《Cerebrovascular Disease》杂志 2024年4月30日在线发表巴西 Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ)的Gustavo da Fontoura Galvão, Gabriel Verly, Matheus Duque Bessa, 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗脑内海绵状血管瘤:重建生存数据的荟萃分析。Gamma Knife Radiosurgery for Cerebral Cavernous Malformations: Meta-analysis of Reconstructed Time-to-Event Data》（doi: 10.1159/000539079. ）。

重点：

●在适用的情况下，伽玛刀似乎是一种安全有效的治疗选择脑内海绵状血管瘤。

●我们的分析显示，86.6%的患者(95% CI: 84.2 - 88.6)在伽玛刀放射外科治疗后5年有望无症状。

●946例患者中，5例有与治疗相关的死亡率。识别的比例为0% (95% CI: 0% - 1%;I2 = 0%)。这个结果说明了这个治疗措施的安全性。

简介:

海绵状血管瘤是一种具有遗传特征的血管病变，可在中枢神经系统发现。当这些病变局限于重要功能区时，不建议手术切除。在这种情况下，伽玛刀立体定向放射外科(GKRS)可能是治疗患者的可行选择。因此，我们的目的是探讨与该手术相关的结果。

脑内海绵状血管瘤(CCM)是一种在中枢神经系统中发现的血管性病变，具有遗传起源。据估计，这些血管畸形的患病率可高达总人口的0.4%。一般来说，CCM患者不表现出任何相关症状，终生无症状。然而，出现症状，如癫痫发作、头痛和意识受损，提示可能发生出血事件，可通过影像学和临床评估发现。海绵状血管瘤症状性出血(CASH)只能通过一致的影像学结果诊断为出血，并伴有相关的神经功能障碍。虽然尚不清楚出血的机制，但已经确定出血是最重要的事件，因为它是损伤的主要来源。尽管病情严重，但出血发生的可能性仅为0.08%。相反，出血本身的发生构成了一个危险因素，大大增加了新的出血事件和相关并发症的可能性。

CCM可以以散发形式发生，只有一个病变，也可以以家族性形式发生，可以发现多个病变。已知散发形式与发育性静脉异常有关，而家族型则不是。家族型是一种常染色体显性基因突变，影响三个基因之一:CCM1, CCM2或CCM3。当发现大脑多发病变时，建议进行家庭筛查，以确定可能受该基因突变影响的家庭成员。磁共振成像(MRI)是目前评估典型CCMs脑内爆米花样病变的最佳和最常用的成像方法，具有含铁血黄素晕和不同代谢阶段的血液，并伴有钙化征象。对SWI序列进行了测试，并确定SWI序列是观察CCM的最佳MRI序列，而其他序列无法发现CCM。

尽管手术在很大程度上已经实施了很长一段时间，但它仍然是一种相互矛盾的手术，没有确凿的科学证据支持或反对它。在评估手术策略时，病变的位置起着至关重要的作用，特别是在CCM位于大脑的重要区域的情况下。对于病变位于重要功能区或深部区域的病例，放射外科可作为一种选择。

然而，关于立体定向放射外科两年后观察到的出血风险降低是否真的归因于手术，或者仅仅是CCM自然史的反映，目前还存在争议。这些争论围绕着Baker等人的发现展开，他们发现在初次出血后的两年内，未经治疗的CCM出血呈聚集性趋势，随后在两年后下降。

伽玛刀放射外科(GKRS)是一种非侵袭性手术，它使用精确的高剂量伽玛刀辐射来靶向和治疗大脑的特定区域。它是一种高度靶向的消融形式的放射治疗，可以作为治疗特定CCM病变的替代方法，同时最大限度地减少对周围健康组织的暴露。无论某些机构或基于登记的研究报告的益处和良好的结果如何，其指示仍然是争论的来源。因此，我们进行了一项系统综述和荟萃分析，使用重建的生存数据，以提供有关伽玛刀放射治疗脑内海绵状血管瘤早期和长期结果的当前科学证据。

