《Cancers (Basel)》杂志 2024年4月29日在线发表背景协和医院的Zhenwei Li, Yinzi Wu , Guannan He ,等撰写的《PitNETs的表型转化。Phenotype Transformation of PitNETs》（doi: 10.3390/cancers16091731.）。

垂体神经内分泌肿瘤来源于单个垂体前叶细胞的克隆扩增，并被认为在其生长过程中保持其分泌模式。然而，垂不断有体神经内分泌肿瘤的表型转化病例的报道。这些肿瘤在病程中表现出不同程度的转化，这种现象是罕见和意外的。我们回顾了表型转化的病例并定义了这种现象。我们还确定了这些病例的临床特征和治疗方法。详细讨论了这种罕见生物学行为的可能机制。外科医生需要更准确地诊断和预测这些肿瘤，以保留宝贵的标本。

垂体神经内分泌肿瘤的表型转化是一种鲜为人知且难以预测的临床现象。以往的研究对这一罕见现象的成因并没有明确的定义和系统的结论。此外，尚不清楚表型转化的机制。我们回顾了文献中报道的病例，目的是确定垂体神经内分泌肿瘤的表型转化。我们提出了广泛的表型转化及其临床特征的概述。我们还讨论了这种罕见转化的潜在机制，可能与PC1/3、分泌激素的生物活性、基因突变和垂体神经内分泌肿瘤的可塑性有关。临床医生应该意识到这种罕见的现象，并需要对潜在的机制进行更多的研究。

1. 引言

垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)是起源于腺垂体神经内分泌细胞的肿瘤。是第二常见的颅内肿瘤，占颅内肿瘤的15-20%。对于大多数PitNETs，经蝶窦手术切除是一线治疗选择。在因侵袭性/复发性病变导致手术不可行或手术失败的情况下，可以考虑多模式治疗，包括替莫唑胺、多巴胺激动剂、生长抑素类似物、其他药物治疗、放射治疗，甚至姑息性双侧肾上腺切除术。更多的治疗方法，包括影响肿瘤微环境的免疫治疗策略，也正在开发中。各种类型的PitNETs是由高分泌激素和肿瘤的临床特征决定的。生长激素细胞肿瘤分泌生长激素引起肢端肥大症，泌乳素细胞肿瘤分泌泌乳素引起高催乳素血症，促甲状腺素细胞瘤分泌超量促甲状腺激素导致轻度中枢性甲状腺功能亢进，促肾上腺皮质激素细胞瘤分泌促肾上腺皮质激素引起库欣病(CD)，少数促性腺激素细胞瘤分泌完整的卵泡刺激素(FSH)或促黄体生成素(LH)引起性功能障碍和性腺功能减退。某些类型的PitNETs甚至表达多种激素。此外，一些PitNETs，称为静默PitNETs(在不同系列中占22%至54%)，通过免疫组化(IHC)检测表达垂体激素或其转录因子，但无临床症状。WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类(2022)第5版提出根据IHC结果确定的激素、转录因子和其他生物标志物对PitNETs进行分类。

先前的研究表明，大多数PitNETs是由单个细胞的扩增引起的[8]，它们在整个疾病过程中保持相同的分泌模式，而不像一些恶性肿瘤表现出异质性。然而，一些静默的促肾上腺皮质激素瘤被观察到转变为CD，表明不同表型之间的切换。在其他类型的PitNETs中也逐渐报道了PitNETs的表型转换。这种表型转化相对罕见，缺乏广泛认同的名称和定义;此外，潜在的机制仍然未知。在这里，我们回顾了表现出表型转化的PitNETs，并讨论了可能的机制。

2. 定义

PitNETs的表型转化很少被报道，其定义也很模糊。诸如“转化”、“改变表型”、“变态”和“修饰”等术语被用来描述这种罕见的生物学行为[ “transformation”, “changing phenotype”, “metamorphosis” and “modification” ]。PitNETs的诊断是基于激素和转录因子的免疫组化染色、垂体分泌激素的模式和临床症状。广义地说，在PitNETs中，两个阶段之间的任何四个维度的变化都可以称为表型的转化(图1)。

图1。PitNET表型时钟。指针表示PitNET在某一阶段的激素分泌模式。包含IHC,免疫化学;GH:生长激素;PRL，泌乳素;Pit-1:垂体特异性转录因子1;SF-1:类固醇生成因子1 T-PIT: T-box家族成员TBX19;CD:库欣病。

