《Neurosurgical Focus》杂志 2024 年5月刊载[56(5):E11.]巴西圣保罗Max Planck University Center的Lucca B Palavani , Pedro Borges , Filipi Fim Andreão ,等撰写的《优化颅底脊索瘤的放疗策略:综合荟萃分析和对治疗方式和结果的系统综述。Optimizing radiotherapy strategies for skull base chordoma: a comprehensive meta-analysis and systematic review of treatment modalities and outcomes》（doi: 10.3171/2024.2.FOCUS2413.）。

目的:

在颅底脊索瘤(SBC)的治疗中，手术被认为是主要的方法，全切除与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)有明确的关系。然而，肿瘤的位置常常妨碍完全切除的尝试。在这种情况下，进行最大切除手术后再进行高剂量放疗已被证明是标准治疗。在这方面，可以采用各种方式，但对最有效的方式没有达成协商共识意见。本系统综述和荟萃分析旨在评估不同放疗方式对SBC的疗效和安全性。

脊索瘤是起源于脊索残余的肿瘤，可发生在骶骨至颅底的任何地方。不同位置的分布几乎相等，大约32%在颅底，32.8%在活动脊柱，29.2%在骶骨。他们通常出现在5 - 7岁之间的个体，在男性中表现出更大的患病率。因此，特别是当这些肿瘤起源于颅骨底部的结构时，局部控制(LC)是与症状发生和总体生存(OS)相关的主要变量。

手术被认为是主要的方法，全切除与无进展生存期(PFS)和OS有确定的关系。然而，肿瘤的位置和生长模式常常妨碍完全切除的尝试。从这个意义上说，手术进行最大切除术后再进行高剂量放疗已被证明是颅底脊索瘤(SBC)的标准治疗方法，与单纯手术或放疗相比，PFS和OS更高。

在此背景下，光子放疗、伽玛刀放射外科(GKRS)、碳离子放射治疗(CIRT)和质子束放疗(PBRT)被广泛提供。后两者提供了理论上更精确的辐射剂量传递的好处。质子和碳离子束表现出布拉格峰效应，即入口受到辐射剂量的减少，在靶标处剂量最大，然后急剧下降到最小。虽然高于60-64 Gy的剂量与肿瘤控制的改善有关，但对下丘脑-垂体轴的剂量低至40 Gy可能已经造成内分泌功能不全的显著延迟风险，62-64 Gy的剂量与脑干和颅神经病变相关，包括视神经和听觉。

因此，更精确的辐射剂量递送减少了邻近健康组织中的照射，并有助于获得必要的局部辐射量。尽管如此，对于不同患者的最合适治疗方法尚无共识。因此，本系统综述和荟萃分析旨在评估目前文献中用于治疗SBC的不同放射治疗方式的优势和各自的结果。

方法:

遵循PRISMA指南，作者系统地在PubMed、Cochrane、Web of Science和EMBASE数据库中搜索放疗方式治疗SBC的方法。每种方式的评估结果如下:OS, PFS，局部控制(LC)和并发症。采用随机效应模型。采用95% CI的单比例分析来衡量单臂分析的效果。在比较分析中，使用95% CI的OR来比较结果和治疗效果。采用I2统计量评价异质性，p < 0.05为统计学显著性。

合格标准

纳入本荟萃分析的研究仅限于符合以下所有标准的研究:1)随机和非随机研究;2) SBC的治疗;3)接受放射治疗的患者;4)报告放疗相关结果之一的研究;5)比较至少两种不同的放疗方式;6)报告4个或更多患者的研究。非英语论文、评论、给编辑的信、摘要和评论被排除在初步评估之外。

