《World Neurosurgery》杂志 2024 年5月 6日在线发表美国宾州Thomas Jefferson University的Spencer J Poiset , Andrew Song , Hong In Yoon ,等撰写的《成人颅咽管瘤手术与放疗的远期疗效分析。 Long-term Outcomes of Surgery and Radiation Treatment for Adult Patients with Craniopharyngioma》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.04.177. ）。
目的:
颅咽管瘤的治疗通常需要大体全切除(GTR)或次全切除配合辅助放疗(STR-RT)。我们分析了成人接受GTR和STR-RT的结果。
颅咽管瘤是一种罕见的良性肿瘤，发生于鞍区和鞍旁区，在儿童和成人中呈双峰分布。由于其位置，颅咽管瘤可压迫各种解剖结构，如正常垂体组织、视交叉、视神经或下丘脑，并导致垂体功能障碍、视力缺陷和头痛等症状。
从历史上看，造釉质（adaminomatous）颅咽管瘤(ACP)和乳头状颅咽管瘤(PCP)被归类为颅咽管瘤的两种亚型，乳头状亚型通常由致密、单形态的分化良好的鳞状上皮组成，通常边界良好，而造釉质亚型具有特征性的手指样突起并浸润到周围脑组织中，形成肿瘤特异性细胞环境。这些肿瘤也被发现具有相互排斥的遗传和甲基化谱，BRAFV600E和CTNNB1突变分别仅在乳头状瘤和造釉质瘤肿瘤中发现。这些独特的基因突变和甲基化特征，以及它们在临床人口统计学、放射影像学和组织学特征上的明显差异，导致根据2021年WHO分类，将其修订为两种不同的肿瘤类型。ACP可发生在儿童和成人人群中，PCP几乎只发生在成人人群中，占年龄组的14 - 50% 。
尽管ACP和PCP现在被分类为独立的实体，但治疗方法仍然相同，手术切除作为颅咽管瘤的一线治疗方法，最大限度地安全切除，然后在次全切除(STR)的情况下进行辅助放射治疗(RT)。积极手术加全切除(GTR)可能非常难以实现，并可能导致显著的发病率和生活质量下降。同时，与次全切除术加辅助放疗(STR- RT)相比，单纯STR与更差的总生存期(OS)相关，表明STR-RT比单纯STR更能达到更好的疾病控制。成人颅咽管瘤患者中GTR与STR-RT的长期预后数据缺乏。关于GTR和STR-RT治疗颅咽管瘤预后的大部分数据来自针对儿童单独或儿童与成人混合人群的小型单中心综述，其中最近发表的关于成人发病颅咽管瘤的人群包括49例患者，平均随访时间为3 - 4.2年。本研究得出结论，RT对成年颅咽管瘤患者，无论是术后复发还是肉眼残留病变，均能提供良好的疾病控制。在这项回顾性队列研究中，我们报告了来自美国和韩国多中心的成人发病颅咽管瘤的相对较大的样本量，中位随访时间为6.6年。我们试图增加有限的知识体系，并比较GTR和STR-RT治疗的成人颅咽管瘤人群的疾病控制和致病率的长期结果。在GTR人群中，我们没有发现局部控制两组之间尿崩症(DI)和全垂体功能低下风险的增加的差异。
方法:
对来自5家医院的115例成人颅咽管瘤患者进行回顾性研究。根据机构偏好和保留视神经结构的能力，STR患者术后接受立体定向放射外科(SRS)或分次放射治疗(FRT)。
进行了一项回顾性队列研究，并在机构伦理审查委员会批准后，检查了1999 - 2021年间在美国4家机构和韩国1家机构接受手术切除经病理确诊为颅咽管瘤的鞍区或鞍旁病变的所有患者的医疗记录。在此期间，共有115例成人颅咽管瘤患者接受了手术切除治疗。GTR患者的所有数据来自1家机构(4名神经外科医生)，而STR-RT的数据来自所有5家机构。
纳入标准:组织学证实颅咽管瘤行手术切除，切除范围已知，首次诊断颅咽管瘤患者≥18岁。排除标准包括有既往颅咽管瘤治疗史但缺乏既往治疗方式和/或切除情况信息的患者，最初诊断和治疗的儿童颅咽管瘤成年后复发的患者，接受标准治疗之外治疗的患者(包括接受STR未辅助RT或GTR后辅助RT的患者)，随访时间少于1个月。或在初次切除后立即死亡[表1]。
