【中国声音】Nat. Mental Health综述︱北部战区总医院梁国标团队评述运动皮层镇痛的神经环路机制

疼痛已经成为一项重大的公共卫生议题。据统计，慢性疼痛折磨着全球约五分之一的成年人。仅在我国，慢性疼痛每年造成的经济损失就高达数千亿人民币，给家庭和社会带来灾难性的负担。单纯利用药物治疗慢性痛的效果并不尽如人意，令人欣喜的是，神经调控（neuromodulation）的发展为其治疗提供了新的机遇。目前，人们已在脑内发现了一系列治疗慢性痛的靶点。由于操纵的简便及安全性，初级运动皮质（primary motor cortex, M1）已成为最受关注的靶区之一。

M1调控疼痛的阐述最早可追溯到1954年，加拿大神经外科大师Penfield在《癫痫与人类大脑的功能解剖》一书中记载到切除M1可缓解卒中后疼痛。然而，直到1991年日本大学神经外科医师Tsubokawa等首次报道硬膜外置入电极刺激M1技术成功治疗中枢痛后，M1才引起功能神经外科医生的重视。随着无创脑刺激技术的兴起，进入新世纪以来Lefaucheur和Fregni团队分别首次报道频繁经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）激活M1来治疗药物难治性神经病理性痛，极大地拓展了该技术的应用。此外，最近一系列研究指出，通过运动行为激活M1也可缓解疼痛。尽管大量临床证据已证实运动皮层镇痛（motor cortex related analgesia, MCRA），其背后的神经生物学机制仍然知之甚少。

近日，北部战区总医院神经外科梁国标团队联合哈佛大学Spaulding神经调控研究中心Felipe Fregni团队于《Nature Mental Health》发表了题为“Neurocircuitry basis of motor cortex-related analgesia as an emerging approach for chronic pain management”的综述文章。作者们回顾了半个多世纪以来MCRA的临床和基础研究数据，基于M1的解剖与功能连接组学以及现代疼痛生物学理论，从神经环路角度详细阐述了MCRA的神经生物学机制，内容涵盖内源性疼痛调控系统、丘脑、锥体外系、非伤害性躯体感觉系统和皮质/边缘系统疼痛相关脑区。这对于人们理解痛觉信息调控具有重要意义。

01.

总结了M1局部兴奋性微环路及层特异性的全脑投射（图1）。其中红色标注区域被认为与痛觉传递或调控有关。

02.

总结了下行痛觉调控系统参与MCRA的环路机制（图二a）。M1可直接或间接（经未定带背侧谷氨酸能神经元）激活导水管周围灰质（PAG）-延髓吻端腹内侧区（RVM）五羟色胺能下行镇痛通路，在脊髓背角水平通过突触前5-HT_1AR抑制痛觉初级传入纤维。此外，M1可间接激活起源于下丘脑A11核团的下行多巴胺（DA）能镇痛系统，通过脊髓背角内突触前/后D₂R抑制痛觉信息的传递。

03.

总结了MCRA的丘脑相关环路机制（图二b）。M1可能直接激活丘脑网状核（TRN）内GABA神经元，进而抑制丘脑-皮质通路来抑制痛觉信息传递。在高等动物（如猫和灵长类动物）中，M1的谷氨酸能投射可能直接激活丘脑局部GABA神经元来抑制丘脑-皮层投射神经元的兴奋性。此外，M1通过丘脑背内侧核（MD）间接激活伏核壳部（NAcSh）来缓解慢性痛相关的厌恶情绪。

04.

提出了锥体外系参与MCRA的可能环路机制。M1激活可促进纹状体内DA释放，抑制锥体外系间接通路，最终得以激活PAG-RVM为核心的下行镇痛系统（图3左）。M1投射纤维可能通过轴-轴突触作用于纹状体内DA能轴突终末的谷氨酸受体，进而促进DA释放（图3右）。

05.

