研究发现脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)可影响多个系统，其中内分泌系统常常受累，骨质疏松症是活动障碍所引发的常见并发症^［1-3］。负重活动是生长过程中骨量累积的重要刺激因素，儿童负重活动不足将导致骨量增长不足和峰值骨量明显降低^［4］。此外，肌肉与骨骼解剖位置比邻，SMA患儿肌肉量减少，可能导致骨细胞承受的力学负荷降低，从而影响骨骼代谢。此外，骨骼和肌肉间存在复杂的内分泌及旁分泌调控网络，肌肉可分泌多种肌源性因子，调控骨骼代谢和全身能量代谢^［5］。由于SMA患者存在进行性神经、肌肉损害，随着病程延长，可引发包括继发性骨质疏松症、轻微外力下骨折、糖耐量异常、糖尿病、高脂血症等一系列内分泌并发症，部分患者还可出现性早熟、隐睾等性腺发育异常^［1］，这些内分泌系统的慢性并发症并未被充分重视，患者常常未获得有效治疗，将进一步影响SMA患者的生活质量。

本部分针对SMA患者常常合并的内分泌系统并发症，梳理疾病诊断、评估及治疗等方面的问题，以期有效防控SMA患者的内分泌系统并发症，提高患者的生活质量。

运动系统的核心构成包括肌肉、骨骼与关节，其通过神经、力学和内分泌机制相互影响。此外，遗传因素、营养、神经网络、外泌体、昼夜节律、慢性炎症、衰老、多种疾病与药物都可能共同影响肌肉与骨骼^［4-5］。SMA患者不仅存在肌肉量、肌肉功能、肌肉强度下降的情况，且患者在青少年阶段就可能出现骨密度降低、骨折风险明显增加，这与患者活动能力下降、肌肉乏力和运动神经元存活基因1(survival motor neuron 1，SMN1)基因突变对骨骼代谢的直接影响密切关联，建议临床医生应重视评估SMA患者合并骨质疏松症及骨折的风险，并给予有效防治^［2］。

6.8.1.1SMA合并骨质疏松症的可能机制

骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的全身性骨骼疾病，骨强度取决于骨密度和骨质量^［6］。有研究显示SMA患者骨密度降低、骨折风险增加，其与多因素导致患者峰值骨量积累不足、骨转换失衡相关。正常人群在儿童和青少年时期出现骨骼快速生长，以骨构建为主，骨形成占优势，骨量稳定增长，至20岁左右达到峰值骨量^［7］。骨量累积受遗传和环境因素的共同调控，力学刺激对于峰值骨量的获得具有重要的影响。由于SMA患者起病早，存在不同程度的活动受限，导致骨骼接受的机械应力明显不足，显著降低患者的峰值骨量，且SMA临床表现越严重，患者的骨密度越低^［2，8］。此外，SMA患者常存在活动受限，接受阳光照射不足，维生素D缺乏现象普遍，这可能引发继发性甲状旁腺功能亢进，加快骨丢失，甚至导致骨骼矿化不良，从而影响峰值骨量的获得^［8-9］。此外，SMA致病基因SMN1突变，可直接影响骨转换，导致破骨细胞活性增加、骨吸收加快，而成骨细胞分化能力受损、骨形成不足^［10］，导致患者的骨密度降低。此外，SMA患者活动能力明显降低，平衡能力欠佳，易跌倒致骨折风险增加^［1，8］。

推荐意见:建议重视对SMA患者进行骨转换生化指标、维生素D营养状况、骨密度和骨折风险评估，尽早采取措施，防范骨质疏松症发生，降低骨折风险(Ⅱ级推荐，B级证据)。

6.8.1.2SMA患者骨骼健康评估

对于SMA患者，建议关注骨骼合成代谢与分解代谢状况，即了解骨转换生化指标的水平，同时了解调控骨骼代谢的重要内分泌激素———血清25-羟维生素D(25-hydroxy vitamin D，25-OHD)的水平，此外，还要重视测量骨密度和评估骨折风险。

(1)骨转换生化标志物检测。骨转换生化标志物简称骨标志物，是骨组织本身分解与合成代谢的产物，包括骨形成和骨吸收标志物，分别反映成骨细胞和破骨细胞的活性及全身骨骼代谢状况，见表1。在不同年龄段或不同疾病状态时，血循环或尿液中的骨标志物水平会发生变化，检测血清骨标志物水平有助于骨骼疾病的鉴别诊断、预测骨折风险及评价药物疗效^［11］。目前国际上推荐空腹血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)和血清Ⅰ型胶原羧基端肽(carboxy-terminal crosslinked telopeptide of type 1 collagen，CTX)分别作为反映骨形成和骨吸收的敏感而特异的标志物^［11］。

对于SMA骨质疏松症的治疗包括以下措施:

(1)基础措施。建议所有SMA患者应加强原发病的治疗，尽可能改善神经肌肉功能，并加强功能锻炼，提高活动能力，减少跌倒风险。同时，建议增加阳光照射，促进皮肤合成维生素D，加强营养，必要时给予充足钙剂及维生素D制剂的补充。

(2)适当功能锻炼。SMA患者应在医师指导下，设计合理强度的运动训练处方，以保证骨骼受到一定的机械应力刺激，同时提高活动能力和平衡能力。

(3)钙和维生素D的补充。摄入充足钙剂和维生素D是促进骨骼健康的基础措施。不同年龄段SMA患者的钙剂补充量，可参考居民膳食营养素推荐摄入量^［13］。建议患者于上午11∶00至下午3∶00间，每天接受至少15～30min的日光照射，并尽可能露出皮肤，以促进维生素D的合成^［12］。必要时建议补充维生素D制剂，补充剂量可参考维生素D及其类似物临床应用共识或中国居民膳食营养素推荐^［12-13］。维生素D补充剂量可根据血清25-OHD水平进行调整，建议血清25-OHD水平应调整到≥30ng/mL(75nmol/L)为宜^［6，12］。

推荐意见:建议SMA患者予以充足的钙剂及维生素D，以保证其骨骼健康所需的营养素(Ⅱ级推荐，B级证据)。

(4)强有效的抗骨质疏松症药物治疗。对于存在低骨密度、骨折高风险或已发生轻微外力下骨折的SMA患者，建议给予强有效的抗骨质疏松症药物治疗，以提高骨密度、降低骨折风险^［6，14］。强有效的抗骨质疏松症药物按照作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂或双重作用的药物。常用的骨吸收抑制剂包括双膦酸盐(如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸钠)、地舒单抗、雌激素、选择性雌激素受体调节剂等，常用的骨形成促进剂包括特立帕肽，双重作用的药物包括硬骨抑素单克隆抗体^［6］。骨吸收抑制剂能够有效抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，从而减少骨丢失，目前被国外指南推荐用于治疗SMA患者合并的骨质疏松症。尽管特立帕肽能有效提高SMA患者的骨密度、降低骨折风险，但不推荐用于骨骺未闭合的儿童患者，其他药物在未成年患者中的应用经验也十分不足，在SMA患者中仅见小样本的临床研究报道。