从医疗记录中收集的数据包括表现症状、术前影像、手术报告(包括手术切除范围)和放射治疗的细节。切除程度通过术后影像和手术报告确定。辅助放射的剂量和方式是每个提供者的偏好。分割放疗(FRT)或立体定向放射外科(SRS)均可使用，但SRS仅用于视神经器官与放射治疗体积之间有足够距离以允许保留视神经结构的患者。切除和辅助治疗后的结果通过视觉结果、内分泌状况(包括垂体功能减退和尿崩症DI)以及基于术后间隔颅成像的肿瘤复发/进展来评估。两组的进展均以既往GTR病例的肿瘤复发或放射学报告定义的STR-RT残余肿瘤大小增加来定义。FRT剂量为48 - 60Gy，SRS剂量为9 - 18Gy。患者的随访时间由首次手术日期到最近的神经外科、放射肿瘤学、神经病学或间隔颅成像的内分泌学复诊日期决定。其他随访信息包括电话访问、与转诊提供者的通信和眼科访问。
手术切除前后的视觉数据和症状收集自体格检查和神经外科和眼科记录中的病史。通过对神经外科、神经内科、内分泌科和初级保健医生的随访来确定DI和全垂体功能减退。已知术前DI或全垂体功能低下的患者被排除在内分泌结局分析之外，但不包括局部控制分析。单一或少数术后内分泌病变伴适当的激素替代(如单独甲状腺功能减退)不被认为是重大事件。
局部失效定义为成人颅咽管瘤GTR后疾病复发或STR-RT后残留疾病进展，根据放射学报告和/或需要额外手术干预的患者确定。
GTR与STR-RT、ACP与PCP肿瘤类型间的离散变量比较采用X2统计，均数比较采用非配对双尾t检验。使用Kaplan-Meier生存法评估GTR与STR-RT、ACP与PCP的局部失败概率，并使用log-rank检验比较生存曲线。使用Kaplan-Meier生存估计量和Greenwood方差估计量比较固定时间点的生存概率。X2、t检验和Kaplan-Meier生存分析采用α = 0.05。
结果:
中位年龄44岁(19 ~ 79岁)。34例患者实现GTR, 81例患者实现STR-RT，中位随访78.9个月(1 ~ 268个月)。GTR 2年、3年和5年的局部控制率分别为90.5%、87.2%和71.9%。STR-RT局部控制率为2年93.6%，3年90.3%，5年88.4%。术后5年，两组局部控制无差异(p = 0.08)。在GTR和STR-RT之间没有观察到视力恶化或全垂体功能减退率的差异。不论何种治疗，造釉质瘤和乳头状颅咽管瘤的局部控制没有差异。此外，FRT剂量不足(p = 0.03)或SRS剂量不足(p = 0.04)的STR-RT患者局部控制较差。
患者及治疗特点
共有34例患者接受GTR, 81例患者接受STR-RT。术前肿瘤大小、视力缺陷和内分泌病变的数据仅来自一家机构，该机构报告了GTR和STR-RT患者共64例。在115例接受GTR或STR-RT评估的患者中，63例(54.8%)为男性，52例(45.2%)为女性。肿瘤类型以ACP为主，68例(59.1%)，其次为PCP 27例(23.5%)，未知肿瘤类型20例(17.4%)。诊断时的中位年龄为44岁(19 -79岁)。所有患者的中位随访时间为78.9个月(1.0 - 267.8个月)，GTR为77.9个月(4.1 - 201.2个月)，STR-RT为78.9个月(1.0 - 267.8个月)。人群在年龄、性别和组织学上匹配良好[表2]。
5年时，GTR的局部控制率为71.9%，STR-RT的局部控制率为88.4%，差异无统计学意义(p = 0.079)。在GTR的11例局部失效和STR-RT的10例失效中，患者在首次手术切除后的中位时间分别为51.4(16.7- 68.4)和23.3(5.3 - 94.5)个月。11例GTR患者需要手术、RT或两者同时干预，最终随访100% (n = 11)患者病情稳定。在局部失效的STR-RT患者中，100%的患者(n = 10)在最后随访时病情稳定。大多数出现局部失败的患者在GTR和STR-RT再治疗后的中位随访时间分别为47.2个月(4.2-121.8个月)和129.1个月(16.8 - 195.9个月)。关于局部失效特征的其他信息见表3。
