《Neurosurgical Focus》杂志 2024 年5月刊载[56(5):E10.]伊朗Tehran University of Medical Sciences的Seyed Farzad Maroufi  , Mohammad Sadegh Fallahi , Mohammadmahdi Sabahi  , 等撰写的《立体定向放射外科治疗颅底脊索瘤:全面的系统综述和荟萃分析。Stereotactic radiosurgery in the management of skull base chordomas: a comprehensive systematic review and meta-analysis》（doi: 10.3171/2024.2.FOCUS249.）。

目的:

脊索瘤是一种罕见的原发性骨肿瘤，其治疗文献有限。切除术虽然被认为是一线治疗，但并不总是能提供足够的肿瘤控制。在这篇系统综述中，作者旨在通过立体定向放射外科(SRS)治疗这些肿瘤提供全面的见解。

脊索瘤是一种罕见的原发性骨肿瘤，起源于原始脊索的残余物，发病率约为0.1 / 10万人。虽然脊索瘤被认为是一种中低级别的恶性肿瘤，但它的特点是生长缓慢，局部侵袭性强，有很高的复发倾向脊索瘤更常见于成年人，通常见于骶尾骨区(50%)、颅底(35%)和椎体区(15%)。无论其位置如何，脊索瘤历史上被分为三种亚型:普通脊索瘤(软骨样脊索瘤)、去分化脊索瘤和低分化脊索瘤[conventional chordoma(chondroid chordoma), dedifferentiated chordoma, and poorly differentiated chordoma.]。虽然脊索瘤很少出现转移性疾病，但据报道，在病程后期，多达40%的患者发生远处转移。

脊索瘤如果不及时治疗，平均生存期< 1年，局部侵袭周围结构，复发率高;因此，对原发疾病的管理一直是一个挑战。虽然神经外科治疗通常被用作一线治疗选择，但由于侵犯邻近组织和损伤关键结构的风险，很少实现GTR。此外，由于初次手术后的疤痕，很难进行重复切除。切除的效果需要使用各种电离辐射方法来控制肿瘤的进展或复发。

立体定向放射外科(SRS)越来越多地被用作颅底脊索瘤患者的辅助治疗，以改善局部控制和生存率。这种肿瘤类型的低发病率限制了SRS治疗脊索瘤的可用经验。因此，关于SRS的有效性及其安全性指导管理策略的有力证据有限。

在这篇系统综述中，我们旨在评估SRS治疗的安全性和有效性，并就SRS在颅底脊索瘤治疗中的作用提出建议。

方法:

根据PRISMA指南使用PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库进行系统综述。检索词包括脊索瘤和放射外科及其等效术语。提取基线特征、SRS细节和结果的数据。乔安娜布里格斯研究所（ Joanna Briggs Institute）的检查表被用来评估偏倚风险。对相关变量进行荟萃分析。

本系统评价按照PRISMA(系统评价和荟萃分析首选报告项目)指南进行。本研究的方案之前没有注册。

检索策略

我们于2023年12月对PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库进行了系统检索，使用以下关键词及其对应词:“脊索瘤”和“立体定向放射外科”["Chordoma" AND "Stereotactic Radiosurgery]。回顾纳入研究的参考文献以检索任何遗漏的记录。

合格标准

纳入标准如下:1)颅底脊索瘤，原发或复发;2) SRS作为主要、辅助或补助治疗;3)脊索瘤SRS治疗的结果和并发症的报道。排除标准为:1)其他病变或部位，2)其他放疗方法，3)未报道预后或并发症，4)非英语研究，5)非原创性研究和病例报告，6)少于5例，7)未提及SRS治疗时间的研究。

研究选择

两名独立审稿人根据标题和摘要对已确定的文章进行了筛选。随后，检索其余记录的全文并筛选其合格性。分歧通过资深作者的讨论和裁决得以解决。当同一队列中有多个出版物时，则纳入样本量较大的研究。

数据提取和项目

同样的两位审稿人使用预先设计的标准化Microsoft Excel数据表执行数据提取。提取的项目包括研究特征(国家、出版年份和研究类型)、参与者人口统计(年龄、性别、病变位置和病变类型)、干预(放射外科的时间、其他治疗、放射外科计划和随访)和结局(总生存数据、无进展率、进展时间、死亡率和不良事件[AE])。

偏倚风险评估

采用乔安娜布里格斯研究所病例系列检查表进行偏倚风险评估两位独立的审稿人评估了纳入的文章，并回答了乔安娜布里格斯研究所清单提供的9个问题。争议通过讨论解决，必要时由资深作者参与。如果没有一个问题被回答为“否”，研究被认为具有低偏倚风险。