方法:

我们对基于Kaplan-Meier曲线重构的生存数据进行了系统综述和荟萃分析。我们对PubMed、Cochrane、Web of Science和Embase数据库进行了彻底的搜索，目标是通过Kaplan-Meier曲线提供与GKRS相关的出血结果信息的论文。

合格标准

本系统综述包括所有报道使用GKRS治疗CCMs的研究，并使用Kaplan-Meier曲线呈现部分数据。为了提高我们调查的可靠性并将偏倚风险降至最低，我们排除了病例报告、综述、非英文文章、未发现评估结果的研究、信件和评论。此外，由于在使用其他类型立体定向放射外科的研究中缺乏关于Kaplan-Meier曲线的信息，我们只纳入了关于GKRS的报告。

检索策略与数据提取

2023年9月，对PubMed、Cochrane、Web of Science和Embase等多个特定数据库进行了全面的系统检索。搜索策略采用以下关键词:(“脑海绵状畸形”或“脑海绵状血管瘤”或“海绵状畸形”或“海绵状血管瘤”或“CCM”或“海绵状血管瘤”或“海绵状血管瘤”或“海绵状血管瘤”或“海绵状血管瘤”)和(“伽玛刀”或“放疗”或“放射外科”)和(“立体定向”)[("cerebral cavernous malformations" OR “cerebral cavernous angioma” OR “cavernous malformations” OR ”cavernous malformation” OR “CCM” OR "cavernous angioma" OR “cavernoma” OR “cavernomas” OR  "cavernous hemangioma" OR “cavernous haemangioma”) AND ("gamma knife" OR “radiotherapy” OR  “radiosurgery”) AND (“stereotactic”).]。检索范围仅限于2023年9月之前发表的研究。数据提取过程由两位作者，BLG和MDB合作进行，他们遵守预定义的搜索标准并进行质量评估。在潜在冲突的情况下，第三个作者GFG承担了解决的责任。最终，只有以Kaplan-Meier曲线形式呈现相关数据的研究才被考虑纳入本研究项目。

结局

本研究考虑的结果是:累积出血风险、患者无症状累积风险、放射副反应(AREs)、死亡率和GKRS治疗后的手术切除。累积出血风险被认为是患者因CCM发生出血事件所需的时间。患者无症状的累积风险被认为是患者经历至少一种与最终CCM出血相关的症状(例如癫痫和神经功能障碍)所需的时间。Dumot 等 2023a、Dumot等 2023b和Jacobs等 2018将AREs定义为脑组织病变(有症状或无症状的新囊肿形成或T2高信号);治疗后12个月内出现的病变周围水肿(暂时性或超过12个月-永久性(Nagy等2018)或脱发和无汗症（ anhidrosis）(Wu等2022)。

统计分析

在这项荟萃分析中，我们使用了Liu等基于R软件包“IPDfromKM”(版本0.1.10)所描述的两阶段方法。这是一种荟萃分析策略，广泛应用于不同的循证医疗保健领域。

在第一阶段，从先前选择的单个研究的每个Kaplan-Meier曲线中提取原始数据坐标(时间，生存概率)。在第二阶段，基于第一阶段的原始数据坐标，结合给定时间点的风险人数，对数据坐标进行处理，重建IPD。由于一些研究缺乏风险信息，我们根据Kaplan-Meier曲线中台阶的高度来估计它。最后，使用GraphPad Prism 10将所有研究的重建IPD合并成研究数据集。主要终点是随访时总体无症状。次要终点是2年无症状。亚组终点为(1)颅内出血;(2)癫痫发作。