如图1所示，我们可以使用“时钟（clock）”上的指针来描述PitNET的状态。用一个简单的钟面，我们可以表示一个PitNET的表达式条件。转换由指针的长度、方向和数量之间的差异表示。钟面上的颜色深度代表了每种激素的表达状况。我们使用逐渐加深的颜色来表示逐渐发挥功能的激素表达(从完全静默到有功能)。换句话说，指针的长度代表了激素在当前阶段是静默还是起作用。例如，短指针表示一种静默的PitNET，长指针表示具有临床综合征的功能性PitNET，多指针表示分泌多种激素的PitNET。我们已经列出了报告的一些转换类型(模型1-4)，并将讨论它们可能的机制。模型1是最常见的转化类型，其中SCA [IHC-ACTH(+)，血清ACTH(−)]转化为CD;模型2代表临床SCA[血清ACTH(+)无CD症状]转化为CD。模型3和模型4都与多种激素的共表达有关。模型3为SCA向PitNET转化，免疫组化检测ACTH和FSH/LH共表达，无临床症状;模型4为生长滋长型肿瘤向乳腺生长滋长型肿瘤的转变。值得注意的是，由于表型转化的广谱性，许多病例无法使用这些模型进行分类。

3. 文献综述

我们使用PubMed数据库检索了在PitNETs上发表的显示表型转化的病例报告。关键词包括([PitNETs] OR[pituitary adenoma])和([change] OR [transformation] OR [metamorphosis] OR [reversal])(图2)。值得注意的是，由于没有明确的术语来定义转化，在文献检索中可能遗漏了一些病例。我们纳入了用英文发表的病例报告，这些报告使用上面列出的关键词描述了人类PitNET表型转化。

排除标准如下:(1)PitNET表型无明显变化;(2)报告中至少没有一个IHC染色结果作为表型转移的证据;(3)没有详细的临床资料描述;(4)报告以英语以外的语言出版。最后，我们从21篇文章中纳入了27例符合纳入/排除标准的病例。

图2。本综述病例报告的检索和选择策略。

4.临床特点

由于缺乏明确的定义和大规模的回顾性回顾，这种罕见转化的流行程度没有得到很好的估计。一个手术系列回顾了来自单一中心的1023例PitNETs患者;65例(6.4%)出现复发，5例(7.7%)发生肿瘤表型改变。纳入的27例患者的临床资料汇总于表1。

27例患者男性8例，女性19例(男女比例1:2.38)。首次诊断PitNET的平均年龄为43.5±14.2岁，年龄范围为17 - 77岁。PitNETs从初诊到转化的时间间隔为1- 20年，平均为6.25±4.19年。这种转化通常发生在手术后肿瘤复发后。然而，在三个病例中，表型转换出现在监测或药物治疗期间(病例12、15和24)。转化前的治疗或事件为手术(88.9%)、放疗(33.3%)或有临床症状的垂体卒中(7.4%)，可能与某些恶性肿瘤一样促进PitNETs的转化-。

PitNET表型转化的谱很广。临床证候转化可分为静默PitNETs功能化(19/26)、功能PitNETs功能化(4/26)和不同谱系切换(3/26)三种类型。患者28的临床症状不详。在静默PitNETs功能化的19例患者中，15例肿瘤转化为CD(1例转化为垂体癌);这是最常见的表型转化。在最初具有功能性PitNET的5例患者中，有4例是分泌ACTH的PitNET变为NFP。在两个临床阶段出现不同分泌激素的病例非常罕见:2例高泌乳素血症患者出现肢端肥大症，1例静默性促性腺功能肿瘤患者出现CD。此外，9例患者在一个阶段出现多个谱系的激素共表达(图1中的模型3)。这种现象主要见于Pit-1谱系的PitNETs(4/6, 66.6%)，在分泌ACTH的肿瘤中也有发现。一些研究提出，其他激素的共表达可能来自病变部位的非肿瘤细胞。转录因子数据仅报道病例7。