统计分析

所有的分析都是使用RStudio (posit.co)和R(4.1.2版本，R Foundation for Statistical Computing)的“meta”包进行的。采用Hozo等人提出的方法计算均值和标准差。8比例和均值采用反方差法合并。方差通过DerSimonian和Laird方法确定。由于研究之间存在固有的差异，我们采用随机效应模型来计算相关效应。采用I2统计量(I2 > 50%)和Cochrane q检验(p < 0.10)评估各结局的异质性。对漏斗图进行Egger回归和视觉评估以揭示发表偏倚。采用荟萃回归确定影响计算效果的显著因素;P < 0.05为差异有统计学意义。

结果:

共纳入33项符合条件的研究，包括714例颅底脊索瘤患者。大多数研究的偏倚风险较低。患者以男性为主(57.37%)，平均年龄46.54岁，表现为常规脊索瘤亚型(74.77%)和原发病变(77.91%)，主要发生在斜坡(98.04%)。平均病变体积为13.49 cm3, 96.68%的患者既往有过手术尝试。伽玛刀放射外科(88.76%)是主要的SRS治疗方法。放射影像学上，27.19%的患者肿瘤消退，55.02%的患者在最新随访时未见疾病进展迹象。平均48.02个月后出现进展。27.98%的患者症状改善。放射外科治疗的总体不良事件发生率相对较低(11.94%)，主要是颅神经障碍(8.72%)。荟萃回归显示，年龄和原发病变类型影响症状改善，而切除程度、放疗和SRS类型等因素影响不良事件发生率。

检索策略确定了1284条记录，其中611条是重复的。在标题和摘要筛选之后，检索了164篇文章进行全文评估。33篇符合入选标准的文献被纳入定量分析(图1)。通过文献检查未发现其他记录。

纳入的文章是1991年至2023年发表的回顾性队列和系列文章。大多数研究在美国进行(45.45%)，其次是日本(12.12%)。在33项已发表的研究中，714例颅底脊索瘤患者被确诊(表1)。

基线特征

纳入患者的平均年龄为46.54岁，男性患者占研究样本的大多数(57.37%)。原发病变占77.91%，以普通脊索瘤为主(74.77%)。大多数病变位于斜坡(98.04%)，其余病变多见于海绵窦和岩斜区。合并平均肿瘤体积13.49 cm3，平均体积3.00 ~ 24.47 cm3。

总体而言，96.68%的患者既往有过手术尝试;74.65%的患者在术前达到GTR后进行了SRS。此外，19.47%的患者既往接受过分次放疗。研究的平均随访时间为16.75 ~ 147个月，总平均随访时间为54.85个月。基线特征的荟萃分析细节见表2。

SRS治疗的细节

2.60%的患者将放射外科作为一线治疗，通常作为辅助或补救性治疗选择。伽玛刀放射外科(GKRS)是最常用的SRS方法(88.76%)，其次是射波刀放射外科(CKRS)。治疗病灶的平均体积在CKRS组和GKRS组之间具有可比性(p = 0.54)。90.88%的患者选择单次SRS治疗方案，其他患者选择多次SRS治疗方案。平均最大剂量和边缘剂量分别为31.54 Gy和16.80 Gy。表2展示了关于SRS治疗细节的荟萃分析结果。

放射影像学结果

放射影像学随访期间，27.19%的患者出现肿瘤退缩。在最近一次随访中，55.02%的患者未出现进展(图2)，24.68%的患者出现局部进展。在报告这些数据的研究中，平均进展时间为48.02个月。放射影像学结果的荟萃分析详见表2。

我们进行荟萃回归以确定影响放射预后的因素(表3)。斜坡位置和既往放疗解释了观察到的无进展率患者比例的异质性，但这些相关性与无进展率均无统计学意义。更详细地说，斜坡脊索瘤的局部进展低于非斜坡病变(p = 0.02)。同样，除随访时间延长延长进展时间外，大多数分析因素不影响进展时间(p = 0.03)。在放射影像学退缩的情况下，虽然SRS类型和原发病变的比例解释了部分异质性，但女性与较低的退缩率相关(p = 0.05)。

临床结果

在最近一次随访中，27.98%的患者症状改善(图3A)。此外，41.45%的患者需要并接受额外的治疗来控制疾病(图3B)。在接受治疗的患者中，AE普遍较低，11.94%的患者出现任何类型的AE(图4A)。颅神经障碍是最常见的AE，发生率为8.72%。在纳入的文献中，放射引起的坏死和视力损害的报道很少(各4例)。在纳入的队列中，死亡率为20.65%(图4B)，疾病相关死亡率为12.76%。表2描述了不同临床结果的荟萃分析细节。