检索策略与数据提取

对PubMed、Cochrane、Web of Science和EMBASE数据库，从成立到2023年10月30日进行了检索，使用以下术语:(“颅底脊索瘤”或“颅内脊索瘤”或“软骨脊索瘤”或“颅脊索瘤”或“脊索瘤”)和(“伽玛刀放射外科”或“碳离子治疗”或“放射治疗”或“外放射”或“x射线治疗”或“常规放射治疗”或“立体定向放射外科”或“放射外科”或“大分割立体定向放疗”或“质子治疗”或“质子放疗”或“放射治疗”)[ ("skull-base chordoma" OR "intracranial chordoma" OR " chondroid chordoma" OR "cranial chordoma" OR "chordoma") AND ("gamma-knife radiosurgery" OR "Carbon Ion therapy" OR "radiotherapy" OR "External beam radiation" OR "x-ray therapy" OR "conventional radiotherapy" OR "stereotactic radiosurgery" OR "radiosurgery" OR "hypofractionated stereotactic radiotherapy" OR "proton therapy" OR "proton radiotherapy" OR "radiation therapy"). ]。我们还手动检索了所有纳入研究、以前的系统评价和荟萃分析的参考文献，以寻找符合我们纳入标准的其他研究。两位作者(J.B.和J.P.)按照预定义的检索条件独立提取数据。

结果和亚分析

评估结果如下:OS, PFS, LC和并发症。本文特别关注长期结果。LC根据所选研究报告的最佳总体反应定义为部分缓解或完全缓解。放射治疗技术分为以下几种:光子放射治疗(PhRT)、质子放射治疗(PrRT)和CIRT。任何受益于一致性和物理现象(如布拉格峰效应)的模式都被认为是先进的模式。将基于光子的先进治疗方式与非基于光子的PrRT和适形放射治疗(CRT)等方式分开分析。被认为是常规PhRT的方式完全是外束放疗(EBRT)和那些在各自的论文中被引用为常规或传统的方式。然后将PhRT进一步分为分割型(分割型与非分割型)和符合性(常规型与高级型)。非基于光子的模式，如PrRT和CRT，作为高级模式，随后作为独立模式(只要有足够的数据可用)进行分析。表1提供了每种模式的详细信息。

根据这些原则，将放射治疗方式分为基于光子和基于质子或碳离子的放射治疗方式进行初步分析。然后将基于光子的放射治疗方式进一步细分为分步和非分步/放射外科(伽玛刀，射波刀和直线加速器[LINAC])。最后，将传统的分割放疗(或EBRT)与肿瘤描绘和靶向强度调制放疗(IMRT)、高剂量分割立体定向光子放射治疗(HD-FSRT)和立体定向放疗(SRT)的新(高级)模式分开进行评估。

统计分析

本系统综述和荟萃分析遵循Cochrane协作和PRISMA声明指南采用95% CI的单比例分析来衡量单臂分析的效果。为了进行比较分析，使用95%CI的OR来比较结局治疗效果。采用随机效应模型。采用Cochran Q检验和I2统计量评估异质性;p值< 0.05,I2 < 35%认为异质性显著。使用RStudio (posit.co)进行统计分析。

质量评估

偏倚风险采用非随机研究的方法学指数(minor)标准进行评估。这一选择是由于它的高外部有效性和适用性在一个高方法异质性的领域

结果:

共纳入32项研究，包括3663例患者，其中2322例患者接受放射治疗。关于每种模式研究的5年OS结果，结果如下:光子分割放疗，估计率为77%(69%-84%，568例);常规分割放疗76%(65% ~ 87%，517例);质子+碳离子放疗85%(82% ~ 88%，622例);在质子治疗和碳离子治疗的比较分析中，OR为1.2 (95% CI 0.59-2.43, 306例)。关于5年PFS估计，光子分割治疗的比率为35%(26%-45%，95例);35%(25% ~ 45%， 85例)为立体定向放疗;77%(50% ~ 100%， 180例)为质子基、碳离子基放疗;质子放射治疗占74%(45% ~ 100%，102例)。对于质子和碳离子治疗后3年和5年的LC，总体估计率分别为84%(78%-90%，326例)和75%(65%-85%，448例)。质子放射治疗和碳离子放射治疗的5年LC率分别为76%(67% ~ 86%，259例)和75%(59% ~ 91%，189例)。

研究选择与特点

我们检索文献，在上述数据库中发现5240项研究，其中PubMed 1341项，EMBASE 2709项，Web of Science 1189项，Cochrane 1项。我们删除了1918项重复研究和3137项不符合标题和摘要筛选标准的研究。对其余185项研究的全文是否符合本综述的主题进行了评估。其中，20篇论文无法检索，89篇不符合纳入标准，44篇未报告明确的结果。我们最终在分析中纳入了32项研究。本研究的选择过程如图1所示。