此外，我们分析了遵循Cochrane协作和系统评价和荟萃分析(PRISMA)指南的首选报告项目的患者所经历的结果数据。进行单臂荟萃分析，我们考虑了研究人群中结果的比例，用95%置信区间表示，以检查治疗效果。为了评估研究之间的差异，我们采用了Cochran Q检验和I2统计，重点关注异质性。在明显异质性的情况下，表明研究之间存在实质性差异，我们在分析中选择了随机效应模型。该模型认识到，由于内在差异，真正的治疗效果可能在不同的研究中有所不同。相反，当差异很小，表明研究之间的模式更统一时，我们转向共同效应模型，假设所有研究都有共同的真实治疗效果。我们认为p值小于0.05,I2值大于35%为治疗效果异质性显著的重要指标。采用R软件(4.3.1版，R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)进行统计分析。

质量评估

非随机干预研究的偏倚风险(ROBINS-I)工具被系统地用于评估纳入研究的偏倚风险。这些研究及其特征被分为低、中等、严重和严重偏倚风险。两名独立审稿人评估了偏倚风险。当出现分歧时，第三位审稿人会检查数据并做出最终决定。

结果:

经过对特定数据库的系统检索，本综述纳入了7项研究。值得注意的是，GKRS治疗的1071例患者中有1104个海绵状血管瘤。评估短期和长期手术后结果，估计2年的总体无事件率为89.8% (95% CI 87.7 - 91.5)，而在10年，估计总体无事件率为71.3% (95% CI 67.2 - 75.1)。

研究选择

在我们的检索中，共收集了935篇参考文献，包括多个数据库:PubMed 203篇，Cochrane 9篇，Web of Science 329篇，Embase 394篇。其中，353篇重复文献被删除，582篇文献被筛选。在初步评估中，523篇文章在标题或摘要筛选后被排除。然后，59项研究被检索，6项未被检索。被评估的53篇文章中，经全文筛选和数据提取，排除47篇。我们的研究中手动添加了一条引文。最后，我们分析了7项研究。图1描述了这一过程的概要。

偏倚风险评估

本调查中包括的所有研究都使用ROBINS-I工具进行偏见审查。其中5篇为中度偏倚风险，2篇为严重偏倚风险。补充图1和2显示了使用ROBINS-I工具对研究的定性评估，考虑了评估的六个领域中的每一个。由于性别和年龄的适度差异，研究中存在一些关于混杂因素和选择偏差的担忧。此外，测量结果的偏差也是令人担忧的一个原因。由于接受SRS的患者是位于高度复杂区域的CCM患者，可以描述症状表现的小迹象，这一事实也存在选择偏差。

病人的特点

在排除重复和非符合条件的研究后，有7篇文章符合我们的入选标准(表1)。所有研究均为非随机观察性研究，只有2篇研究为多中心队列研究。最初的研究共纳入了1071名患者。一个队列(Jacobs 等 2018)只报告了脑干病变(n = 76)，两个研究(Dumot等 2023b;Nagy等(2018)报告了家族性CCM形式的结果。4项研究报道AREs的合并平均百分比为11.97%，其中一过性放射副反应为6.1%，永久性放射并发症发生率为4.2%。表1更好地描述了这些特征。GKRS的结果在所有的研究中，患者的临床和放射外科方面并没有得到平等的表达。在我们的调查中，由于缺乏信息，只有一部分纳入的研究提供了数据。除Wu等 2022外，所有研究均报告了平均或中位治疗剂量。除Dumot等2023a和rsamgis等 2000外，所有研究均出现GKRS后年出血率> 2年和GKRS后年出血率< 2年的情况。共有108例(10.1%)患者出现AREs。在2项研究中获得了关于短暂性和永久性AREs的数据。15例(1.4%)患者在SRS后病变被切除。虽然我们调查了15例患者的总死亡率，但其中只有5例与手术有关。其中2例因出血，3例因不明原因。