对于影响临床结果的因素，症状改善的荟萃回归发现年龄、原发病变类型和SRS类型是异质性的来源(表3)。年龄越大(p = 0.01)和原发病变比例越高(p < 0.01)，观察到的症状改进率越低。虽然额外治疗率的异质性与发表年份、切除程度、既往放疗、斜坡位置、SRS类型和放射剂量有关，但增加的额外治疗需求仅与较低的边缘剂量和较近的发表年份相关(p < 0.01)。AE发生率的异质性由SRS类型、GTR率和既往放疗来解释。与GKRS相比，较高的AE发生率与既往放疗(p = 0.02)和使用CKRS相关(p < 0.01)。当将AE限制在颅神经缺损时，除了后面的因素外，多次SRS (p = 0.03)增加了AE的发生率。最后，死亡率的异质性主要与女性和原发病变有关;与GTR率(p = 0.04)、女性(p = 0.02)、原发病变类型(p = 0.03)相关。在分析疾病相关死亡率时，这些关联并不成立。

偏倚风险

大多数纳入的研究具有低偏倚风险(表1)。只有4项研究被确定为具有高偏倚风险，这主要是由于没有报告患者的人口统计学数据。

关于发表偏倚，总AE率、进展时间、症状改善和死亡率均存在显著的发表偏倚(图5)。发表偏倚倾向于较少报道无感兴趣结果的患者。

讨论：

颅底脊索瘤是一种生长缓慢但具有高度侵袭性的肿瘤，由于其重要的位置和高复发率，提出了相当大的治疗挑战。切除术是颅底脊索瘤的主要治疗选择，但其复发率超过50%。脊索瘤通常表现为对化疗和传统低剂量放疗不敏感，在这种情况下再手术往往是一个重大挑战。因此，放射外科成为复发病例的首选治疗方法。然而，关于影响放射外科疗效的因素，包括患者选择的方法、放射外科的时机(无论是辅助性还是补救性)以及特定的放射外科方法，证据有限。本系统综述全面回顾了关于脊索瘤患者使用SRS治疗的文献。我们的研究证实了SRS治疗颅底脊索瘤的安全性和有效性，为SRS治疗这一适应证提供了新的见解。

一些研究表明，电离辐射可以提高脊索瘤患者的生存和局部控制。例如，最近的一项系统综述和荟萃分析表明，放疗与5年和10年无进展生存率分别为50.54%和49.49%。相比之下，在本研究的汇总分析中，我们观察到无进展率为55.02%，平均进展时间为48.02个月。我们的荟萃回归分析结果表明，上述因素均与无进展率无显著相关性。在无进展持续时间方面，只有随访时间表现出显著的正相关，而年龄表现出近显著的正相关。这些发现与先前由Bin-Alamer等人进行的一项系统综述一致，该综述比较了接受辅助SRS治疗的患者在术后进行或不进行分割放疗的结果。他们的回顾显示，在多变量分析中，包括人口统计学、肿瘤位置和大小、组织病理类型、手术方法、切除范围、肿瘤体积、SRS策略、方式和剂量在内的变量均与无进展生存期无显著相关性。一些儿童和青年脊索瘤患者预后较差，此前已有报道，可能是由于肿瘤位置更复杂，不典型病理表现比例更高(如细胞增多，呈上皮样、圆形或纺锤形细胞的实片状，细胞核增厚，有丝分裂活性高，物理细胞稀疏，粘液样基质少)。此外，我们的汇总分析显示，27.19%的病例肿瘤退缩，并且这种情况与女性性别呈显著负相关。女性性别与脊索瘤患者预后因素之间的负相关。在之前的临床和体内研究中都有报道，这表明激素因素可能在其中起作用。

放射治疗和放射外科是缓解脊索瘤患者症状的可行选择例如，Laskar等人的一项研究发现，放疗可显著缓解症状，83%的脊柱和骶骨骨肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤患者的平均疼痛评分降低。我们的研究显示，合并症状改良率为27.98%，与年龄和原发病变状态呈显著负相关。年龄是脊索瘤预后的一个不利因素，我们的研究结果与先前的研究结果一致，表明年轻患者与年长患者相比，对放疗的反应更有利。关于原发病变率与症状改善的相关性，值得一提的是原发病变是指切除术后检测到的肿瘤残留，在脊索瘤病例中，切除术与肿瘤残留的显著症状改善和放射治疗相关，尽管根据影像学资料改善局部肿瘤控制53可能对患者的症状没有额外的影响。