①骨吸收抑制剂。双膦酸盐是目前临床上应用广泛的抗骨质疏松症药物，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，减少骨吸收。小样本研究纳入有骨质疏松或低骨量的SMA患者，予以每3个月静脉输注帕米膦酸钠1.5mg/kg体重(最大剂量:60mg)或每6个月静脉输注唑来膦酸0.05mg/kg体重(最大剂量:4mg)治疗后，患者骨密度明显增长，骨折风险下降，部分患者首次输注双膦酸盐药物后出现一过性发热、全身疼痛等急性期反应，药物的总体安全性较好^［14］，但双膦酸盐对SMA合并骨质疏松症患者的长期疗效及安全性，仍有待进一步研究。地舒单抗是核因子-κB受体活化因子配体的特异性人源化单克隆抗体，通过减少破骨细胞形成、功能及存活，抑制骨吸收。有病例报道显示对于合并严重骨质疏松的SMA患者，每6个月皮下注射地舒单抗60mg治疗，患者骨密度明显增加，药物安全性较高^［15］。然而，地舒单抗对SMA患者合并骨质疏松症的疗效及安全性，仍需要开展大样本长时间的临床研究进一步证实。

②骨形成促进剂。目前中国上市的骨形成促进剂有甲状旁腺素氨基端1-34片段类似物(recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34)，可增加成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度。有研究显示每日皮下注射rhPTH1-3420μg能够增加神经肌肉疾病患者的骨密度，改善生存质量^［16］，但迄今尚未见其在SMA患者中的临床研究报道。目前该药不推荐用于儿童及青少年患者，其对成年SMA患者合并的骨质疏松症是否安全有效，值得进一步研究。

推荐意见:对于骨密度低、存在骨折高风险或已发生轻微外力下骨折的SMA患者，可予以双膦酸盐(Ⅱ级推荐，B级证据)、地舒单抗(Ⅱ级推荐，C级证据)进行抗骨质疏松治疗，并定期随访疗效及安全性。

肌肉是参与调控糖代谢的重要组织，骨骼肌是由胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢、利用的主要靶组织之一，而SMA患者的肌肉量和肌功能明显降低，患者可合并多重糖代谢异常。

SMA患者的糖代谢异常最早报道于1995年，2例SMA患者因反复低血糖入院，且伴随酮体增加，但血糖调节激素水平并未见明显异常改变^［17］。此后，逐渐发现SMA患者可出现多种糖代谢异常。一项对相对大样本1型SMA患者的研究发现，部分患者禁食4～6h后出现低血糖反应^［18］，此外，SMA患者在接受手术后、发热等应激状态下也易出现低血糖^［19］。低血糖可能与患者肌肉含量严重减少，肌糖原供能不足相关^［18］。然而，另一项研究对小样本1型SMA患者进行回顾分析，发现部分患者可能血糖升高^［20］。此外，有研究在相对大样本的2型或3型SMA患儿中发现29.7%的患者处于糖尿病前期^［21］。研究发现，超重或肥胖且活动能力丧失的SMA患儿易出现糖耐量受损或胰岛素抵抗，而低体重患儿易出现空腹低血糖^［21-23］。

胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一种对肌肉组织发挥作用的合成代谢激素。有研究对相对大样本SMA患者测量血清IGF-1水平，并采用HOMA-IＲ指数(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IＲ)评估胰岛素抵抗，发现血清IGF-1越高，胰岛素抵抗程度越重^［24］。此外，SMA患者可能存在高瘦素血症，间接促进胰岛素抵抗^［23］，部分SMA患者甚至可并发糖尿病或糖尿病酮症酸中毒^［25-26］。

6.8.2.1SMA患者糖代谢状态评估

由于SMA患者可出现多种形式的糖代谢异常，建议酌情对患者的糖代谢进行评估^［27］。对于超重或肥胖的SMA患者，检测空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、糖化白蛋白、空腹及餐后胰岛素和C肽水平，必要时完成口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)和胰岛素释放试验;对于消瘦的SMA患者，特别是摄食较少的患者，建议警惕低血糖症的发生^［28］。

临床常用OGTT来评估糖代谢异常，正常人服糖后0.5～1.0h血糖及胰岛素水平达到高峰，然后逐渐降低，一般在2h左右恢复正常。目前OGTT判断标准如下:当静脉空腹血糖＜6.1mmol/L，OGTT2h血糖＜7.8mmoI/L，人体对进食葡萄糖后的血糖调节能力正常;当静脉空腹血糖≥7.0mmol/L或OGTT2h血糖≥11.1mmoI/L，可确诊糖尿病;当静脉空腹血糖＜7.0mmol/L，且OGTT2h血糖介于7.8～11.1mmoI/L之间，诊断糖耐量减低;当静脉空腹血糖介于6.1～7.0mmol/L之间，且OGTT2h血糖≤7.8mmol/L，诊断空腹血糖受损^［29］。

推荐意见:建议关注SMA患者的糖代谢状态，如出现低血糖症、胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病等代谢异常，建议转诊内分泌科，给予适宜措施，处理糖代谢异常(Ⅱ级推荐，B级证据)。

6.8.2.2SMA糖代谢异常处理

由于SMA患者肌肉储备能量的能力减低，建议避免长时间禁食，以免发生低血糖症。在疾病或急性应激状态下，由于SMA患者易出现酮体堆积，应注意充足蛋白质和碳水化合物摄入，以避免低血糖症、酮症酸中毒和电解质紊乱的发生。对于体型肥胖的SMA患者，应予以科学的饮食及运动指导，尽可能减轻体重，避免出现糖耐量异常，甚至罹患糖尿病。如果已合并糖尿病，建议严格糖尿病饮食，在内分泌医师指导下，加用口服降糖药物治疗，必要时使用胰岛素治疗，根据血糖水平调整降糖药物或胰岛素的种类、剂量，制订个体化治疗方案，以达到理想的血糖控制水平^［29］。

