【领航者】陆云涛教授：揭秘脑胶质瘤治疗新突破与未来科研方向 - 脑医汇 - 神外资讯

中国神经外科历经百年岁月，如今已迅速崛起，各亚专业学科发展更是日新月异，欣欣向荣。为更好促进神经外科各亚专业学科交流，脑医汇-神外资讯倾情打造《领航者》专访栏目，邀请国内各大医疗中心学科带头人/学科组长，分享学科发展的经验与成果，共同探索学术创新的前沿方向，推动中国神经外科各个亚专业学科更好更快地发展。

本期我们请到了南方医科大学南方医院陆云涛教授，聚焦南方医科大学南方医院神经外科发展前沿，共享其脑胶质瘤研究之突破。

神外资讯：陆教授您好，南方医院神经外科每年手术量超过3500台次，其中肿瘤手术量为2000例，恶性肿瘤500例左右。能否请您介绍一下您个人的在肿瘤方面的临床业绩及目前科研进展？

陆云涛教授：

神经系统肿瘤涉及范围很广，而且它的发病率在逐年升高。随着神经外科手术技术的提高和设备的改进，目前全国的肿瘤诊疗水平都得到了非常好的发展，实际上我们现在几乎能达到国际水平，尤其是一些全国大中心和大单位。下面我就神经肿瘤方面的临床工作，谈谈自己的体会。

神经系统肿瘤分为良性和恶性肿瘤。针对良性肿瘤，目前更精准的手术已经成为首选治疗，而且随着各种各样的新型手术器械发展，例如显微镜、卒中电生理检测、功能核磁、以及术中唤醒手术等等，我们的手术效果也越来越好。南方医院较长时间以来更关注的是肿瘤的起源及其和周边结构的相互关系，尤其是膜性界面的观察，这对于良性肿瘤的精准切除以及周边重要结构的保护是非常重要的。以上提到的良性肿瘤主要包括神经鞘瘤、听瘤、脑膜瘤以及脊膜瘤等等，我们更为关注的是它解剖层次的概念，即这些良性肿瘤之所以是良性，是因为它与周边结构大多数是推挤关系。如果能把它周边结构的层次分得更清楚，就能得到更好的神经血管保护和肿瘤全切除。总的来说，针对良性肿瘤的治疗，我们主要以这些理念为基础。在该过程中，我们也做了很多相关科研工作。以鞍区为例，我们从胚胎标本到成人标本做了一系列的鞍区解剖和病理学研究，对垂体、海绵窦和下丘脑周边膜性结构等做了系统的阐述，包括硬膜分层、垂体囊构成、海绵窦内侧壁构成、蛛网膜的内层蛛网膜、外层蛛网膜与蛛网膜小梁的构成等。同时我们也对垂体前后叶之间（尤其是中间叶和后叶之间）的垂体间膜做了详细描述。归根结底，我们是希望能把该膜性结构和肿瘤手术边界联系起来，且在漆松涛教授的带领下，我们团队已经把整个鞍区结构搞得相对来说比较清楚了，对鞍区肿瘤（以颅烟管瘤为代表）做了精准分型，也对中脑环池以及内听道口的蛛网膜和硬膜结构做了详细描述，这些都对手术本身和神经保护有非常重要的作用。除此之外，我也对椎管内外沟通性肿瘤中的哑铃型肿瘤膜性结构层次做了详细描述。我们也在《NEUROSURGERY》上发表了一系列文章，指出膜性结构的观察对首次精准手术治疗至关重要。

针对恶性肿瘤，手术有时候不能够彻底解决问题，还需要术后综合治疗，甚至还需要更好的临床研究以及基础科研的支持。尤其是大脑恶性胶质瘤，手术是首选治疗，在这方面，我们也提出了扩大全切除的概念，即将肿瘤周边水肿带一并彻底切除能减少肿瘤的复发。但这仍然需要临床研究来做进一步的支持，所以我个人也在恶性胶质瘤的基础研究上做了一些工作，希望通过这些基础研究，能够发现一些新的临床应用靶点，能够开发一些新的靶向药物。综合来说，我认为在当下技术都已高度发展的情况下，我们应该针对颅内肿瘤，进行更精准的、更好的科研和临床工作。

神外资讯：恶性脑胶质瘤是一种高度侵袭性的脑部肿瘤，通常对治疗具有抵抗性。其分子机制涉及多个方面，包括细胞增殖、凋亡、侵袭、血管生成等过程。请问在您的研究中，您认为哪些分子机制对恶性脑胶质瘤的治疗抵抗起到关键作用？在当前的临床实践中，针对这些分子机制的靶向治疗方案是否已经取得一定的成果？在未来的研究中，您认为哪些方面的分子机制仍需要更深入的探索和研究？

陆云涛教授：

实际上目前对全世界来说，恶性脑胶质瘤都是一个非常棘手的难题。目前在美国NCCN指南上，即目前被全世界神经外科或者神经肿瘤科医生所接受的指南，其标准治疗方案还是以术后辅助和同步放化疗为主，而所有的分子靶向治疗还在临床研究阶段。关于恶性胶质瘤的耐药问题，我从2009年回国以后便一直在进行相关研究。经过多年研究，我大概总结了它的耐药机制，主要表现为以下几个方面：