表1也总结了这些患者的治疗和预后信息。随访资料详细的病例，平均随访时间为4.80±2.98年。这些肿瘤的治疗方法和预后各不相同。采用药物、放疗、手术等多种治疗方法切除肿瘤，缓解临床症状。约74.1%的患者(20/27)接受了至少一次肿瘤切除手术，5例接受了多次手术。7例(25.9%)患者在表型转化后出现肿瘤复发，可归为难治性垂体腺瘤。14例患者考虑放射治疗，大多数病例联合手术。4例未行手术的患者接受放疗后获得生物缓解或稳定甚至缩小的PitNETs。然而，在8个具有挑战性的病例中，在前面提到的治疗后，肿瘤失去了控制。值得注意的是，6例转化后为重症CD, 4例行双侧肾上腺切除术以控制重症CD。14例PitNET短期复发，包括TMZ在内的多种治疗均无效。7例患者出现肾上腺功能减退，术后需要垂体激素替代;值得注意的是，所有肿瘤在转化前都是静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)。先前有报道SCA患者术后垂体功能低下的发生率很高(35%)。2例患者死于肿瘤及手术并发症;死亡原因没有详细说明。对于这些患者，医生应保持长期随访，并在早期进行多种治疗。

表1。纳入患者的表型转化。

5.这真的是表现型转化吗?

PitNET表型的转化是一种罕见的临床现象，特别是在除SCA以外的肿瘤中。这就提出了复发后功能性PitNET是否为切除肿瘤的问题。有报道认为表型转化的肿瘤为独立的新发PitNET或微小且隐蔽的双垂体腺瘤。虽然大多数PitNETs的转化发生在手术后残留的肿瘤中，但一些PitNETs仅在临床监测中产生这些转化，并且在这些肿瘤中没有双PitNETs的报道。一些转化表型的肿瘤被发现是单克隆的。这一证据支持在PitNETs中存在表型转化，尽管这些事件是罕见的。相反，转分化理论认为，混合PitNETs，也称为“双垂体腺瘤”，可能源于一个PitNET的表型转化。也就是说，已经形成的垂体腺瘤细胞可以转分化为另一种细胞类型，构成具有不同生物学行为的PitNET。然而，三例双垂体病例中只有一例表达相同的转录因子，表明这两种成分可能来自单一的PitNET谱系。转分化理论需要进一步的研究来支持。

有些肿瘤仅表现为两个阶段的IHC染色变化。一些病例还显示多种激素的局灶性共表达染色。因此，这些转化可能归因于IHC染色的假阳性，特别是在早期。由于时间限制，大多数病例未报告转录因子表达。转录因子表达信息的缺乏也可能增加误诊的风险。因此，检测转录因子是必要的。

也有一系列由功能性PitNETs引起的症状导致垂体卒中后生化缓解的病例，尤其是肢端肥大症和CD。这些生物学事件被描述为肢端肥大症或CD的“自发缓解”或“静默逆转”[“spontaneous remission” or “silent reversal” ]。这种缓解类似于功能性PitNETs的静默转化，特别是当卒中缺乏典型症状时。然而，人们普遍认为这些事件是由于出血性梗死对肿瘤的破坏。

三种可能的原因如下:首先，虽然在某些情况下激素的减少是部分的GH或ACTH，但大多数缓解与垂体功能减退相结合。其次，卒中后PitNETs的病理表现也显示出强烈的IHC阳性，与典型的静默性PitNET不一致。最后，一些病例在缓解后出现肢端肥大症复发。因此，我们不认为卒中后的缓解等于PitNETs的沉默转化，除非提供免疫健康证据。

6.潜在的转化机制

6.1. 从SCA到库欣病的转变

sca的功能化是PitNETs最常见的转换(模型1和模型2，图1)，占本案例系列的一半以上，对这种罕见行为的进一步研究也集中在sca的转换上。因此，有必要对这类问题单独进行讨论。据报道，“SCA”可能并不意味着血清中完全没有分泌ACTH。与NFPA相比，SCA患者术后获得性的证据更高[41]。一种解释是SCAs具有功能性，可抑制正常垂体细胞分泌的ACTH[32]。这可能意味着转换过程是连续的，并且转换的证据被低估了。为什么sca演变为CD仍然不清楚，有三种可能性被假设。