本文献检索共获得32篇论文，评价不同部位的SBC放射治疗干预的疗效。由于缺乏关于该主题的随机对照试验，非随机研究构成了我们样本的大部分。PBRT和CIRT是应用最广泛的方法，分别有19篇和5篇论文报道。其他评价方法有:常规分割光子辐照(CFPI);伽玛刀GKRS;HD-FSRT;调强;铅笔束质子治疗;被动散射质子治疗;立体定向放射外科;和立体定向放射治疗（SRT）。同时采用质子束与光子放射治疗相结合的方法。

质量评估

总体而言，纳入本分析的31项非比较回顾性研究和1项比较研究的中位评分为9±0.98分。本综述只纳入了一项比较研究。个人研究得分纳入补充表1。值得注意的是，由于其回顾性性质，该指数的第3、5和8项没有充分标点，这导致得分分布偏左，总体偏倚风险很高。

研究人群

我们的分析包括32项研究，描述了每个调查的独特特征。包括31项回顾性研究，表明了该研究领域的历史进展，以及1项前瞻性试验，这一系列研究为评估SBC治疗中的放疗策略奠定了坚实的基础。本研究共纳入3663例患者，其中2322例患者接受了特异性放疗，平均随访时间为24 ~ 120个月，中位随访时间为33.5 ~ 108个月。

此外，我们对这些研究中使用的各种放射治疗方式进行了编目和分类，揭示了SBC的微妙策略。这种详细的放射治疗方式的细分为辨别在追求SBC最佳治疗策略时所采取的无数方法提供了有价值的参考。表1描述了纳入研究的不同景观。

治疗方式的结果测量和汇总分析

不同治疗方式分层的基本原理和方法在本文的方法部分中有更彻底的描述。基于光子的方式进一步细分为分步治疗(包括常规放疗、CFPI和EBRT);先进的光子放射治疗方式(如SRT);和未分割(包含基于光子的SRS)。PrRT由PBPT和PSPT表示。此外，还有一类结合了质子和碳离子的模式，然后是CIRT。

我们分析了生存率和疾病控制措施。通过5年OS和5年PFS来评估生存期，从而深入了解各种治疗方法的长期疗效。LC是治疗成功的一个关键方面，在5年和3年期间进行评估。这一细致入微的分析抓住了在特定时间框架内控制和管理疾病的方式的不断变化的有效性。此外，分析与每个手术相关的并发症是我们研究的一个有趣的结果。这一探索为评估提供了一个至关重要的维度，为各自放射治疗方法的安全性和耐受性提供了有价值的见解。纳入荟萃分析的20项研究的每项结果的详细信息见表2。

基于光子形式

分割

在评估光子分割治疗SBC后的5年OS时，我们分析了5项研究(568例)的数据。估计OS为77% (95% CI 69%-84%;I2 = 74%;图2 a)。在光子分割治疗后的5年时间里，从4个关于PFS的研究数据中，共检查了95例病例。报告的5年PFS率为35% (95% CI 26%-45%;I2 = 0%;图2 b)。

常规放疗、CFPI和EBRT

计算的光子衍生电离辐射的总量被应用于多个治疗，通常分布在一周的几天。Boari等人(2016)在一项病例系列研究中观察到了这种方法在SBC中的应用，该研究包括7例接受分次放疗的患者长期以来，反复应用降低剂量的辐射已被临床医生接受为降低毒性的一种手段几项研究还表明，分次放射治疗引起放射引起的并发症和坏死的风险较低。尽管比较结果仍然很少，但Milano等人(2021)发现，在更大的人群中，放射性坏死的风险降低.

治疗并发症发病率主要见于接受未分期质子治疗的患者。分期放疗和不分期放疗的比较在任何研究结果或并发症方面均未发现统计学上的显著差异。辅助放射外科对OS和PFS均有积极影响。

我们分析了3项关于常规分割治疗后5年OS的研究数据，共纳入517例。报告的OS率为76% (95% CI为65%-87%;I2 = 87%;图3)。87%的I2统计量表明，研究中存在很大的异质性，表明在所检查的病例中报告的结果存在显著差异。

先进光子放射治疗模式

分割:SRT

与放射外科相比，SRT治疗颅内病变的基础也依赖于减少、分次剂量的原则。这种方式被评估为标准治疗和高剂量治疗(以HD-FSRT的形式)。虽然两者都具有多重应用的特点，但HD-FSRT通常以减少的2-5次分割进行照射，与标准放疗(1.8-2.0 Gy)相比，每次分割的剂量(5-9 Gy)增加。