推荐意见:SMA合并糖耐量异常或糖尿病的患者，建议在内分泌科医师指导下制订个体化降糖方案，以达到理想的血糖控制水平(Ⅱ级推荐，B级证据)。

SMA患者可出现高脂血症或脂肪肝。两项研究对中位年龄为3.8岁的相对大样本SMA患儿进行脂代谢评估，发现约1/3患儿存在高脂血症或肝脏脂肪变性，脂代谢异常或脂肪肝尤其常见于超重或肥胖的SMA患者^{［21，30］}，这可能与神经退行性病变引起患者的体成分改变、能量摄入和消耗不平衡，以及体力活动减少有关^［21］。也有研究认为SMA患者可能存在脂肪酸氧化异常和线粒体功能异常，导致脂肪过多蓄积于肝脏，引起脂肪肝^［31-32］。

推荐意见:建议评估SMA患儿血脂水平及肝功能等，尤其应关注肥胖、超重患儿的脂代谢，必要时行肝脏超声检查评估是否存在脂肪肝。对合并血脂异常的SMA患者，应予进行科学膳食及运动指导，尽可能减轻体重，必要时转诊内分泌科，制订合理的降脂治疗策略(Ⅱ级推荐，B级证据)。

SMA患者还可能出现多种内分泌系统的异常表现，部分患儿可出现性腺发育异常。有研究对相对大样本3月龄至31岁SMA患者的青春发育进行评估，发现60%的1型SMA男性患儿和30%的2型SMA男性患儿患有双侧隐睾，其比例明显高于正常儿童，超声检查常发现其睾丸位于腹股沟位置，这可能与严重的腹肌无力有关。其中，1/4的SMA患儿还可能存在性早熟，以1型SMA患儿更多见。SMA患儿的下丘脑-垂体-性腺轴功能正常，其性早熟可能与低体重、胰岛素抵抗、肌萎缩程度相关，但具体机制还有待深入研究^［33］。

推荐意见:建议评估儿童和青春期SMA患儿的性腺发育情况，应完善性腺相关体格检查，每2年监测性腺功能，对于性腺发育异常者，建议转诊内分泌科，进一步诊断与治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)。

肌肉不仅是运动系统的重要组成部分，同时兼具调节骨骼代谢、糖代谢、脂代谢的重要作用。SMA患者由于存在进行性神经、肌肉病变，其可并发骨质疏松症、轻微外力下骨折、低血糖症、糖耐量异常、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、隐睾等多重内分泌紊乱(图1)，降低SMA患者的生活质量，甚至威胁生命，亟待临床关注。

建议关注SMA患者可能存在的多重内分泌代谢紊乱，加强神经科、内分泌科、骨科、放射科、儿科等多学科团队合作，重视对患者骨骼代谢、糖代谢、脂代谢、性腺发育等状况进行评估，采取有效措施保护患者骨骼健康，精细调节患者糖脂代谢状况，减少患者内分泌代谢紊乱，提高SMA的综合管理水平，改善疾病预后。

(本部分执笔人:胡静 李梅)

6.9.2.1胃食管反流

SMA患者GEＲ的治疗管理包括:①一般治疗。避免增加反流的配方膳食或食物，使用液体增稠剂，避免进食后平卧，夜间睡眠时抬高床头等;②药物治疗。包括抑酸剂(如H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、新型抑酸药钾离子竞争性酸阻滞剂)、酸中和剂(如铝碳酸镁)、促动力剂(如甲氧氯普胺、红霉素)、益生菌等，其中抑酸剂推荐短期使用，长期应用可能导致胃肠炎和肺炎等发生;③腹腔镜抗反流手术治疗。如Nissen胃底折叠术，通常在全麻下行胃造瘘时联合进行，可用于治疗药物难治性GEＲ的SMA患者，但尚无明确共识^［34］。

6.9.2.2胃轻瘫

SMA患者胃轻瘫的治疗管理包括^［35］:①饮食调整和营养支持。少食多餐，进易消化食物，必要时可管饲营养;②药物治疗。包括止吐剂(如多巴胺D2拮抗剂多潘立酮)、促动力剂(如5-羟色胺4激动剂莫沙必利、胃动素受体激动剂红霉素)、质子泵抑制剂(有反流症状时应用);③其他治疗。包括中药、针灸、胃电刺激等，对促进胃排空亦有一定疗效。

6.9.2.3便秘

SMA患者便秘的治疗管理包括:①饮食和一般治疗。增加饮水量和膳食纤维摄入，增加一定的运动，建立良好的排便习惯;②药物治疗。包括容积性泻剂(如欧车前、麦麸等)、渗透性泻剂(如聚乙二醇、乳果糖等)、促动力剂(如高选择性5-羟色胺4受体激动剂普鲁卡必利)、鸟苷酸环化酶C激动剂(如利那洛肽)、微生态制剂(如益生菌、益生元)等，可缓解SMA患者便秘的症状;③其他治疗。包括中医中药、生物反馈、骶神经刺激等，有助于改善难治性便秘、排便障碍患者的症状^［36］。

推荐意见:SMA患者胃食管反流、胃轻瘫、便秘等消化道症状的治疗和管理策略包括饮食和生活方式的调整、药物治疗和其他治疗，基本上与非SMA患者相似，但也有SMA患者的特殊性(Ⅲ级推荐，D级证据)。

(本部分执笔人:李晓青)

6.10

营养科诊疗管理

由于SMA患者在活动状态、身体代谢、胃肠道功能、体成分、营养相关合并症等方面存在较大的个体差异，在复杂的临床情况下，专业营养学家或营养医师应作为患者多学科临床治疗及管理团队的成员之一，综合患者病史、查体、实验室数据、进食摄入情况进行营养筛查、评估、干预、监测，并根据患者年龄、营养素生理需求及临床情况不同给予个体化的营养治疗与监测，承担营养教育与患者指导，实现最佳营养管理实践^［37］。

SMA患者应定期进行营养筛查与评估，及时识别营养不良，积极干预改善临床结局。中华医学会建议，对于住院患者应在患者入院后24h内由具有相关执业资质并经过相关培训的医务人员结合入院问诊、体格检查等进行首次营养筛查。经筛查确定存在营养风险者应及时进行营养评估。经筛查暂无营养风险者，如果住院时间较长，建议一周后再次筛查。门诊患者如存在明显摄入不足或体重下降者，也应进行营养筛查和评估。