基于目前新兴的跨模态镇痛（cross-modality pain inhibition）理论，提出M1通过激活非痛觉躯体感觉系统来抑制痛觉传递（图4）。一方面，M1激活可能直接通过皮层-皮层投射和离皮质投射在皮层、丘脑及延髓水平易化非伤害性感觉信息传递，此外，M1也可能通过下行感觉信息调控系统促进脊髓背角内脊髓丘脑束第二级神经元和突触后背柱神经元传递非伤害性感觉信息。随后，非痛觉信息在传递到大脑皮层的过程中通过竞争机制来抑制痛觉信息上传。

基于阿片镇痛以及主观预期调节疼痛感知理论，提出M1通过主观预期效应激活脑内阿片系统缓解慢性痛的情绪维度，脑内阿片类物质释放通过调节丘脑-皮层活动和激活下行痛觉抑制系统引起镇痛效应（图5）。

总结与展望

M1作为皮层内痛觉调控的门户，可在神经轴内不同层面（从脊髓背角到皮质）参与痛觉信息的调控。在神经递质水平，MCRA可在脑内招募谷氨酸、GABA、DA、5-HT以及内源性阿片肽完成对痛觉信息的调控；在神经网络水平，MCRA直接和间接（基底节、未定带和脑内阿片环路）激活下行痛觉调控系统在脊髓背角水平发挥镇痛效应，并通过丘脑广泛地影响皮质及皮质下疼痛相关脑区；在神经系统水平，MCRA可在躯体感觉传导通路不同水平易化非伤害性躯体感觉信息传递来抑制疼痛，此外安慰剂效应相关的神经心理活动进一步促进了MCRA；在个体行为水平，MCRA在感觉和情绪维度均缓解了慢性痛，提高了患者的生活质量。

目前人们关于疼痛与运动交互影响的认识主要集中在疼痛如何在运动传导通路的不同水平影响躯体运动功能。尽管M1在慢性痛发生及发展过程中的作用目前仍不明确，在急、慢性痛发展过程中M1兴奋性的改变被认为在个体行为学适应环境变化上具有重要的意义。本综述关注了这一交互关系的另一方面：M1激活如何调控疼痛感知与相关负性情绪（M1对疼痛的认知维度的影响目前报道较少）。尽管在伤害性刺激情况下M1、纹状体和小脑被激活，至今运动系统尚未被认为是“疼痛矩阵”的一部分。基于对MCRA的认识逐渐深入，我们提出一个全新理论：作为整合内源性疼痛和运动交互的中枢，M1介导了疼痛的第四维度，即运动维度，也成为疼痛-运动共病重要的治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44220-024-00235-z

北部战区总医院神经外科主治医师白杨和哈佛医学院Spaulding神经调控中心Kevin Pacheco-Barrios博士为该论文的共同第一作者。北部战区总医院梁国标教授和哈佛医学院Felipe Fregni教授为该论文的共同通讯作者。此外，秘鲁卡耶塔诺·埃雷迪亚大学的Niels Pacheco-Barrios博士为本文共同作者。

此项工作得到了国家自然科学基金（82101318和81971133）的支持。

专家点评

梁国标教授

本综述为运动皮层刺激术治疗慢性痛提供了理论支持，有利于基于机制的MCRA技术优化以及个体化MCRA策略的建立，从而提高该技术临床效果；本工作总结了此领域的临床队列研究、影像学研究、传统神经生物学研究以及现代神经环路研究数据，首次从神经环路角度对MCRA进行机制阐述，是对疼痛皮层调控理论和感觉运动整合理论的完善，同时也为功能神经外科医生提供新的角度理解这一临床现象，以期推动基础与临床研究的合作与发展；除了目前已知的疼痛的感知（sensory-discriminative）、情绪（affective-emotional）以及认知（cognitive-evaluative）维度，基于对疼痛理解的不断深入，我们首次提出了疼痛的运动（motoric）维度理论，该概念的提出将有助于我们对疼痛-运动共病（如帕金森病和脑卒中后遗症等）发病机制的理解，为其治疗也提供了新的思路。

疼痛的生物-心理-社会模型（biopsychosocial model of pain）将身体症状解释为生物、心理和社会因素之间动态相互作用的结果。因此，作为一种交叉学科疾病，慢性痛的治疗需要麻醉科（疼痛医学）、精神心理科、神经内/外科及康复科等不同背景医师的通力协作以及个性化的多模式、跨学科治疗方法，包括药物治疗、心理治疗、综合治疗和侵入性手术等。针对慢性痛治疗的神经调控技术经历了传统外科手术-微创脑深部电极置入术-无创神经调控技术的转变。随着治疗理念的更新迭代，神经外科医生应立足现代脑科学前沿技术，不断推动微侵袭神经外科的发展，甚至向“无创神经外科”范式转变。