从3项研究中，我们评估了SRT后5年内的PFS(晚期分数)，共评估了85例。发现该比率为35% (95% CI 25%-45%;I2 = 0%，补充图1)。

非分割:基于光子的SRS

这种方式的放射治疗提供了将增加剂量的辐射应用于脑组织的精确体积的能力，剂量迅速下降到周围的健康组织。基于光子的系统包括伽玛刀(Elekta AB)，基于龙门架的改进LINAC和射波刀(Accuray)。

GKRS结果由Evans等(2020)报道Choy 等(2016)发表的研究使用了LINAC两篇论文没有透露SRS的类型。本荟萃分析中没有评估射波刀系统的论文。

未分割:基于质子和碳离子模式

从3项研究中评估了PBRT和CIRT后3年的LC率，共评估了326例。3年OS率为84% (95% CI 78%-90%;I2 = 49%;图4)。相比之下，从448例检查5年LC的4项研究中，发生率为75% (95% CI 65%-85%;I2 = 79%;图4B)，表明样本病例之间存在显著的异质性和不同的结果。

根据3项关于PBRT + CIRT后5年内PFS的研究数据，共检查了180例病例。报告的5年PFS率为77% (95% CI 50%-100%;I2 = 90%;图4 c)。I2统计值为90%，表明研究之间存在高度异质性。

6项研究调查了PBRT + CIRT治疗后的5年OS率，总共检查了622例病例。最终生存率确定为85% (95% CI 82%-88%;I2 = 0%;图4 d)。

对PBRT + CIRT术后并发症进行补充分析。总共考虑了327例病例。该治疗后的并发症发生率为16% (95% CI 1%-31%;I2 = 95%;补充图2)。I2值升高95%表明研究之间存在显著的异质性，强调报道的并发症存在显著的可变性。

基于质子的放射治疗

在纳入的论文中，评估的PrRT模式如下:PBPT,30,31 PSPT,或未指定的PBRTs .

根据PrRT后5年内3项PFS研究的数据，共检查了102例病例。报告的5年PFS率为74% (95% CI 45%-100%;I2 = 90%;图5 b)。I2统计值为90%，表明研究之间存在高度异质性，突出了文献中PFS的显著多样性。

对4项研究的数据进行了分析，这些研究检查了PrRT后5年的LC率，共包括259例病例。结果显示5年LC率为76% (95% CI 67%-86%;I2 = 57%;图5)。57%的中至高I2统计数据表明，研究之间存在相当程度的多样性，表明在所调查的病例中报告的结果存在重要差异。

通过检查5项调查PrRT后并发症的研究，分析了包含151例病例的综合数据集。与此治疗相关的并发症发生率为16% (95% CI 1%-31%;I2 = 86%;补充图3)。I2统计值提高到86%，强调了研究中的实质性异质性，突出了报道的并发症的相当大的多样性。

碳离子放射疗法

对3项评估CIRT后5年LC的研究进行数据分析，共评估了114例病例。在此期间确定的LC率为76% (95% CI 59%-92%;I2 = 75%;图6 a)。PBRT与CIRT 5年OS的比较包括3篇论文和两组306例患者。采用反方差法进行随机效应分析，OR为0.62 (95% CI 0.23-1.66, I2 = 37%;图6B)，差异无统计学意义。

讨论：

本系统综述和荟萃分析的主要目的是帮助描述可用于治疗SBC的不同放射方式的安全性和有效性。目前这种分析面临的挑战是由于这种肿瘤类型的罕见性，因此缺乏对该主题的前瞻性研究。进行了广泛的文献综述，以描绘文献的现状。共分析32篇文献(其中31篇为回顾性文献)，重点关注LC和生存结局。

在首次记录PrRT在颅内肿瘤中的应用至少30年后，放疗和放射外科技术的现代进步继续引发关于选择手术程序的争论。目前主要的治疗方法是最大切除配合高剂量放疗。据估计，在治疗这些类型的肿瘤时，至少需要60-70Gy的剂量才能产生足够的治疗效果。它们位于颅骨底部，周围环绕着重要的结构，这对这种疗法提出了严重的警告如前所述，由于布拉格峰现象，PrRT和CRT技术特别有用。这些治疗方式通常是分次的，提供每次减少剂量的替代方案，以尽量减少辐射引起的并发症。建议减少对这些邻近结构的瞬时辐射，以帮助减少治疗引起的附带损伤和并发症。出于同样的原因，该技术也在PhRT中实现。