2018年9月全球领导人发起的营养不良评定(诊断)标准共识将营养不良评定(诊断)明确分为“营养筛查”和“诊断评定”两个步骤，并将营养风险筛查2002(nutritional risk screening2002，NＲS2002)、微型营养评定法简表(mini nutritional assessment-short form，MNA-SF)、营养不良通用筛查工具(malnutrition universal screening tool，MUST)等纳入推荐的营养筛查方法。对于青少年患者，2010年中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南^［38］、2017年美国肠外肠内营养学会儿科危重症患者营养支持治疗评价指南^［39］等均建议可基于生长发育参数进行简单、快速的营养筛查。青少年常用的人体测量学评价指标包括年龄别体重、年龄别身高、身高别体重、年龄别体重指数(body mass index，BMI)等。此外，儿科营养不良评估筛查工具(screening tool for the assessment of malnutrition in pediatrics，STAMP)^［40］具有较佳的稳定性及可靠性，可用于住院患儿的营养筛查。

营养筛查存在营养风险者应进一步进行营养评估，包括膳食调查、体格检查、实验室检查(包括炎症指标及代谢指标)、体能测试、营养评估量表、人体成分分析(含肌肉量及肌力)等多层面指标^［41］。中华医学会于2019年发布的《脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识》建议，应评估SMA患者的胃肠道症状、吞咽呛咳情况及膳食摄入状况，详细询问患者进食时间、食量和食物种类，以监测能量、液量和宏量、微量营养素的摄入量，应关注与骨骼健康密切相关的钙元素及维生素D的摄入状况^［42］。瘦体组织与肌肉量减少、体脂肪量增高是SMA患者体成分评估的显著特点^［43］。观察性研究显示，SMA患者体成分的分布异常往往与运动机能的受损程度正向相关^［43］。2022年《脊髓性肌萎缩症康复管理专家共识》建议，可采用DXA或生物电阻抗等分析SMA患者的人体成分^［44］。力量测试也是反映肌肉与营养状况的重要评估内容。一项系统评价显示，手持式力量测试装置(handheld dynamometry，HHD)测量等距握力及拇指指掌对食指指侧捏力是广泛用于多个11岁以上SMA患者观察队列的肌力评估方法;此外，英国医学研究理事会评分［Medical Ｒesearch Council(MＲC)score］也在部分队列中用于肌力的评估^［45］。常用的实验室检查评估包括碱性磷酸酶、血清钙、磷、25-OHD3、血红蛋白、糖代谢、血脂等生化指标及骨密度检查^{［42，44］}。可根据临床需求和适应证进行各营养评估指标的选用和组合，为制订营养干预计划提供更为精准的依据。成人及青少年SMA患者应至少每年进行一次营养评估^［46-47］，对于拟接受外科手术的SMA患者，均应在术前常规评估营养状况^［48］。

推荐意见:SMA患者应定期进行营养筛查与评估，为制订营养干预计划提供更为精准的依据(Ⅰ级推荐，A级证据)。

观察性研究发现，17%～27%的SMA患者存在营养不良或瘦体重的显著丢失，且在随访中可能出现年龄别体重Z评分的进行性下降^［49-50］。帮助SMA患者充足摄入能量、蛋白质等宏量营养素，维持合理体重，对于改善骨骼肌功能与容量、降低感染等并发症风险具有重要意义。有条件者可通过间接测热法测量静息能量消耗以准确评估能量需要^［44］。如无条件，亦可使用经验性的能量预测公式等，并基于各项营养评估指标(如膝高、上臂肌围、三头肌皮褶厚度、血浆蛋白水平、血清肌酐等)调整、制订营养支持计划。当患者存在营养不良或无法实现充足食物摄入时，建议及时启动口服营养补充(oral nutritional supplements，ONS);如吞咽障碍、反流等不能通过经口进食改善或摄入ONS也无法满足目标需要量的60%持续或预计持续3～7d时，建议启动肠内营养(enteral nutrition，EN)经管饲喂食。欧洲儿童胃肠、肝病与营养学会(European Societyfor Paediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition，ESPGHAN)建议，如神经肌肉疾病儿童每日经口进食时间大于3h，即可考虑进行管饲营养改善摄入^［49］。此外，SMA患者合并胃肠道畸形也是管饲进行EN的适应证。主要管饲途径包括鼻胃管、鼻肠管、胃造瘘及空肠造瘘等，可根据疾病状况、预期管饲喂养时间、患者一般状态及胃肠道功能选择合适的管饲途径^［51］。预计成人EN管饲需求时间超过4～6周、青少年儿童超过2～3个月可进行胃造瘘建立长期EN通路，如胃食管反流严重者可给予空肠喂养。若存在EN禁忌，如有严重胃肠功能障碍无法使用胃肠途径进行喂养或单独EN短期内无法达到目标能量的60%者，应通过肠外营养补充^［51-52］。

另一方面，亦有研究提示29%的SMA患者存在肥胖/超重的临床情况。患者的体成分检查多提示瘦体组织不足的同时往往合并体脂肪量的显著增高^［41］。此类患者在营养管理中需避免能量摄入过多或过度喂养(多见于管饲情况下)，应基于活动状况、代谢消耗、能量需求评估酌情限制患者能量摄入，维持充足蛋白质摄入，促进体重与体成分改善。

推荐意见:存在营养不良或摄食不足的SMA患者应予以适宜的营养支持干预;超重或肥胖者应避免能量摄入过多或过度喂养(Ⅱ级推荐，B级证据)。

完善吞咽状况的评价后，应根据吞咽障碍患者营养的评估指标及功能状况调整营养摄入^［53］。对于可接受经口进食者，可通过调整进食姿势、调节食物性状、增稠食物质地、应用进食辅具、结合吞咽功能训练及口腔感觉刺激等改善SMA患者的吞咽能力。可根据吞咽评估、基于国际吞咽障碍食物标准行动委员会食物质地与液体稠度的分级标准^［54］调整选择适宜的食物质地，必要时也可使用增稠剂(如改良淀粉和黄原胶等)将液体食物(果汁、牛奶、茶、汤等)增稠，减少误吸和呛咳的风险。调整减少食物“一口量”为5～20mL，促进口腔期食团形成和向咽腔、食管推送^［53］，一定程度代偿口咽功能，缩短进食时间，改善食团摄入。

当摄食不能满足营养需求时，可予以经增稠性状调整的ONS或EN制剂口服补充，如不能满足营养目标或吞咽障碍难以通过进食改善时可根据营养支持的升阶梯原则予以管饲EN支持^［52］。

推荐意见:存在吞咽障碍但尚可接受经口进食者，可通过调整进食姿势、增稠食物质地，促进安全有效地进食。当食物摄入不能满足营养需求时，可选择经增稠性状调整的ONS或EN制剂口服补充。如进食难以满足营养目标者应给予管饲EN支持(Ⅱ级推荐，B级证据)。