大脑皮层是各类信息上传的终极接收站以及下行控制的司令部。其中，靶向M1的神经调控技术已被人们用来治疗感觉及运动障碍类疾病（如慢性痛、帕金森病和卒中后肢体瘫等），而前额叶皮质作为情绪及认知高级中枢，已被证实用来治疗抑郁症和精神分裂症等精神疾病。我科室功能神经外科亚专业长期致力于利用显微外科技术和深部脑刺激技术治疗感觉及运动障碍类疾病（如三叉神经痛、帕金森病和小儿脑瘫等），年均手术300余例。在此基础上，我们将开展皮层和脊髓刺激术治疗情绪及认知障碍相关疾病的探索，造福广大患者。

Felipe Fregni教授

This is an important article reviewing the role of the primary motor cortex's (M1) role in pain modulation, specifically motor cortex-related analgesia (MCRA). Given that M1 not only plays a role in movement initiation and control but also in pain relief for chronic pain syndromes, understanding further the neural circuitry mediating the effects of M1 may open up potential new therapeutic avenues for patients who suffer from chronic pain, providing a basis for non-pharmacological intervention. Our review focuses on the various neural circuits involved in MCRA, suggesting a comprehensive approach to pain management that integrates multiple components of the nervous system. The new insights into M1's role in pain modulation could lead to better, mechanism-based refinements of interventional approaches in managing chronic pain. This provides hope for patients, indicating potential advancements in treatments that could be more specifically tailored to their needs. In summary, our article highlights the potential of M1 stimulation as a significant method for pain relief, highlighting its theoretical and practical implications in the field of neurology and pain management.

通讯作者简介

梁国标教授

北部战区总医院

北部战区总医院神经外科主任，主任医师

全军神经医学研究所所长，中华医学会辽宁省神经外科分会候任主任委员，辽宁省神经介入学会、中国研究型医院学会神经微侵袭专业委员会主任委员，中华医学会神经外科学分会脑血管病学组副主任委员，全军神经外科学专业委员会常务委员，辽宁省神经介入组组长，世界华人神经外科协会、中国医师协会神经外科医师分会、中国医师协会介入医师分会、中国医师协会脑血管病专家委员会委员

担任《中华神经外科杂志》《中华实验外科杂志》《中国临床神经外科杂志》《中国微侵袭神经外科杂志》等杂志编委，《Neurosurgery》等杂志审稿专家

荣获辽宁“兴辽英才”计划科技创新领军人才，沈阳市杰出医师奖，沈阳市第七届优秀专家，军区科技发展创新人才等荣誉称号。承担国家十一五科技支撑计划子课题和国家自然科学基金等国家/省级课题共7项

以第一完成人获军队医疗成果二等奖一项、辽宁省科技进步一等奖一项、辽宁省科技进步二等奖两项、军队及辽宁省科技进步三等奖6项，享受国务院政府特殊津贴

发表中文核心期刊200余篇，SCI文章80余篇

Felipe Fregni教授

现任哈佛大学公共卫生学院终身教授和哈佛医学院PM&R教授，博士生导师

2003年至2005年于哈佛大学医学院Beth Israel Deaconess医学中心脑部磁刺激实验室任职博士后。2005-2007任职哈佛大学医学院神经讲师，2007至今先后任职为哈佛大学医学院神经学、物理治疗医学以及康复医学终身副教授，公共卫生学院终身教授以及哈佛大学医学院医学继续教育课程“临床研究原理与实践”负责人等职位

2009至今任职为哈佛大学医学院Spaulding医院神经调控研究中心主任，主要研究方向为用非侵入性脑刺激作为研究工具，了解与慢性疼痛，帕金森病和中风等疾病相关的神经可塑性变化

在N Engl J Med、Lancet Neurol、Br J Psychiatry、Biological Psychiatry、Neurology等杂志参与发表607篇学术论文，H指数108

曾主持和参与美国陆军医学研究采购局、哈佛大学等多项研究课题，被授予美国政府授予美国杰出科学家和工程师的最高荣誉：科学家和工程师总统早期职业奖（PECASE）

第一作者简介

白杨主治医师

北部战区总医院

北部战区总医院神经外科主治医师，空军军医大学与圣路易斯华盛顿大学联合培养博士

主要研究方向为感觉及运动障碍疾病的神经环路机制。近年来主持国家/省部级科研项目3项；以第一作者发表中文核心期刊1篇，以第一/通讯作者（含共同）在Nat. Mental Health及Free Radic Biol Med等发表SCI论文24篇，影响因子累计96分；参译英文专著1部

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