局部控制结果
所有接受GTR或STR-RT治疗的患者，1年的局部控制率为96.4%，2年为92.5%，3年为89.2%，5年为82.9%。在34例GTR患者中，1年局部控制率为100%，2年为90.5%，3年为87.2%，5年为71.9%[图1]。81例STR-RT局部控制率为1年94.9%，2年93.6%，3年90.3%，5年88.4%[图1]。
辅助放疗的剂量反应结果
在接受STR-RT的患者中，17人接受了中位剂量为12 Gy (9 - 18 Gy)的伽玛刀(GK)治疗，64人接受了中位剂量为54 Gy (48 - 60 Gy)的FRT治疗，通常以每天1.8 Gy给予剂量[表4]。
在通过GK接受SRS的患者中，大多数(70.6%)患者接受的SRS剂量小于14 Gy。接受小于14 Gy的患者发生4例局部失效，14 Gy或更高的患者发生1例局部失效。对比SRS和FRT的局部控制曲线，局部控制偏向FRT的差异有统计学意义(p = 0.04)[图2]。在64例接受FRT的患者中，22例接受小于54 Gy(34.4%)。当比较≥54 Gy FRT和<54 Gy FRT的局部控制曲线时，局部控制偏向≥54 Gy有显著性差异(p = 0.03)[图3]。
内分泌和视力结果
在64例患者中，有来自单一机构的视觉数据、内分泌病变数据和术前肿瘤大小，52例(81.3%)患者最初表现为视觉障碍。正如预期的那样，实现GTR和STR-RT的患者的肿瘤大小具有统计学意义，STR-RT患者肿瘤较大，STR-RT的中位GTR肿瘤大小为8.9 cm3(范围1.8 - 40.1 cm3，平均14.1 cm3)和19.6 cm3(范围2.5 - 116.3 cm3，平均26.2 cm3) (p = 0.03)。对于GTR和STR-RT，分别有2例和3例患者因资料不足被排除在内分泌病变分析之外。术后全垂体功能减退的发生率无差异，GTR患者中有21例(65.6%)出现全垂体功能减退，STR-RT患者中有14例(51.9%)出现全垂体功能减退(p = 0.28)。GTR患者术后DI发生率为21例(65.6%)，STR-RT患者术后DI发生率为11例(40.7%)(p = 0.06)。两个治疗组的大多数患者在治疗后视力稳定或改善，STR-RT组0例患者和GTR组1例患者在治疗后出现视力下降。
乳头状和造釉质颅咽管瘤
比较68例ACP和27例PCP患者，人群在年龄、性别和治疗方式(GTR与STR-RT)方面匹配良好[表5]。
在ACP人群中，33.8%的人接受了GTR, 66.2%的人接受了STR-RT。在PCP人群中，25.9%的人接受了GTR, 74.1%的人接受了STR-RT。在局部失效方面，ACP组有15例，PCP组有3例，GTR组有9例，STR-RT组有6例。3例PCP肿瘤类型失败均为STR-RT。ACP 1年的局部控制率为95.5%，2年为92.4%，3年为90.7%，5年为82.3%。1、2年PCP局部控制率为96%，3、5年为85.6%。两组局部对照曲线差异无统计学意义(p = 0.28)[图4]。
讨论：
颅咽管瘤是一种罕见的良性肿瘤，发生在鞍区、鞍旁区和鞍上区，靠近其他重要的颅内结构，包括垂体、下丘脑、视神经和视交叉、颅内血管和第三脑室。尽管其良性的组织病理学，自然疾病过程可以是毁灭性的；潜在的视力退化、内分泌失调和下丘脑综合症可能导致严重的致死致残率。此外，包括手术、RT和其他靶向治疗在内的治疗可能导致额外的并发症。虽然大多数颅咽管瘤的兴趣在于儿童人群，但最大的发病率出现在成人人群中，由于治疗和疾病进展，他们仍然有很大的并发症风险。