对于胃排空延迟和胃食管反流表现，ESPGHAN推荐应适当对液体食物(包括ONS的液体配方)进行增稠，少食多餐，对症调整饮食^［49］。EN或ONS制剂应首选乳清蛋白配方，有助于缓解胃食管反流症状^［49］。此外，进餐后应避免立即平卧，对于不便维持直立体位的患者，其床头应持续抬高30°以上，避免睡前进餐，酌情避免巧克力、咖啡、高脂、酸性、辛辣等可诱发反流症状的食物。

对于便秘症状，ESPGHAN建议充足补充水分及足量摄入膳食纤维。所有SMA患者在进行营养膳食摄入评估的同时均应评价液体量的摄入状况。具有较高活动能力的SMA患者往往液体需求高于活动更为受限的患者^［55］。应根据患者的代谢需要、个体化临床情况保证充足液体摄入^［55］。膳食纤维摄入方面，儿童患者应在膳食中达到同年龄人群适宜的纤维摄入水平，儿童膳食纤维摄入量(g/d)≈年龄(岁)+(5～10)g/d^{［49，56］}。成年患者的膳食纤维摄入量应达到地区推荐的健康人群膳食参考摄入标准^［57］。

推荐意见:存在胃排空延迟或胃食管反流表现的SMA患者可调整食物质地，适当对液体食物(包括ONS的液体配方)进行增稠，少食多餐，如需应用EN或ONS制剂可首选乳清蛋白配方以改善反流症状。存在便秘的SMA患者可充足补充水分及足量摄入膳食纤维(Ⅱ级推荐，B级证据)。

(本部分执笔人:李融融 陈伟)

6.12

药剂科药品使用和监测管理

2016年12月，诺西那生(nusinersen)成为首个被美国FDA批准用于治疗儿童和成人SMA的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide，ASO)药物。2018年11月，诺西那生被纳入国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE)发布的第一批临床急需境外新药名单，2019年2月，在中国获批上市。2022年1月1日，该药正式进入国家医保目录，极大地减轻患儿家庭使用该药的经济负担，这无疑是中国广大SMA患儿的福音。目前，诺西那生已在全球多个国家或地区上市，包括加拿大、巴西、欧洲、澳大利亚、日本和俄罗斯等。

诺西那生分子量较大，因其不能通过血脑屏障，故采用鞘内注射给药方式^［69］，推荐剂量为12mg。治疗从4个负荷剂量开始(前3次负荷剂量给药间隔为14d，第4次负荷剂量在第3次负荷剂量后30d给药)，此后每4个月给予一次维持剂量^［70］。如果负荷剂量延迟或漏用，应尽快给药，两次给药间隔至少14d，并按规定的频率继续给药。如果维持剂量延迟或漏用，应尽快给药，并继续每4个月一次给药^［70］。多次给予负荷剂量和维持剂量后，诺西那生的平均脑脊液谷浓度可累计升高1.4～3倍，并在约24个月内达到稳态。鞘内给药后，血浆谷浓度相对低于脑脊液谷浓度，中位血浆峰值范围Tmax为1.7～6.0h。药物进入脑脊液后20h内血药浓度快速下降，此后7d内血药浓度下降速度明显减慢，7～14d血药浓度下降速度进一步变缓，15d后血药浓度相对稳定。多次给药后，血浆暴露量指标(峰值浓度Cmax和药时曲线下面积AUC)未发现蓄积。12mg诺西那生在脑脊液中半衰期为135～177d^［71］。诺西那生及其代谢物经尿液排出体外^［70］。

本品代谢缓慢，主要是通过核酸外切酶(3'和5')介导的水解作用代谢，而不是细胞色素P450酶的底物、抑制剂或诱导剂。体外研究表明本品也不是人体BCＲP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3或BSEP转运蛋白的底物或抑制剂。因此，本品与其他药物发生相互作用的可能性较低^［70］。

SMA临床表现差异较大，针对不同类型的SMA，诺西那生也已开展了多项关键性研究，包括针对1型SMA的ENDEAＲ研究^［72］，针对2、3型SMA的CHEＲISH研究^［73］，针对症状前SMA的NUＲTUＲE研究^［74］及长期扩展研究SHINE^［75］，证明了诺西那生在不同疾病亚型、不同年龄段、不同疾病过程中均有临床获益且耐受性良好，未发现与药物本身相关的严重不良反应，显示出良好的获益风险比。

在婴儿型SMA患者中，多数不良反应为与SMA相关的呼吸问题，常见的不良反应包括下呼吸道感染、便秘和严重的肺不张等^［70］。由于婴儿型SMA患者不会语言表达，因此通常由患者报告的不良反应［特别是与腰椎穿刺(lumbar puncture，LP)后综合征相关的不良反应，如背痛和头痛］在类似相关的研究中可能未能收集到。然而，与LP后综合征相关的不良反应频率随着年龄增长而增加^［72］。在晚发型的SMA患者中，大多数不良反应与LP相关，如头痛、背痛和LP后头痛，这些事件大多数发生在LP后5d内^［70］。

此外，在使用本品期间还需要定期监测接受诺西那生治疗患者的的凝血功能障碍、血小板减少症和蛋白尿。虽然在使用类似修饰的ASO试验中，临床上显著的血小板减少症、血小板功能障碍或肾毒性的发生率非常小，但在一项针对家族性淀粉样多发性神经病患者的研究中，一例接受ASO(inotersen)治疗的患者死于血小板减少症相关的颅内出血^［76］，因此，如出现临床指征，建议在诺西那生给药前进行血小板和凝血实验室检查。此外，有报道称，在上市后应用中，使用诺西那生治疗的患者出现与脑膜炎或出血无关的交通性脑积水，一些患者植入了脑室-腹腔分流设备。对意识下降的患者应考虑对脑积水进行评价。目前脑室-腹腔分流患者使用诺西那生治疗的利益和风险尚不清楚，维持治疗需要仔细考虑^［70］。

一项基于美国FDA公共数据开放项目(OpenFDA)的诺西那生研究显示^［77］，不良事件报告数前5位的不良事件依次为头痛、LP后综合征、发热、感染性肺炎、呕吐;不良反应风险信号强度排名前5位的依次为LP后综合征、脑脊液漏、鼻病毒感染、尿蛋白检出、呼吸道合胞病毒感染。该研究提示在临床应用中需要高度关注的不良反应。