第一个是表观调控机制，是指尽管基因水平已经决定了肿瘤的发生，但在肿瘤发生发展过程中，其环境因素的改变对肿瘤的影响也不可忽视，尤其是肿瘤切除以后，肿瘤在治疗过程中会不断变化。这是恶性胶质瘤治疗抵抗的关键因素，即治疗肿瘤的同时，肿瘤也在不断变化，以产生更适应治疗环境的基因改变或蛋白水平改变。我们目前也针对表观调控做了系列研究，也发现了一些相关的调控关键蛋白，希望下一步能够把这些蛋白转化为可用的靶点。

第二个是DNA损伤修复机制。放疗和化疗是通过DNA双链的断裂杀灭肿瘤细胞，DNA断裂以后肿瘤细胞就不能再复制。部分胶质瘤本身就存在DNA损伤的修复，它们能够通过这种自我修复功能，修复DNA损伤。我们下一步需要探索能否干预肿瘤的损伤修复，使肿瘤失去自我修复能力，进而促进肿瘤的消灭。

最后一个是机体的整体调节。因为放化疗的时候，病人一般都会出现消瘦、脱发等情况。但我们往往只关注到肿瘤本身的处理，并未关注患者的整体情况。我们前期研究表明肠道菌群（即脑肠轴）的代谢产物也能改变肿瘤的生长状况，也会引起肿瘤的复发。针对这方面，我们也做了些工作，希望未来能够开发出一些有用的肠道菌群，能够改变机体对放化疗的反应，让人体能够更好耐受放化疗，进而杀灭肿瘤。

神外资讯：正常情况下，细胞会通过DNA修复机制来保护基因组的完整性，但在肿瘤细胞中，这些机制可能出现异常，导致DNA损伤的累积和突变，从而促进肿瘤的发展和抗药性。对于那些存在DNA损伤修复问题的患者，请您是否采用了哪些特定的治疗策略或药物来干预这些机制？这些干预措施对患者的治疗效果有何影响？

陆云涛教授：

放化疗损伤的不只是肿瘤细胞，正常细胞也会受到放化疗的影响。但是正常细胞通常有完善的DNA修复机制，以保护基因的完整性。但是肿瘤细胞的这种机制往往是异常的，它的DNA损伤会不断累积和突变，从而在放化疗过程中被杀灭掉。但是部分胶质瘤往往有修复机制，可以使其DNA损伤得到修复，其中最主要的就是我们目前已知的MGMT基因或蛋白，它能够修复DNA损伤，使肿瘤细胞再恢复。但是我们目前的研究结果发现MGMT的表达存在一个动态的过程，即尽管该肿瘤本身不表达MGMT，但是随着放化疗的进行，它会出现再表达的情况。这是我们目前最关注的，因为MGMT表达的肿瘤的预后是很不好的，对放化疗的敏感性是很差的。我们现在最关注的是其再表达机制，如何干扰其再表达机制是我们下一步的治疗重点。通过系列研究，我们目前也发现了一种和它再表达有一定关系的酶。这个文章我们还在总结，可能下一步会发表。我们目前也找到了这种酶的抑制剂，如果这个抑制剂能起作用，我们相信未来它会对患者的治疗有帮助。另外，我们也在做临床研究，希望能找到一种用药方式，使得这种再表达机制最弱。目前替莫唑胺是最常用的胶质瘤化疗药，但究竟哪种用药方案会对MGMT再表达的影响更明显？我们也在做相关的研究，希望能够拿出来一个更好的放化疗模式，以进一步降低其再表达的可能性。再者，我们也发现了一些MGMT非依赖的DNA损伤修复机制。我们已经发表一篇关于染色质重塑复合体的一区SCI文章，其表明该复合体的核心蛋白确实能够介导DNA损伤修复，而且该核心蛋白的表达和替莫唑胺的使用有一定的关系，即替莫唑胺使用以后，该核心蛋白的表达就下调，进一步介导DNA损伤修复。所以我们希望可以针对这个核心蛋白给出一个新型药物，或者做药物改造，能够进一步抑制MGMT非依赖的DNA损伤修复机制，以促进它的临床效果。总的来说，我们目前能做的是：依赖于已有的替莫唑胺化疗药物，给出一个更好模式；研发出针对MGMT再表达机制的酶抑制剂；对药物进行改造等等，希望通过这些措施，能让患者的治疗效果有所改善。

神外资讯：我们了解到您近期在云南参加了胶质瘤青年科学家的南区比赛并取得优秀成绩，其中在国际上提出了瘤心和瘤周细胞在生物行为学及表型上的转化模式，揭示了术后瘤周肿瘤耐药和复发的分子机制，您能否与我们分享一下其中涉及了哪些调节机制？又有哪些地方可以为未来胶质瘤的干预靶点研究提供一定的支撑？