最大限度安全切除术后辅助RT治疗STR是目前的标准治疗方法，旨在最大限度地减少关键结构的体积和减压，同时限制与广泛手术切除相关的潜在致病率。当实现GTR时，疾病得到了很好的控制，然而，GTR的积极手术可能具有挑战性，并导致显著的致病率。Dandurand等人的荟萃分析显示，57.4%的成人发病颅咽管瘤患者将接受GTR治疗。另外，从外科角度来看，STR通常更安全，但在没有辅助RT的情况下会导致更高的局部复发率，这可能导致肿瘤复发的致病率增加，需要额外的切除术或补救性治疗。因此，没有辅助RT的STR患者被排除在分析之外，因为他们在历史上表现出明显较高的局部失效率。
GTR和STR-RT之间的5年局部控制没有显示出显著差异，由于审查制度和持续随访的小样本量，5年后的结果难以分析和转化为临床相关性。两组均表现出良好的局部控制率和相似的趋势，GTR局部控制率为1年100%，2年90.5%，3年87.2%。与此同时,STR-RT显示1年的局部控制率为94.9%，2年为93.6%，3年为90.3%。这与先前关于成人人群和混合儿童与成人人群的文献一致，表明在初始治疗后至少随访3年，GTR的局部控制率为67-83%，STR-RT的局部控制率为69-84% 8,11,21-23。同样，STR-RT和GTR的5年局部控制率差异不显著，STR-RT的5年局部控制率为88.4%，而GTR为71.9%。过去5年控制率的显著差异可能归因于研究队列中审查的增加，以及GTR (n=34)与STR-RT (n=81)相比样本量较小。此外，本研究包括在更复杂的内镜鼻内入路和牺牲垂体柄之前的病例，这些病例可以提高GTR率和局部控制。
值得注意的是，尽管GTR和STR-RT之间的控制率可接受，但可能在首次手术切除数年后发生局部失效，GTR组到局部失效的中位时间为51个月(17 - 68个月)，STR-RT组为23个月(5 - 95个月)。这突出了在最初干预后持续长期随访的必要性。我们观察到，与GTR相比，STR-RT患者在更短的时间间隔内经历了局部失效。很少有研究报道复发时间按治疗组分层。先前对成人发病颅咽管瘤的荟萃分析显示，基于GTR和STR-RT的复发时间没有差异。Lee等人证明GTR组的平均PFS为93.8个月，而STR-RT组的为44.3个月。这种差异可能是由于颅咽管瘤细胞重新聚集的时间较长，以便在GTR的放射影像学随访中达到识别的阈值。这与STR-RT相反，STR-RT存在已知的残留疾病，其中包含可以增强再繁殖的细胞群，并且可以更容易地在后续成像研究中跟踪。
术后缺陷包括全垂体功能低下、视力或视野缺陷、肥胖和精神障碍，在某些患者中，GTR可能难以实现，并可能导致显著的发病率和生活质量下降，特别是当考虑到下丘脑侵袭。STR-RT可以在最佳肿瘤控制和长期发病率之间取得平衡。颅咽管瘤患者STR后RT治疗的目的是减少肿瘤负荷，同时保护必要的神经血管结构。尽管STR背景下的术后放疗会给患者带来潜在的辐射诱导毒性，但成人颅咽管瘤患者发生严重辐射诱导毒性的风险相对较低。
视力障碍是颅咽管瘤最常见的表现症状，具有显著的发病率和生活质量下降的风险。手术切除和术后RT都增加了视力损害的风险，但风险相对较低。Sughrue等人证实，STR- RT与GTR或单独STR相比，视力结果更差，但GTR加了神经功能障碍和内分泌病变的风险。可用的视觉和内分泌病变数据进行了分析，来自同一家机构，其中GTR (n=34)和STR-RT (n=30)患者均接受了治疗。在这些患者中，52例(83.9%)在初次就诊时出现视力障碍。大多数患者在GTR或STR-RT后视力稳定或改善。GTR队列中只有1例患者在手术切除后出现与疾病进展无关的视力恶化。
除视力障碍外，内分泌疾病也是发病率的重要来源，据报道，在儿童和成人人群中，在辅助放疗的最大切除术后，DI率为25-93.9%，全垂体功能低下率为56.3 - 88%。与GTR相比，STR似乎降低了垂体功能低下和DI的风险，而辅助RT的加入增加了相对较小的垂体功能障碍或DI的风险。在该研究中，在具有可用内分泌学数据的单个机构的患者中，GTR和STR-RT队列之间的全垂体功能减退率似乎没有差异。虽然DI率在数字上存在差异，GTR患者为65.6%，STR-RT患者为40.7%，但结果无统计学意义(p = 0.06)。缺乏统计显著性可能是由于样本量小。