注意事项:①不良反应方面。有报道观察到经其他皮下或静脉注射ASO类药物后出现血小板减少和凝血异常、肾毒性，如出现临床指征，建议给药前进行血小板和凝血功能、尿蛋白检查;上市后的应用研究，使用诺西那生治疗的患者出现与脑膜炎或出血无关的交通性脑积水，对意识下降的患者应考虑对脑积水进行评价。目前脑室-腹腔分流患者使用诺西那生治疗的利益和风险尚不清楚，维持治疗需要仔细考虑;②药品方面。储存于2℃～8℃冰箱，避光原纸箱保存，避免冻结;如果无法冷藏，将诺西那生置于原纸盒，可在30℃或更低温度下避光储存长达14d。给药前，可将未开封的诺西那生小瓶从冰箱取出然后放回(如有必要)。如果从原纸盒中取出，在不超过25℃的温度下，脱离冷藏环境的总时间不得超过30h。使用时应将药品放置至室温(25℃)，不要使用外部热源加热;用前检查瓶中的颗粒物质和颜色，若观察到可见的微粒或瓶中的液体变色，不应使用;药物从瓶中取出后需在6h内使用^［70］。

推荐意见:SMA患者使用诺西那生治疗期间，除了需要关注药品常见不良反应(呼吸道感染、LP后综合征、恶心、呕吐等)外，还需要监测血小板计数、凝血和肾功能，以及是否存在脑膜炎、脑积水的潜在风险(Ⅰ级推荐，A级证据)。

2020年8月，FDA批准了全球首个口服治疗SMA的药物利司扑兰(risdiplam)。利司扑兰是SMN2剪接修饰剂，适用于治疗2月龄及以上的SMA患者。2021年6月17日，国家药品监督管理局宣布通过优先审批程序批准的Ⅰ类创新药利司扑兰口服溶液用散(商品名:艾满欣)上市，为SMA患者及其家庭提供了全新的治疗选择。

2022年6月，美国FDA批准利司扑兰将适用人群拓展至2月龄以下的SMA患儿。2023年6月13日，国家药品监督管理局批准将利司扑兰的适用人群拓展至16日龄及以上的SMA患者。该药已于2023年3月1日进入国家医保目录，大大增加了患者的用药可及性。利司扑兰是一种口服溶液用散，每瓶含利司扑兰60mg，需与药物附带的可重复使用的口服注射器一起使用，可用纯化水或注射用水，配制成0.75mg/mL的口服溶液，1次/日，饭后或母乳喂养后服用，不能与配方奶或牛奶混合服用。对于2月龄至＜2岁患儿，推荐的每日剂量为0.2mg/kg;≥2岁(＜20kg)，推荐每日剂量为0.25mg/kg;≥2岁(＞20kg)，推荐的每日剂量为5mg。利司扑兰口服吸收迅速，可通过血脑屏障并迅速分布于中枢神经系统和全身，药物代谢动力学大致呈线性，连续给药7～14d后暴露达到稳态;血浆达峰时间Tmax为1～4h，食物对其吸收无影响。利司扑兰平均末期半衰期约为50h，主要随粪便或尿液排出^［78］。

利司扑兰主要通过黄素单加氧酶1和3及CYP1A1、CYP2J2、CYP3A4和CYP3A7代谢。联合使用200mg伊曲康唑(一种强效CYP3A抑制剂)每日两次和口服单剂量6mg利司扑兰，对利司扑兰的药物代谢动力学影响不具有临床意义。利司扑兰与CYP3A抑制剂联合使用时，无需调整剂量^［79］。在一项基于生理学的药物代谢动力学模型，以迭代方式将健康成人的药物相互作用风险外推到SMA儿童患者的研究中^［80］，发现利司扑兰的CYP3A抑制主要发生在肠道而不是肝，并且药物代谢力学预测的利司扑兰抑制作用在2月龄至18岁的SMA患者中可以忽略不计。

针对不同类型的SMA患者，利司扑兰也开展了多项研究。2021年7月29日《新英格兰医学杂志》发布了一项关于利司扑兰用于1型SMA婴儿的临床试验(FIＲEFISH)^［81］，结果显示利司扑兰用于1型SMA婴儿可改善运动功能并达运动里程碑，且比例高于历史队列。此外，在针对2型和3型SMA患者的SUNFISHpart1研究中^［82］，利司扑兰能有效且持续地增加患者的SMN蛋白水平＞2倍。在利司扑兰治疗2型和非行走性3型SMA患者的SUNFISHpart2中^［83］，以神经肌肉病运动功能评估-32项(motor function measure，MFM-32)总分的基线变化为主要结果，第12个月时，与安慰剂组(－0.19分)相比，试验组评分(1.36分)明显增加，且试验组中38.3%的患者在第12个月的MFM-32分数具有显著改善(≥3分)。研究结果发现与安慰剂相比，利司扑兰对2～25岁的2型或非行走性3型SMA患者的运动功能有显著改善。探索性亚组分析表明，年轻个体的运动功能普遍可得到改善，老年人的运动功能也可长期保持稳定，目前研究也还在进行中。

对于晚发病的SMA患者，利司扑兰最常见的药物不良反应是发烧、恶心、呕吐、腹泻和皮疹;而对于婴儿时期发病的患者，最常见的药物不良反应是上呼吸道感染、肺炎、便秘和呕吐^［84］。在SUNFISHpart2研究中^［83］，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受利司扑兰治疗的患者报告的常见不良事件为:发热［120例接受利司扑兰组的患者中有25例(21%)vs.10例(17%)］、腹泻［20例(17%)vs.5例(8%)］、皮疹［20例(17%)vs.1例(2%)］、口腔和口疮性溃疡［8例(7%)vs.0］、尿路感染［8例(7%)vs.0］和关节痛［6例(5%)vs.0］。有动物研究发现^［85］，利司扑兰对胚胎具有致畸性，并可导致雄性动物的精子变性和数量减少。中止用药后，利司扑兰对精子细胞的影响具有可逆性，且不具遗传性。

注意事项^［85］:每日请在同一时间服用利司扑兰，如果漏服，应在计划给药时间后6h内尽快补服，如果超过6h，不用补服，次日按计划给药时间服药。若服用一剂后未完全吞服或出现呕吐，无须补足剂量，应在次日按计划给药时间服药。请避免吸入利司扑兰粉末，使用纯化水或注射用水配置溶液，溶液有效期为配置后64d(注意:配置当天为第0天。例如:如果在4月1日配置的溶液，有效期应为6月4日)，请在药瓶标签上写上溶液的有效期。配置后的溶液在原装玻璃瓶中直立放置于冰箱(2℃～8℃)避光保存，勿冷冻。