总体人群无症状分析

7项研究报告了伽玛刀治疗后无症状的完整Kaplan-Meier分析，而由于缺少剩余9例患者的数据，只能分析1062例患者。图2A-B描绘了累积风险的全池Kaplan-Meier曲线和特定时间框架(2年)的Kaplan-Meier曲线。6个月、1年、2年、5年、10年和15年无症状的估计概率分别为95.9% (95% CI: 94.5 - 99.9)、91.7% (95% CI: 89.8 - 93.2)、89.8% (95% CI: 87.7 - 91.5)、86.6% (95% CI: 84.2 - 88.6)、71.3% (95% CI: 67.2 - 75.1)和58.9% (95% CI: 53.7 - 63.7)。

次要终点无特定症状分析

四项研究(n = 941)报道了伽玛刀治疗后无出血的完整Kaplan-Meier分析。图3A-B表示该特定累积风险的汇总Kaplan-Meier曲线和特定时间框架(2年)的Kaplan-Meier曲线。6个月、1年、2年、5年和10年无症状的估计概率分别为98.2% (95% CI 97.1 - 98.9)、94.7% (95% CI 93.0 - 96.0)、93.0% (95% CI 91.2 - 94.5)、89.9% (95% CI 87.6 - 91.8)和73.9% (95% CI 0.696 - 0.77)。

以同样的方式，两项研究(n=121)报道了伽玛刀治疗后纯癫痫患者无癫痫发作的完全Kaplan-Meier分析。图3(C-D)概述了合并的Kaplan-Meier曲线。6个月、1年、2年、5年和10年无癫痫发作的估计概率为77.8。% (95% CI 69.1 - 83.3)、68.0% (95% CI 58.6 - 75.7)、64.1% (95% CI 54.5 - 72.2)、60.5% (95% CI 50.6 - 69.0)和55.0% (95% CI 40.9 - 67.1)。

比较GKRS治疗后的结果，颅内出血患者比癫痫个体有更好的总体结果控制。在特定的2年随访分析中，颅内出血患者比癫痫患者有更好的结局控制。重建的Kaplan-Meier曲线见补充图3。

辐射等剂量敏感性分析

由于Regis等人使用了通常使用SRS治疗CCM的平均较高等剂量(19.17 Gy)，因此我们决定进行排除本研究的敏感性分析。[24]剩下的研究中有1013名患者的数据可供分析。如图4A所示，队列间无统计学差异(p = 0.270)。6个月、1年、2年、5年和10年无症状的估计概率分别为98.0% (95% CI 97.0 - 98.7)、93.9% (95% CI 92.2 - 95.3)、91.9% (95% CI 90.0 - 93.5)、88.6% (95% CI 86.2 - 90.5)和73.0% (95% CI 68.7 - 76.7)。

家族型敏感性分析

由于血管瘤联盟发布的最新指南正式声明反对使用SRS治疗家族性CCM，我们决定进行敏感性分析，排除包括家族性疾病类型的两项研究。剩下的研究中有443名患者的数据可供分析。如图4B所示，队列间无统计学差异(p = 0.270)。6个月、1年、2年、5年和10年无症状的估计概率分别为91.5% (95% CI 88.5 - 93.8)、87.1% (95% CI 83.6 - 89.9)、85.3% (95% CI 81.6 - 88.3)、82.2% (95% CI 78.2 - 85.5)和63.1% (95% CI 44.0 - 56.1)。

放射副反应

在5项研究的827例患者中，108例报告了AREs。由于异质性高，随机效应模型分析后，计算出AREs的确定比例为12% (95% CI: 6% - 19%;I2 = 87%)。异质性最大的研究是Wu等，51例患者中只有1例出现AREs。森林图如图5A所示。

相关的死亡率

在5项研究纳入的946名患者中，5名患者的死亡率与治疗有关。经共同效应和随机效应模型分析，确定的比例为0% (95% CI: 0% - 1%;I2 = 0%)。森林图如图5B所示。

GKRS治疗后手术切除病变

在4项研究纳入的751例患者中，15例CCM在GKRS后手术切除。由于异质性较高，在随机效应模型分析中，确定的比例计算为2% (95% CI: 0% - 3%;I2 = 51%)。森林图如图5C所示。