虽然SRS治疗是治疗术后残余和复发脊索瘤的有效方法，但一些患者可能需要额外的治疗。在我们的研究中，41.45%的纳入患者在SRS治疗后接受了额外的治疗，这与发表年份和边际剂量有关。发表年份与脊索瘤患者额外治疗率之间的正相关可能归因于近期神经影像学技术的进步，如放射影像组学和更特异性PET示踪剂的发展。这些创新有助于肿瘤复发和进展的早期检测，从而导致额外治疗的比率增加此外，先前的研究表明，与低剂量或姑息性剂量相比，较高的辐射剂量与提高局部控制率和改善总生存率有关。36,52这与我们的研究结果一致，表明接受较高边缘剂量的患者接受额外治疗的比率较低。此外，我们的分析结果表明，尽管放射剂量与进展率没有显著相关，但它与较低的额外治疗率相关，这表明放射外科可以改善肿瘤生长控制残余病变，这也在另一项研究中得到了报道。

放射外科治疗脊索瘤通常被认为是安全的，尽管有潜在副作用的报道。脊索瘤放射外科后不良反应的发生率因技术、剂量、肿瘤体积和病变位置等因素而异。在Bin-Alamer等人的一项系统综述和荟萃分析中，在接受SRS合并分割放疗和单独接受SRS的患者中，放射副反应的发生率分别为17.6%和10.9%。与既往研究一致，本研究SRS治疗后AE的总发生率为11.94%，其中颅神经麻痹发生率为8.72%，垂体功能低下发生率为3.97%。AE的发生率与既往放疗史和SRS方法呈正相关。虽然两种SRS方法的平均大小相当(p = 0.54)，但在脊索瘤患者中，与GKRS相比，CKRS与更高的AE发生率相关。GKRS和CKRS是脑脊液病变常用的SRS方法。GKRS使用同心放置的60Co源，将射线束聚焦到颅骨内精确定义的点上。使用一个刚性金属头架固定患者的头部。另一方面，CKRS使用安装在机械臂上的紧凑型直线加速器的6 MV光子束，该加速器具有6度的平移和旋转自由度。CKRS结合了图像引导放射治疗，在空间和时间上跟踪目标，提供了一种无框架治疗选择，在射线束传输中具有亚毫米精度GKRS通常在一个疗程中进行，而CKRS通常在几周内完成1-5个疗程。与GKRS患者相比，CKRS患者的AE发生率较高，这可能是由于CKRS的射线束传递精度相对较低以及使用分割放射治疗所致。此外，我们的分析显示，与多次分割放射治疗相比，单次分割放射治疗与颅神经麻痹的发生率较低有关。

在我们的研究中，SRS治疗后的总死亡率为20.65%，与女性、GTR和原发病变有关。观察到的GTR与死亡率之间的负相关可能受到潜在的患者选择偏倚的影响。病情较晚期和原发肿瘤较大的患者更有可能进行GTR。由于肿瘤的高级别性质，这些患者可能更容易复发和死亡。同样，原发肿瘤与死亡率之间的相关性可能受到对不适合手术的晚期病变患者的分配一线放疗的影响。

局限性

我们的研究有几个局限性值得一提。虽然大多数研究是高质量的，偏倚风险低，但本系统综述所提供的证据水平受到每个纳入研究的固有偏倚的限制。在基线特征和治疗细节方面研究存在异质性。这是通过进行有力的荟萃回归来确定异质性的来源来解决的。由于疾病的性质和需要长期随访，很少有研究报告患者在随访中被遗漏。虽然大多数研究使用MRI，但图像解释和成像技术没有详细报道。发表偏倚倾向于不报告有利的结果，表明结果更有利的患者没有去诊所或报告他们的改善结果。最后，一些研究报告了部分重叠队列的数据，但如果在后续研究中更新了患者结局/随访，则将其纳入。

结论:

本系统综述为放射外科治疗颅底脊索瘤的安全性和有效性提供了证据。大多数接受SRS治疗的患者均获得了局部肿瘤控制。分析了各种基线特征和SRS特征，以确定每种结果的修改因素，从而在管理这些患者时为知情决策提供框架。

我们对颅底脊索瘤的系统综述强调了术后SRS治疗的疗效，特别是在使用GKRS治疗时。阳性的放射影像学结果和症状明显改善，尽管一小部分患者经历了局部进展，需要额外的治疗。放射性副反应（AE），主要是颅神经障碍，通常较低。通过荟萃回归，本研究确定了影响临床和放射影像预后的因素，包括年龄、原发病变类型、GTR和SRS类型。这些发现有助于根据患者的具体特征做出明智的决策，并为未来的研究提供方向，以加强对这种复杂肿瘤的治疗策略。