6.1.1. PC1/3

关于SCA的机制，最具吸引力和说服力的理论来自于对propropiomanocortin (POMC)加工酶之一的proprohormone conversion ase 1/3 (PC1/3)的研究。PC1/3切割ACTH前体POMC。PC1/3缺失可能导致POMC或其他ACTH前体的积累和分泌，其生物活性较低[42]。SCAs中PC1/3 mRNA水平明显低于CD细胞，甚至低于其他非功能性PitNETs[43,44]。此外，PC1/3的变化可能解释了SCA向CD转变的原因。迄今为止，只有一项研究关注SCA的转变[45]。在这项研究中,分析了PC1/3信使rna和蛋白质的存在和包含IHC染色组织标本来自三个阶段的肿瘤患者从SCA转换到CD(模型1如图1所示)。而PC1/3表达式是阴性或弱三个病人在SCA的初始阶段,强烈的表达与CD中发现复发。PC1/3的表达之间的差异在两个阶段可能解释转换的潜在机制。PC1/3在转化过程中发生变化的原因和方式尚不清楚。一种假设是这种转化来自于细胞中PC1/3的积累。在CD出现之前，这可能是一个持续的过程，跨越了很长时间。上述“亚临床SCA”的概念可能支持这一假设。Holck等人发现NFPA比功能性肿瘤含有更小的分泌颗粒，并认为只要肿瘤体积足够大，ACTH的任何包装缺陷或胞排都可能被克服，从而导致ACTH外周释放[46]。然而，这并不能解释从与cd相关的pitnet到sca的转变。或者，PC1/3的表达可能由于某种原因而上调，这与PC1/3 mRNA在两个阶段的变化有关。PC1/3的变化机制有待进一步研究。

6.1.2. 高分子量ACTH

另一个关于SCA沉默的理论是SCA主要分泌高分子量(HMW) ACTH，缺乏生物活性，可能在受体水平上与正常ACTH(1至39个氨基酸，ACTH 1 - 39)竞争[47]。有病例报道称，HMW ACTH能否通过ACTH试剂盒检测取决于临床ACTH试剂盒和HMW ACTH的结构[32,48,49]。HMW ACTH总是导致“临床”SCAs，其特征是ACTH水平高，但血清皮质醇水平正常，且无CD症状(图1中的模型2)[48]。值得注意的是，CD肿瘤和SCA都产生HMW ACTH，“临床”SCA产生的ACTH量更高[47]。大量无生物活性的HMW ACTH可能与ACTH 1-39争夺ACTH受体，从而掩盖了过量ACTH 1-39的作用。然而，HMW ACTH和ACTH 1-39的结合能力并没有比较。临床SCA中只有一篇功能化的报道。在Zoli等人的研究中，一名患者(病例11)在整个病程中表现出ACTH过量。直到肿瘤复发时ACTH浓度达到1500 pg/mL(参考范围9 ~ 52 pg/mL)时才表现为库欣病[15]。这可能表明临床SCA的功能化最终发生在ACTH总水平足够高的时候。HMW ACTH是如何在PitNETs中产生的尚不完全清楚。从POMC到ACTH 1-39的转化过程包括两个步骤:裂解和成熟。PC1/3和2参与POMC的裂解。在产生HMW ACTH的异位ACTH肿瘤中，PC1/3 mRNA的表达远低于NFPA和cd相关PitNETs的表达水平。此外，异位ACTH产生肿瘤在转染PC1/3基因后产生ACTH 1-39。因此，我们有理由推测是PC1/3的低表达导致了卵裂过程受损[50]。然而，SCA中PC1/3与HMW ACTH的关系尚未得到定量研究。在产生HMW ACTH的SCAs中，PC1/3和PC2呈ihc阳性，而参与分泌颗粒成熟的嗜铬粒蛋白A呈ihc阳性

6.2. 多激素肿瘤的可塑性

大多数PitNETs来源于单个垂体前叶细胞的克隆扩增，它们在生长过程中保持其分泌模式，X染色体失活研究证实了这一点。然而，这一理论在很长一段时间内受到了挑战。正常垂体的可塑性已被多项研究证实。例如，研究报道了妊娠后半期垂体生长激素浓度的可变下降，生长激素被招募从生长激素转向生成PRL。此外，PitNETs起源于不同的细胞类型，并根据不同的细胞类型进行分类。因此，一些研究探索了PitNETs的可塑性。Xu等人从两个垂体腺瘤(一个是分泌GH瘤，另一个是NFPT)中获得垂体腺瘤干细胞样细胞。这些细胞在体外形成神经球并产生子细胞，在GHRH、GnRH、PRL释放肽和TRH的诱导下，显示出分化为三种神经谱系的能力。这些研究证明了PitNETs在体外的可塑性，并可能为这些肿瘤的转化提供线索。

