【中国声音】首次DSA阴性的自发性蛛网膜下腔出血中延迟性致病动脉瘤检出及长期预后的风险分层

自发性蛛网膜下腔出血（Spontaneous subarachnoid haemorrhage，SAH）的发病率约为10至15/10万人年，最常见的病因是颅内动脉瘤。动脉瘤性SAH有极高的致死率和致残率。此外，动脉瘤的再出血更加凶险，因此，通过数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）早期检出动脉瘤，随后进行治疗具有重要意义。

约15%至20%的自发性SAH患者通过DSA也无法检出病因，这被称为血管造影阴性SAH（anSAH）。通常，在临床中这类患者应复查计算机断层扫描血管造影（CTA）或DSA或磁共振血管造影（MRA）来确定有无致病性血管病变。然而，在复查之前，致病性动脉瘤的再出血会对患者生命造成威胁，而对没有致病性血管病变的患者进行额外的DSA检查可能导致DSA相关并发症和不可忽视的医疗负担。因此，在这些anSAH患者中检出致病性病因至关重要。然而，目前尚无明确的与延迟致病性病因检出和不良预后相关的危险因素研究。

最近首都医科大学附属北京天坛医院神经外科曹勇教授团队在《Stroke and Vascular Neurology》上发表了题为《Risk stratification of delayed causative aneurysm detection and long-term outcome in angiographically negative spontaneous subarachnoid haemorrhage》的研究论文。此项研究通过对首次血管造影阴性的SAH患者基线数据以及随访影像收集并统计分析，表明可通过初始影像对致病性动脉瘤检出及长期预后进行明确的风险分层。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科曹勇教授为本文的通讯作者，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科王杰博士和孟剑峰博士为本文的共同第一作者。

背　景

自发性蛛网膜下腔出血（Spontaneous subarachnoid haemorrhage，SAH）的发病率约为10至15/10万人年，最常见的病因是颅内动脉瘤。动脉瘤性SAH有极高的致死率和致残率。然而，约15%至20%的自发性SAH患者即使通过DSA也无法检出病因，这被称为血管造影阴性SAH（anSAH）。通常，在临床中这类患者应复查计算机断层扫描血管造影（CTA），DSA或磁共振血管造影（MRA）来确定有无致病性血管病变。先前的研究报告称，通过随访影像检查，在初始anSAH患者中发现了2%至17%的致病性血管病变，主要是动脉瘤。然而，在复查之前，致病性动脉瘤的再出血会对患者生命造成威胁，而对没有致病性血管病变的患者进行额外的DSA检查可能导致DSA相关并发症和不可忽视的医疗负担。因此，在这些anSAH患者中检出致病性病因至关重要。然而，目前尚无明确的与延迟致病性病因检出和不良预后相关的危险因素研究。

在目前的研究中，我们分析了303名通过初始DSA检查确认的anSAH患者的随访数据，以研究与致病性血管病因检出相关的危险因素，并探讨与anSAH患者不良功能预后相关的危险因素。我们的研究表明，通过初始影像可以对致病性动脉瘤检出及长期预后进行明确的风险分层。

方　法

本研究方法包括研究设计和纳入患者、数据收集和变量分类、影像随访和统计分析。

结　果

患者特征和住院并发症

在2014年1月至2018年12月期间，我们对330名anSAH患者进行回顾性研究。其中27名（8.2%）患者失访。在303名患者中，有193名（63.7%）患者表现为非中脑周围性SAH（NPAN-SAH），而110名（36.3%）表现为中脑周围性SAH（PAN-SAH）。303名患者的基线临床特征如表1所示：所有患者的平均年龄为54.7±11.2岁；104名（34.3%）患者年龄超过60岁，女性占总人口的52.5%。64名（21.1%）患者有吸烟史。合并疾病包括高血压118例（38.9%）、糖尿病50例（16.5%）、高脂血症136例（44.9%）、缺血性脑血管疾病18例（5.9%）和心脏疾病22例（7.3%）患者。有19名（6.3%）患者使用抗血栓药物。20名（6.6%）患者出现HH 3–5级，76名（25.1%）患者出现mFS 3–4级，12名（4.0%）患者GCS 3–12分。NPAN-SAH组的患者年龄较PAN-SAH组的患者年龄更大（p=0.027），NPAN-SAH组更有可能出现较高的HH分级和mFS分级（p<0.05）。

AnSAH患者的住院时间为12.9±5.8天，NPAN-SAH组的住院时间比PAN-SAH组的长（13.4±6.2 vs 12.0±5.0，p=0.041）。临床住院并发症如表1所示。所有患者中，再出血发生2例（0.7%）、急性梗死2例（0.7%）、延迟性脑梗死6例（2.0%）、血管痉挛6例（2.0%）、脑积水50例（16.5%）、肺部感染20例（6.6%）、电解质紊乱171例（56.4%）、急性胃溃疡19例（6.3%）和深静脉血栓14例（4.6%）。NPAN-SAH患者的脑积水、肺部感染、电解质紊乱和急性胃溃疡比PAN-SAH患者更高（p<0.05）。住院期间，3名患者（1.6%）死亡，全部来自NPAN-SAH组。

