
受试者1和2都是斯坦福大学双相情感障碍系统治疗强化项目(STEP-BD)研究的一部分。从2003年受试者1到2002年受试者2每次就诊的医疗记录中都有CGI-S评分(未显示)。受试者1在SRS前大约8年的时间里有严重程度和残疾增加的模式。受试者2的病程特点是抑郁严重程度波动很大，在头四年的随访中只有五次短暂的改善。受试者2在进入研究前进行了为期33个月的急性电休克治疗，随后进行了维持性电休克治疗(总共119次治疗)。在SRS治疗后和研究期间，患者在上述应激性刺激后进行了短暂的ECT治疗。在SRS治疗后的近三年里，她没有要求电击治疗。
总体而言，所有三名受试者在SRS治疗后都报告了主观改善。受试者1和2已要求重新治疗。受试者3回忆起在研究期结束时有所改善(这与CGI分数比抑郁量表更一致)。在过去的13个月里(总共88次治疗)，他对急性和维持低频经颅磁刺激(1hz，每次1600次脉冲，在右背外侧前额皮质上)有反应。
MRI研究结果见图8、图9和图10。在受试者1(图8)中，SRS治疗后38个月未见异常。在受试者2中，SRS治疗后32个月，FLAIR序列MRI上出现与脑水肿一致的信号异常;然而，他的神经系统完好无损。受试者3在SRS后9个月和12个月的FLAIR序列MRI上也显示出与水肿一致的信号异常；然而，在SRS治疗后22个月，大部分脑水肿已经消退。尽管观察到这些信号异常，受试者并未遭受任何不良反应。
图8:受试者1在SRS治疗后(A) 12和(B) 27个月的脑部MRI。
白色箭头表示膝下扣带回的毁损病变区域。
图9:受试者2在SRS治疗后(A) 12和(B) 32个月的脑部MRI。
白色箭头表示膝下扣带回的毁损病变区域。
图10:受试者3在SRS治疗后(A) 6个月和(B) 21个月的脑部MRI。
白色箭头表示膝下扣带回的毁损病变区域。
讨论：
在本文中，我们介绍了一项针对TRBD患者使用SRS治疗SGC的安全性和可行性研究的结果。这些初步数据提示SRS是一种安全有效的治疗TRBD的方法。在为期12个月的研究中，两名接受SRS治疗的受试者在抑郁严重程度方面有明显的临床益处。在一系列神经认知测试和所有三名受试者的整体功能能力方面的表现没有显示出治疗的任何负面影响。在研究期间，我们记录了在MRI上没有持久病变或不良反应的情况下发生的情绪改善。考虑到情绪的改善是适度的和短暂的，我们不提倡用相同的参数治疗其他患者。在SRS治疗后32个月，三名患者中的一名在FLAIR上可见局部炎症(不提示坏死)，这是最后一次随访中唯一可见的持久变化。
这些变化在9个月和12个月时可见，在SRS治疗后22个月消退为点状病变。MR信号异常的出现与他的抑郁症状或12个月认知检查全套表现的变化无关，也没有观察到任何变化，反映出判断或洞察力的新损伤。
有趣的是，受试者3在研究开始前进行了一个疗程的高频经颅磁刺激，但没有任何效果。在完成为期12个月的SRS研究两周后，他开始了一个疗程的右侧低频TMS治疗(1hz, 10分钟，每次600次脉冲，120%的运动阈值)，并在五周内完全缓解。在过去的15个月里，他通过维持治疗持续改善。
在斯坦福双相情感障碍诊所就诊的两名受试者中，CGI-S数据清楚地说明了他们抑郁症的慢性、严重程度和致残性。两名患者对电休克疗法的临床反应有限且不持久。在这一长期历史数据的背景下，与研究前临床状态的总体趋势相比，SRS治疗后HDRS和CGI评分的改善似乎显示了该手术的临床益处。SRS治疗的临床反应，无论是抑郁症的严重程度还是改善的持续时间，似乎都比之前在ECT治疗中看到的更为强劲。
受试者3在9个月和12个月以及受试者2在32个月的随访扫描中发现SGC明显病变是出乎意料的。这可能是SGC更容易受到辐射损伤，这可能与抑郁状态下的高代谢、进行性萎缩以及两名受试者的长期使用可卡因和酒精史有关。由于其在双相情感障碍和神经退行性疾病中的神经保护和抗细胞凋亡作用，用锂预处理可以降低靶区出现病变的可能性。
在PE、深部电极和视觉诱发电位的大型动物模型中，可以看到组织学上无损伤的变化，并伴有双向神经调节。如果靶向调控是一种可行的治疗策略，那么以10-30 Gy的剂量进行治疗可能会产生更有利的结果。
SGC的病变可能具有治疗效果。基于毁损的神经外科手术被认为是有效的;在发现毁损病变之前，情绪就出现了改善。最近的动物实验显示，剂量低于40 Gy时，局灶性灰质的非破坏性功能上调，剂量依赖性部分损伤高于40 Gy。神经外科手术如前扣带回毁损术（ anterior cingulotomy）、尾状核下束毁损术（subcaudate tractotomy）和立体定向边缘白质毁损术（stereotactic limbic leucotomy）已被成功用于治疗难治性双相情感障碍和抑郁症，以及强迫症。一项对健康志愿者的研究显示，通过弥散张量成像(diffusion tensor imaging tractography)数据重建的连通性表明，这些手术入路之间的共同连通性是通过膝下回区域[the subgenual region]。这些研究可能为SGC靶向放疗如何对最难治疗的双相情感障碍患者具有治疗价值提供一些见解。
局限性
本研究的主要局限性是只纳入了3例患者，随访时间有限。考虑到没有对照组的有限样本量，很难肯定地说SRS治疗TRBD是安全有效的。然而，希望这里提出的积极结果将激发未来更多患者的试验。
这里提出的积极结果应该启发未来的临床和基础科学研究。在基础科学领域，需要更多的分子研究来更好地理解聚焦辐射对神经组织的影响。在临床方面，有大量患者和充分对照的试验是可行的。
结论
以SGC为靶区的放射外科治疗可能是减少难治性双相情感障碍患者重度抑郁的一种无创策略。三分之二的患者表现有临床改善。虽然这些结果很有希望，但需要进一步的研究，包括改进靶区选择和剂量考虑。
这些来自三个受试者的数据支持了SRS程序似乎无害的假设，并且可能为TRBD的治疗提供一些益处。受试者2和3的与SGC辐射相关损伤未导致抑郁加重或认知障碍。在未来的试验中可能会使用较低的剂量。总的来说，这一过程似乎在两名受试者中产生了持续的临床益处，超过了之前对两名受试者进行药物治疗和电休克治疗（ECT）的临床结果。这可能表明SRS可能是一种精确靶向、无创的TRBD入路。需要更多的研究来进一步确定SRS治疗该疾病的安全性和临床疗效。