在体内也观察到类似的结果。Kovacs等人描述了一个肢端肥大症的病例，其中观察到三组细胞:一组分泌GH，另一组分泌ACTH，第三组两者都分泌。免疫电镜证实在几种生长激素的分泌颗粒中可见促肾上腺皮质激素。作者推测分泌GH的细胞转化为肿瘤分泌ACTH的细胞。

在PitNET表型转化的病例中，肿瘤共表达其他激素的比例(图1中的模型3和模型4)异常高，尤其是在PitNET -1谱系中(4/6)。在研究中，肿瘤被诊断为单激素肿瘤，并排除了共表达。根据这些发现，有一种假设是可能的:这些肿瘤应该被诊断为多激素肿瘤，这种肿瘤很少被诊断出来，部分或完全静默的。一些多激素肿瘤对一种或多种激素表现出不同的阳性。在这些情况下，通常无法检测到的临床症状可能多种多样。例如，未成熟的Pit1谱系肿瘤，以前被称为静默亚型3腺瘤，不表达激素或一种/多种垂体激素，约29%的此类肿瘤可表现出明显的激素超量。另一个例子是Cooper等人提出的静默性促肾上腺皮质激素促性腺激素细胞腺瘤，它可能占SCA的一部分;这些肿瘤起源于垂体促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞的共同祖细胞。这些所谓的SCA可以共同表达SF-1和LH，就像病例2一样。此外，这些肿瘤的诊断依赖于转录因子染色和电子显微镜，这可能导致误诊。这些未成熟的多激素肿瘤缺乏终末分化成熟细胞表型的特征。它们可能比单激素肿瘤更原始。由此可以推测，这些多激素肿瘤比终末分化的PitNETs具有更强的可塑性，并保留了分化甚至反向分化为其他谱系PitNETs的能力。例如，病例15和16可能本质上是泌乳素生长激素细胞瘤或嗜酸性干细胞瘤，它们共同表达GH和PRL，这些在Pit-1谱系肿瘤中被认为是不成熟的;这两个临床阶段是不同的肿瘤分泌模式。未来的研究可以通过关注多激素肿瘤的生物学行为来探索这一问题。临床应用转录因子染色和电镜检查可帮助鉴别多激素肿瘤。

6.3. 基因突变

Lania等人发现，在分泌PRL的PitNETs分泌GH并导致肢端肥大症(图1中的模型4)后，患者(病例16)的组织中GNAS基因发生突变(存在于大约40%的生长激素肿瘤中)，这在之前的手术标本中是不存在的。作者还通过x -失活分析证明了肿瘤的单克隆性，排除了双PitNETs的可能性。因此，一些致癌基因的突变可能是这种转化的潜在机制。需要更多的基因证据来证明这一假设。

7. 结论与展望

在这里，我们对已发表的PitNETs表型转化病例进行了回顾。我们总结了这一现象的特点，并提出了具体的定义。这是一种意想不到和罕见的临床现象，并且一直知道SCA复发时引起CD。实际上，PitNETs可以发生多方面的转化，包括激素的表达和转录、分泌激素以及相应的综合征。肿瘤表现出广泛的转化，结果也是异质性的。有些表现出进袭性临床特征和治疗耐药性。在早期可考虑多种治疗，并有必要进行长期随访。仍然未知转化的机制。现有的假设似乎很难完全解释异质谱的转变。PC1/3、HWM ACTH和基因突变可能参与了转化的机制。未来使用转录因子检测和基因组测序的研究可能有助于探索这种罕见转化的潜在机制。

本综述的主要局限性是病例规模小。一方面，这种现象确实很罕见;另一方面，不统一的定义和名称可能导致我们错过了一些文献。因此，临床医生需要更清楚地认识这种罕见的现象，并需要更多的潜在病例来阐明其特征，指导临床决策。这些特殊的PitNETs是研究PitNETs中分泌调控和分化机制的宝贵资料。与PC1/3和促红细胞生成素肝细胞受体6一样，我们可以通过多组学分析发现或验证更多的调控机制，因为两期肿瘤的个体差异很小。然而，除了罕见之外，还没有办法预测其生物学行为，因此外科医生可以有目的地保存标本。一个精确的预测模型可能有助于解决这一问题。