比较STR后的辅助放疗方式，与SRS相比，FRT似乎改善了局部控制。值得注意的是，与传统FRT的50.4 - 54 Gy相比，SRS组的大多数患者(70.6%)受照的剂量小于14 Gy，这是一个相对较低的生物效应剂量(BED10)。尽管这种剂量递减可能是为了保护视觉结构免受辐射毒性的影响，但SRS组的大多数局部失效来自于接受低于14 Gy的患者。最近出现了一种25 Gy的辅助SRS分成5次分割的方法，这表明了合理的局部控制，在考虑保留视觉结构时应加以考虑。即使在STR后接受FRT的患者中，与<54 Gy相比，剂量反应关系似乎更倾向于≥54 Gy。这与先前的文献一致，表明剂量<54 Gy37时局部控制较差。
虽然儿科人群只表现为ACP，但成人人群中也可以看到ACP和PCP。除了不同的基因突变、甲基化谱和组织病理学发现外，每种肿瘤类型之间也有不同的放射影像学特征。20世纪90年代末的早期文献认为，造釉质瘤在CT和mri上更常见的表现为钙化，但直到过去十年，影像学表现才在文献中得到更好的描述。ACP通常可以在影像学上通过钙化来识别，T1加权像上可见大囊性、无增强和高信号，最常见于鞍区/鞍上区。同时，PCP多为实性或实-囊性和球形混合，在非对比T1成像上表现为低信号。它们可以出现在下丘脑垂体通路的任何点，但常见于第三脑室底部或底部
比较ACP和PCP两种不同类型的颅咽管瘤，ACP组局部失效15例(22.1%)，PCP组局部失效3例(11.1%)。ACP和PCP在局部控制方面无差异(p = 0.28)，种群匹配良好。最近的文献表明，PCP对BRAF- MEK抑制剂有显著的反应，约90%的PCP携带BRAF V600E突变。Brastianos等最近的一项研究表明，16例PCP患者中有15例对BRAF-MEK抑制剂vemurafenib-cobimetinib至少有部分反应。随着BRAF- MEK抑制剂临床应用的增加，与ACP相比，PCP的局部控制可能会得到改善。该队列中的所有患者在广泛临床应用这种靶向治疗PCP之前都接受了治疗。未来的研究需要更好地比较ACP和PCP与BRAF-MEK抑制剂的局部控制率。
本研究的优势在于对成人发病的颅咽管瘤进行了大规模、匹配良好的队列研究，随访时间长。该研究的局限性包括研究的回顾性设计、信息偏倚和过时的手术入路病例。此外，关于GTR人群的信息以及眼科和内分泌学数据来自单一医疗机构。鉴于成人颅咽管瘤是一种罕见的疾病，在大样本人群中进行GTR与STR-RT的前瞻性研究可能不现实。随着时间的推移，GTR组局部控制率的明显差异可能不能代表真正的局部控制率，因为两组在首次手术切除后5年内都很好地匹配;这可能是由于GTR组的样本量较小，并且随着研究的进展，检查增加的患者的随访时间变化。此外，随着目前更多的手术入路，包括内镜、鼻内和垂体柄牺牲，GTR的发生率和局部控制将得到改善。此外，基于数据收集的方法，对视觉缺陷变化的客观评估受到限制。
结论:
成人颅咽管瘤行STR-RT与GTR术后远期控制性较好，局部控制性无显著差异。颅咽管瘤的一线治疗应继续是最大限度的安全切除术，然后根据需要进行放射治疗，以平衡最佳的局部控制和长期致病率。
总之，在成人颅咽管瘤患者中，STR +辅助RT与GTR在5年局部控制方面无显著差异。在接受辅助放疗的患者中，重要的是要达到足够的肿瘤剂量，至少14 Gy SRS和54 Gy FRT，因为较低的剂量似乎与较差的局部控制有关。此外，PCP和ACP在局部控制方面没有差异。此外，与单独GTR相比，STR后的辅助RT似乎不会增加DI、垂体功能减退或视力恶化的风险。基于我们对成人颅咽管瘤人群的长期结果，我们的结果表明，GTR或STR联合辅助RT的持续最大安全手术切除是一种合理的治疗选择，在5年的肿瘤控制和神经毒性方面没有显着差异。持续的、长期的随访和多学科管理是必要的，因为内分泌疾病继续以显著的速度发生，而局部失效可在初次切除术数年后发生。未来的研究可能会寻求改进长期随访，以更准确地评估长期局部控制率，并随着BRAFMEK抑制剂的使用，更好地描述PCP亚型的最佳治疗方法和局部控制率。