推荐意见:利司扑兰与CYP3A抑制剂联合使用时，无需调整剂量。除了监测利司扑兰的常见不良反应(呼吸道感染、发热、腹泻、皮疹、呕吐、便秘等)外，还需要注意其可能的生殖毒性(Ⅰ级推荐，B级证据)。

2019年5月，美国FDA批准了第一个用于治疗2岁以下SMA患者的基因疗法zolgensma (onasemno-gene abeparvovecxioi)。此基因疗法用自身互补腺相关病毒9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。患者只需接受一次静脉注射给药，就能在细胞中长期表达SMN蛋白，实现长期缓解甚至治愈^［86］。推荐剂量为1.1×1014vectorgenomes(VG)/kg。给药方式为静脉输注超过60min。在zolgensma输注前一天开始，给予全身皮质激素，剂量相当于1mg/(kg·d)的口服泼尼松剂量共30d，然后再分28d减量。用药前需评估患者感染情况，检查肝功能、肌酐、全血细胞计数(包括血红蛋白和血小板计数)和肌钙蛋白，合并感染的患者需推迟使用，直至感染情况好转。如果肝功能异常持续存在，继续使用全身皮质激素，直至AST和ALT值均低于2倍正常值上限(upper normal limit，UNL)，如果不能耐受口服激素治疗，可根据临床指征考虑静脉注射皮质激素。该药目前尚未在中国获批上市。

Zolgensma对1型SMA的疗效已在临床试验中得到证实，临床试验STAＲT纳入了15例患者结果表明，其治疗可延长患者生存期，改善其运动功能;对于大剂量治疗组中的小月龄患者和基础功能较好的患者而言，获益则更明显^［87］。一项开放标签的、单臂、单剂量的Ⅲ期临床试验STＲ1VE研究又进一步证明了其治疗低龄的1型SMA患者的安全性和有效性^［88］。已报道的临床试验中的患者中最常见的不良反应(发生率≥5%)为转氨酶升高和呕吐，进一步的真实世界数据还在收集中。

在输注剂量为1.1×1014vg/kg zolgensma后死亡的2例患者中评估了其生物分布，显示在肝脏中发现了最高水平的载体DNA。在脾脏、心脏、胰腺、腹股沟淋巴结、骨骼肌、外周神经、肾脏、肺、肠、性腺、脊髓、脑和胸腺中也检测到载体DNA。SMN蛋白在脊髓运动神经元、脑神经元和神经胶质细胞，以及心脏、肝脏、骨骼肌和其他组织中普遍表达^［89］。

注意事项:①不良反应方面。Zolgensma可能会增加肝酶水平并导致急性严重肝损伤或急性肝衰竭。患者将在输注zolgensma治疗前后接受口服皮质激素治疗，并将定期进行血液检查以监测肝功能;zolgensma可能会降低血小板和红细胞计数，导致急性肾损伤，并增加瘀伤或出血的风险，警惕可能发生血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)。TMA大约发生在zolgensma输注后1周;zolgensma可能会增加心肌肌钙蛋白Ⅰ水平，动物实验发现心脏毒性。②疫苗接种计划。在可行的情况下，应适当调整疫苗接种计划，以适应皮质激素治疗。建议预防呼吸道合胞病毒感染。③并发感染。在zolgensma输注前后可能出现严重的并发症，如出现咳嗽、气喘、打喷嚏、流鼻涕、喉咙痛或发烧。④药品方面。Zolgensma在2℃～8℃下储存，14d内保持稳定。在输液之前，检查小瓶是否有可吸入颗粒物和变色，如果出现以上情况，请勿使用^［86］。

6.12.4.1快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂

快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂(fast skeletal muscle troponin activators，FSTAs)通过减缓钙从骨骼肌纤维调节性肌钙蛋白复合体的释放速度，从而使肌小节对钙敏感，增加骨骼肌收缩力，有望成为骨骼肌无力和疲劳等相关疾病的治疗新选择。

Ｒeldesemtiv是Cytokinetics公司与Astellas合作开发的新一代FSTAs，2017年美国FDA已授予reldesemtiv潜在治疗SMA的孤儿药资格认定。Ｒeldesemtiv是一种口服小分子药物，Ⅰ期临床试验数据表明^［90］，给予健康受试者reldesemtiv30～4000mg每天一次和300mg、500mg每天两次，均耐受性良好，主要的不良反应包括头痛、头晕、恶心呕吐和视疲劳等，所有不良反应程度均为轻度或中度。

Ｒeldesemtiv的半衰期为8～12h，年轻和老年受试者的药物代谢动力学参数无明显差异。在药效动力学研究中^［90］评估了刺激腓骨深神经激活胫前肌后，足背屈的力频反应。Ｒeldesemtiv随剂量和血药浓度的增加而显著增加胫骨前肌反应，且呈频率依赖性，在10Hz时峰值力的增幅最大，约为60%。与tirasemtiv相比，reldesemtiv在相同刺激性下，更小的浓度能产生大于2倍峰值力，表明reldesemtiv较tirasemtiv改善肌肉功能效果更佳。

一项双盲、安慰剂对照临床Ⅱ期试验中^［91］，评估了口服reldesemtiv对SMA患者的疗效。将年龄≥12岁的Ⅱ型、Ⅲ型或Ⅳ型SMA患者随机分为两个剂量组(口服150、450mg，2次/日)。研究表明，患者的6min步行测试得到了改善，且改善程度与剂量相关。在450mg组，相较安慰剂，患者的6min步行距离分别增加了35.63m(4周，P=0.0037)和24.89m(8周，P=0.0584)。此外，患者的最大呼吸压也有所提升。Ｒeldesemtiv两种剂量均耐受良好，表明reldesemtiv能为SMA患者群体提供临床受益及支持。

6.12.4.2肌生长抑制素抑制剂

Apitegromab(SＲK015)是一种正在研究中的全人源单克隆抗体，由ScholarＲock公司研发。Apitegromab可与肌生长抑制素的前体(包括原肌生长抑制素和潜伏肌生长抑制素)特异性结合，抑制肌生长抑制素的激活，可用于改善SMA患者的运动功能，曾被美国FDA授予治疗SMA的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。肌生长抑制素是转化生长因子β超家族的一员，是骨骼肌关键的负调控因子，也是肌肉萎缩疾病的治疗靶点。体外研究及动物实验表明^［92-94］，apitegromab直接抑制靶组织中的肌生长抑制素激活，肌肉力量和功能显著增加。