然而脊索瘤是抗辐射肿瘤;因此，这种剂量减少是否会影响整体治疗效果仍然是一个重要的讨论。本文中与分级PhRT相关的汇总分析结果支持35%的5年PFS和77%的5年OS。虽然没有足够的研究来检验与非分割法PhRT相关的结果，但分割法PhRT是一种可行的替代方法17,21,35

现有研究的缺乏也是应用这些模式治疗SBC的困难的结果。甚至更先进的模式，如IMRT和GKRS，提供更好的一致性，但对周围结构构成重大风险。

一些关于光子和粒子联合处理的论文试图克服这个缺点。然而，在SBC背景下对其应用的研究还不够。评估PhRT以分析和提供治疗相关并发症信息的研究甚至更少。这阻碍了基于光子的模态在SBC中的作用的背景化。

尽管PrRT和CRT的普及程度和可用性都有所提高，但世界上仍有很大一部分地区无法获得它们。截至2023年10月(根据粒子治疗合作组织[PTCOG]于2023年11月20日获得的数据)，全球只有113个和14个PrRT和CRT中心，其中16个位于5个经济发展中国家和转型国家。虽然最初的粒子治疗成本更高，但考虑到并发症的总体累积成本甚至在经济上更有利于这些方式，目前质子治疗被认为是脑肿瘤最具成本效益的选择

观察质子和碳离子基模式中的布拉格峰现象提供了减少附带损伤和并发症的希望。在耐辐射肿瘤的情况下，缩小照射区域的能力可以在不降低低剂量的情况下提供低剂量分次放射治疗方法的并发症发生率。这项荟萃分析的结果表明，与传统和/或更现代的基于光子的治疗方法相比，这些治疗方法有更高的肿瘤控制机会和更长的生存期

我们的研究进行了进一步的荟萃分析，比较了这些治疗的结果，结果显示5年的总生存期相当。这种等效性表明，进一步需要研究评估粒子放射治疗的正面效果，以找到可能从一种比另一种更受益的特定利基患者。就目前的情况而言，由于可用的文献数量较多，以及显示出更高的控制率和生存率，如果也有PrRT或CRT，则PhRT模式不应被视为等同于PrRT或CRT。

尽管在这项研究中需要考虑的局限性，该分析是使用不同类型的放疗治疗SBC的最新和最有力的证据。

局限性

这项研究有几个局限性。首先，研究的回顾性和缺乏随机对照试验可能会导致潜在的偏倚。此外，由于缺乏比较和/或随机研究，比较分析主要通过单臂分析进行，相互比较，无法得出结论性结论。此外，由于文献中缺乏可用数据，不可能对所有模式进行并发症分析。因此，我们无法对这方面提供全面的见解。这一限制强调了标准化报告实践和进一步研究工作的迫切需要，以阐明与使用这些模式相关的潜在并发症。必须强调的是，这项研究并没有描绘出完整的图景，我们的研究结果的概括应始终与报道的局限性结合起来考虑。

结论:

本分析强调了质子束放疗和碳离子放疗等基于粒子的放射疗法是治疗SBC最有效的放射疗法。此外，它强化了手术后放疗构成标准治疗的观念。

本荟萃分析和系统综述的重点是治疗SBC的放疗策略;其相关性在于其指导SBC治疗未来进展的潜力，旨在改善患者预后并降低风险。该研究强调了大体全切除术在治疗中的关键作用，将其与改善的PFS和OS联系起来。然而，由于肿瘤的位置，完全切除往往具有挑战性，导致需要辅助治疗，如放射外科。

该分析强调了PBRT和CIRT等基于颗粒的放射疗法是治疗SBC最有效的放射疗法。此外，它强化了手术后放疗构成标准治疗的观念。未来的研究应该集中在这些模式的比较研究上，以确定对特定患者群体最有益的方法。结合光子和粒子治疗的策略以及IMRT和GKRS等先进技术可以显著提高治疗的有效性和安全性。