陆云涛教授：

我们的发现非常有意义，也非常有意思。神经外科是做手术的，把肿瘤切除之后，尽管通过影像发现已经达到了肿瘤全切除，但是术后随访仍然可以发现周边部位存在肿瘤的复发。那么周边部位的肿瘤和中心部位肿瘤有什么区别？基于此，我们针对瘤周和瘤心做了单克隆细胞的分选，发现在肿瘤中心存在着各种生物学表型和基因表型的肿瘤细胞，而且这些不同肿瘤细胞中有一类和瘤周肿瘤细胞非常相似。所以我们猜想其可能存在瘤心差异细胞转化机制和转化细胞向瘤周迁移的机制。针对这些，我们做了一些相关性研究，也发现了一些相关机制。

第一，当我们对肿瘤进行放化疗治疗时，该肿瘤细胞本身可以死亡，但是它死亡以后可以分泌一些蛋白，能够诱导周边放化疗敏感的细胞变为放化疗抵抗的细胞。这些放化疗耐药细胞还会发生迁移，避开放化疗靶区，从而出现瘤周肿瘤复发的情况。第二，我们也发现了铁死亡在其中扮演着很重要的作用。因为铁死亡和氧化应激相关系，即放化疗的时候，我们体内也存在缺血、坏死、氧化、应激等情况。我们发现这些情况也和肿瘤的迁移存在关系。第三就是免疫微环境，即支撑肿瘤细胞生长的环境。我们的研究发现放化疗能给肿瘤细胞提供一个有利于其生长的免疫微环境。

因此，未来我们希望通过以上三个机制，即干扰其分泌蛋白通路；弄清铁死亡机制，以促进铁死亡的发生，抑制铁死亡的耐药；理清免疫微环境的作用等，来为未来胶质瘤治疗提供帮助。

神外资讯：访谈的最后，医院的学术交流是必不可少的，想请问您之后会开展哪些学术活动，来创造和搭建学术交流的平台，更好地帮助年轻医生们的成长？您对于未来发展有着怎样的规划？

陆云涛教授：

其实现在年轻医生的信息来源渠道比10-20年前要广泛的多，所以我们更应该利用好这些平台去帮助他们成长。其中最重要的一点就是，我希望能够有一个标准化治疗方案让青年医生作为参考，因为他们可能获得了很多信息，但是我们应该做的工作是让青年医生知道哪些是最标准化的治疗。关于这个问题，我可以谈谈我的想法。

第一个就是我们要利用好学术性会议，我觉得各个省级学会和全国学会应该加强交流。以胶质瘤为例，我现在是广东省神经肿瘤分会青年委员会主任委员，我希望能把全国专家们请过来，让他们给年轻医生讲怎样对胶质瘤进行标准化治疗。通过这个过程，让年轻医生们能够把自己以往所吸收的信息整合起来，知道最好的、最标准的方案是什么。

第二，自媒体也是非常重要的。以脑医汇为例，其在神外领域做了非常多的工作，而且也有非常高的受众面和影响力。但是自媒体也要给一个更好的标准化方案，比如可以利用自媒体建立一个平台，邀请全国大咖们进行讲座，使得年轻医生可以通过自媒体联系到这些学术大咖们，以获得相关信息。

第三个就是一些线上课程。这些线上课程可利用自媒体，也可利用学会，或者是利用学院等进行呈现。学术性会议是线下的，自媒体是线上的，但自媒体的形式更灵活。线上课程可以做成一个系列性活动，比如针对良性肿瘤的标准化手术方案，可以建立一系列线上活动，让年轻医生获得更好的、更适合自己的知识积累和未来发展规划。

专家介绍

陆云涛教授

南方医科大学南方医院神经外科主任医师，神经外科副主任，脊髓脊柱及神经痛疼痛亚专科主任，教授，博士生导师

学术任职：现担任中华医学会、中国医师协会神经外科分会脊柱脊髓学组委员，中国研究型学院学会脊柱脊髓专委会委员，中华医学会神经外科青委会委员，广东省医学会神经肿瘤委员会副主委，广东省医学会神经外科分会脊柱脊髓学组副组长；《中国临床解剖学杂志》《南方医科大学学报》编委，《Journal of hematology and oncology》《Autophagy》《中华神经外科杂志英文版》审稿专家

临床科研：临床上负责神经脊柱脊髓相关疾病的治疗，擅长各种椎管内外肿瘤、椎间盘突出及其伴发的肩颈痛和腰腿痛的微创治疗，Chiari畸形及其伴发的寰枕交界区畸形和寰枢椎脱位，先天性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，各种颅脑肿瘤等；科研工作上一直致力于中枢神经系统恶性胶质瘤的治疗抵抗研究，近五年主持国家自然科学基金3项，省部级基金6项，总经费258万元，以第一和通讯作者发表SCI文章18篇（总IF：85），获“广东省杰出青年基金”资助、“广东省杰出青年医学人才”“王忠诚青年医师奖”称号

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