Apitegromab的Ⅰ期临床研究分两部分进行^［95］，A部分为单次递增剂量阶段，B部分是多次递增剂量阶段。研究结果显示，静脉注射apitegromab安全且耐受性良好，最高评估剂量为30mg/kg时，未发现剂量限制毒性。单次递增剂量研究发现，apitegromab平均血清浓度、Cmax和AUC值呈剂量依赖性，浓度时间曲线呈明显的双相消除模式。药物的半衰期为24～31d。药物清除率较低(6.05～7.69mL/h)，平均分布体积与剂量无关，范围为5.40～6.85L，表明该药物分布在血管和血管外间隙;多次递增剂量研究发现给apitegromab后，Cmax的呈剂量相关性增加。单次与多次递增剂量研究均发现血清中潜伏肌生长抑素呈剂量依赖性且持续增加，表明强大的靶标参与，试验中未发现有抗药物抗体产生。Apitegromab安全性良好，受试者的生命体征、心电图、临床的实验室数据与基线比较无差别，主要不良反应有韧带扭伤、病毒感染、牙龈脓肿和上呼吸道感染等。

Ⅱ期TOPAZ临床试验评估了apitegromab治疗2型和3型SMA的疗效和安全性^［96］。TOPAZ研究是一项为期52周的Ⅱ期研究，纳入58例2型、3型SMA非卧床患者，研究中患者每4周一次静脉注射给药。该研究分为3个队列，其中队列1纳入的是年龄5～21岁能独立行走的3型SMA患者，对比apitegromab20mg/kg单药治疗和联合诺西那生治疗的效果。队列2纳入的是年龄5～21岁的2型SMA和不能独立行走的3型SMA，且在5岁以上开始诺西那生治疗的患者，评估apitegromab20mg/kg联合诺西那生的疗效。队列3纳入的是年龄2岁以上的2型SMA患者，且在5岁以下开始诺西那生治疗的患者，对比apitegromab高剂量20mg/kg联合诺西那生治疗和低剂量2mg/kg治疗的效果。结果显示，6个月时所有3个治疗队列均观察到运动功能改善，67%的患者实现Hammersmith总评分增加≥1分;35%的患者实现Hammersmith总评分增加≥3分。队列3中，与低剂量组平均改善2.4分相比，高剂量组Hammersmith总评分平均改善高达5.6分，12个月时，改善幅度为7.1分。低剂量和高剂量组中约有1/3的参与者12个月时在运动功能量表上至少有10分的改善，约60%患者有5分的提高。其他结果有待进一步公布。

目前，apitegromab正在进行Ⅲ期临床试验(NCT05156320)，非常有潜力成为首个用肌肉导向疗法治疗SMA的单克隆抗体药物。

6.12.4.3沙丁胺醇

沙丁胺醇已在一些国家的临床实践中用于治疗SMA患者，并取得了良好的临床疗效。沙丁胺醇是一种β2肾上腺素受体激动剂，可显著增加SMA患者外周血细胞中全长SMN2转录水平^［97-98］，这些数据可支持沙丁胺醇可作为治疗SMA的候选药物。2001年，一项开放性研究对沙丁胺醇疗效进行了评估^［99］，该研究纳入13例存在SMN1基因7号外显子缺失的2～3型SMA患儿，结果表明沙丁胺醇可增加患儿的肌肉力量。使用沙丁胺醇3个月后，患儿MＲC评分和用力肺活量(forced vital capacity，FVC)有所改善。随后，另外两项研究的分析结果也证实沙丁胺醇可改善2型SMA儿童和成年患者的运动功能^{［100-101］}。此外，一项临床对照试验表明^［102］，沙丁胺醇组最大吸气压力、经鼻吸气压力及缓慢肺活量明显优于安慰剂对照组。这些初步研究表明，沙丁胺醇在疾病不同亚型、不同年龄过程中可能对SMA患者有益且耐受性良好，未发现严重的不良反应。未来需要更大规模的前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验来证实这些初步发现。

(本部分执笔人:许婷婷 徐艳娇 俞凌燕 罗平 张波)

随着对疾病认识的深入、多学科综合管理的加强及疾病修正治疗药物的应用，越来越多的SMA患儿得以早期诊断、早期治疗，从而获得更好的预后。随着SMA患儿逐渐长大，步入青少年期、成年期，儿科专科医院或普通儿科已无法继续承担这类大龄患儿的诊疗工作。如何实现儿童患者从儿童专科至成人专科、从儿童医院至综合医院的顺利衔接和平稳过渡，成为SMA临床诊疗实践过程中的又一实际问题。

2019年，国家卫生健康委员会遴选罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324家医院组建了全国罕见病诊疗协作网，对罕见病患者进行相对集中的诊疗和双向转诊。截至2022年6月，中国国家罕见病注册系统已登记罕见病病种172种，注册登记病例超过6万例。依托全国罕见病诊疗协作网推进儿童医院与综合医院间的双向转诊，推进全国SMA患者的病例登记和转移工作成为一种符合中国实际的选择。

基于国内三级甲等医院的专科分布及科室架构，本指南推荐建立中国SMA患者一体化电子病历档案。患者可从初次诊断SMA开始，由儿科医生在统一的罕见病注册登记平台填写统一的患者病例登记表格，后随诊时定期填写患者在儿科的诊疗情况。待患儿因年龄增长或其他家庭原因需转诊至综合医院或其他省市医院时，接诊医院的神经科医生可调阅患者的既往病历档案，同时继续填写患者后续的电子病历档案。这种“接力式”的临床诊疗，将形成完整的SMA电子病历数据库，这也将成为中国SMA诊疗团队对于中国罕见病医院间转诊、接续治疗及临床资料积累的有益探索。

推荐意见:儿童SMA患者向青少年成人阶段过渡在全球都是新课题。中国建立统一的SMA患者电子病历档案实现诊疗衔接，是一种有益尝试(Ⅲ级推荐，D级证据)。

(本部分执笔人:杨洵哲 戴毅)

随着基因诊断技术的进步、多学科综合诊疗模式的普及和疾病修正治疗药物的应用，越来越多SMA患者进入青少年成年阶段。这些青少年成人患者诊疗的规范化成为近年来全球医学界共同面对的问题。经过各个专科的努力，本版诊疗指南得以发布。这只是青少年成人SMA规范化诊疗进步道路上迈出的第一步，还有很多问题需要在今后的实践中不断完善和优化，并进一步总结循证医学证据加以修订。希望本指南能为中国SMA诊疗事业贡献一份力量。