血管成像随访及动脉瘤检出风险

在303名患者中，272名（89.8%）患者至少进行了一次血管成像随访（中位随访时间为3.0个月）。我们检出了21个（6.9%）致病性动脉瘤，其中包括18个（6.6%）囊状动脉瘤和3个（1.1%）夹层动脉瘤（见图1）。在272名患者中，152名仅接受CTA，30名仅接受DSA，90名同时接受CTA和DSA，而仅接受CTA组、仅接受DSA组和接受CTA加DSA组中致病性动脉瘤的检测数分别为7、5和9（p=0.061）。CTA组和DSA组的检出率分别为6.6%（16/242）和11.7%（14/120），而两组之间的p值为0.101（χ²检验）。通过χ²检验，动脉瘤更可能在NPAN-SAH组中出现（见表2，p=0.01）。单因素Logistic回归分析发现，NPAN-SAH和mFS 3-4级的P值<0.1。在多因素Logistic回归分析中，NPAN-SAH（OR，4.682 [95% CI，1.050–20.872]；P=0.043，见表3）和mFS 34（OR，3.790 [95% CI，1.502-9.566]；P=0.005，见表3）与anSAH中动脉瘤高检出率相关。此外，根据存在的2个风险因素（NPAN-SAH和mFS 3~4）将患者分为3组。低风险组无任何2个风险因素，中风险和高风险患者的比率分别为29.3%（71/242）、52.5%（127/242）和18.2%（44/242）；在DSA组中，低风险、中风险和高风险患者的比率分别为26.7%（32/120）、45.0%（54/120）和28.3%（34/120），两组之间的风险组分布没有统计学差异（χ²检验，p=0.085）。anSAH的动脉瘤检测率为7.721每100人年。低风险和中等风险组的动脉瘤检测率分别为1.250和6.522每100人年，而高风险组的动脉瘤检测率为20.370每100人年（表4）。

远期预后分析

在剩余的251名无动脉瘤检出患者中，我们进行远期预后分析。在总随访时间为1265.83人年后，18名（7.2%）患者出现不良预后，中位随访时间为60.0个月，其中PAN-SAH组有1例，NPAN-SAH组有17例。不良结局患者和良好结局患者的平均随访时间分别为60.0±16.5和61.8±15.4个月（P=0.635）。总人群不良结局的发生率为1.422每100人年（见图2A）。单因素COX分析发现，NPAN-SAH、HH 3-5级和GCS 3-12分的P值<0.1。在多因素COX回归分析中，NPAN-SAH（HR，8.792 [95% CI，1.162-66.528]；P=0.035，见表5；图2B）和GCS 3-12分（HR，6.090 [95% CI，1.744-21.258]；P=0.005，见表5；图2C）与anSAH的不良结局高发生率相关。此外，根据两个风险因素（NPAN-SAH和GCS 312），患者也分为3组。低风险组无风险因素，中等风险组只有1个风险因素，高风险组有2个风险因素。在低风险组和中等风险组中，anSAH的累积5年不良结果发生率每100人年分别为1.875（95% CI，0.264-13.310）和10.744（95% CI，4.630-27.573）；然而，在高风险组中，anSAH的累积5年不良结局发生率每100人年为75.302（95% CI，10.607-534.573，见表6）。

结论

对于SAH患者，即使首次DSA未检出动脉瘤，NPAN-SAH和mFS 3~4级仍需复查血管造影，对于复查模态是CTA或DSA，本研究中结果无差异，但依赖于更大样本量结果。同时，在无动脉瘤检出的患者中，NPAN-SAH和较低的GCS评分与长期不良预后相关，这类患者需要密切随访。

第一作者简介

王杰博士

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科2021级博士研究生，师从曹勇教授

从事脑血管畸形、蛛网膜下腔出血及颅内动脉瘤的临床基础研究

近3年以第一作者在Clin Transl Med、Stroke Vasc Neurol、J Neurosurg、Ther Adv Neurol Disord发表5篇SCI论文，累计IF 29.9分，5年IF 32.0分

荣获首都医科大学优秀毕业生

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孟剑峰博士

盐城市第三人民医院

2009年毕业于首都医科大学七年制临床医学专业，硕士师从北京天坛医院张懋植教授，博士师从北京天坛医院曹勇教授

现工作于盐城市第三人民医院神经外科，副主任医师

通讯作者简介

曹勇教授

首都医科大学附属北京天坛医院

主任医师、教授、博士生导师

北京天坛医院神经外科学中心副主任兼脑血管病外科1病区主任

长期从事神经外科脑血管疾病诊疗工作，在脑血管疾病精准手术治疗、复合手术治疗复杂脑血管病、脑血管疾病精准医学基础研究等方面做出突出贡献：创建基于个体化脑功能保护的脑血管疾病精准外科治疗体系，保护大脑重要功能，预防严重并发症；建立显微外科手术与血管内介入治疗相融合的神外复合手术平台，创建复合手术治疗复杂性脑血管病的新模式，降低了复杂性脑血管疾病手术致残率和死亡率，达到国内领先、国际先进的治疗水平；在国际上率先开展脑血管外科疾病多组学基础研究，探索和发现脑血管疾病新的致病机制，为精准治疗脑血管病提供候选靶向药物。

目前兼任中国卒中学会复合介入神经外科分会主任委员、首都医科大学脑重大疾病研究院副院长。

先后承担国家“十三五”、“十四五”重点研发计划，国家自然科学基金等十余项科研课题。近五年，以最后通讯作者于Circulation Research、Neurology、AJHG、Angiogenesis等高水平期刊发表SCI论文30篇，封面论文2篇。获自主知识产权8项，临床转化3项。

2019年荣获人民日报社、人民网、健康时报主办第三届国之名医·优秀风范荣誉称号。以第一完成人获教育部2022年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖，入选北京市科委科技新星计划、北京市医管局登峰人才计划和北京学者

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