讨论：

目前，尽管有许多出版物，CCM的循证管理仍然有限。但关于最佳管理策略仍存在争议。不存在随机对照试验形式的高水平证据，这导致专家之间治疗的不充分均衡。基于人群的研究显示，位于脑岛叶、基底神经节、丘脑或脑干的深层CCM手术后5年预后较差。对于经验丰富的团队，与这些CCMs相关的术后并发症发病率为5%-18%，死亡率接近2%。

立体定向放射外科(SRS)已被建议作为位于重要功能区的症状性CCM的替代治疗方法，大多数系列研究表明，在SRS治疗2年后出血率下降。其作用机制包括诱导畸形内的血管损伤、血栓形成和纤维化，从而随着时间的推移促进病变的稳定或缩小。

然而，因果关系很难推断，因为大多数自然史研究表明出血后2年再出血率降低。目前，对于既往有症状性出血的孤立性CCM病变，如果病变位于具有不可接受的高手术风险的区域(IIb类，B级)，则可以考虑放射外科。在这种情况下，挑战来自于相对较小和异质性的研究人群，再加上结果报告的显著可变性，这阻碍了有意义的荟萃分析的进行。本研究旨在通过从已发表的生存曲线中收集原始合并患者数据来克服这些问题。在这方面，它已经成功地汇集了数千名患者的总体症状-无症状(n=1062)，无出血(n=941)和无癫痫发作数据(n= 121)，为这些结果提供了可靠的估计，直到数据成熟的最大点。

据我们所知，这是第一次对GKRS治疗脑海绵状畸形的早期和长期结果的重建生存(Time-Event data)数据进行汇总荟萃分析。估计2年总体无事件率为89.8% (95% CI 87.7 - 91.5)，而在10年，估计总体无事件率为71.3% (95% CI 67.2 - 75.1)。众所周知，在人群研究和许多没有明确选择标准的病例系列中，首次出血的风险极低(每患者年0.08%)。然而，一旦出现症状性出血，随后发作的年风险急剧上升(据一些估计为10倍)。出血后不久这种增高的风险最大，但此后持续存在，5年风险估计为42% (95% CI 27%- 58%)。在我们的研究中，GKRS治疗后的5年总体无事件发生率为71.3% (95% CI 67.2 - 75.1)。值得注意的是，我们描述了GKRS治疗后总体15年无事件发生率为55.0% (95% CI 40.9 - 67.1)。尽管存在一些局限性，但该荟萃分析表明，与有症状性CCM的自然史患者相比，GKRS是治疗复杂CCM患者的一种有用且持久的选择，其放射并发症发生率的几率略小(11.9%)。在次要终点方面，2年和10年无出血的估计概率分别为93.0% (95% CI 91.2 - 94.5)和73.9% (95% CI 0.696 - 0.77)，而2年和10年无癫痫发作的估计概率分别为64.1% (95% CI 54.5 - 72.2)和55.0% (95% CI 40.9 - 67.1)。

虽然由于队列的差异，很难比较这两种结果，但这种分析是至关重要的，因为它可以根据患者的症状定制SRS治疗的适应证。这一趋势与Wen等和Gao等先前荟萃分析中发表的文献一致。至于并发症和术后方面，我们对AREs、手术相关死亡率和GKRS治疗后切除CCM的数目进行了汇总分析。先前的一些荟萃分析是关于立体定向放射外科治疗脑干海绵状血管瘤的或使用GKRS治疗海绵状血管瘤。

尽管他们得出了这样的结果，但没有人像我们一样彻底地分析了相同的变量，这使得我们的研究与众不同。在我们的综述中，AREs的比例为12% (95% CI: 6% - 19%;I2 = 87%)。虽然Lu等人已经讨论过AREs，但他们没有提供任何关于这一主题的统计信息。相反，Kim等人的研究表明，7.3%的患者出现了症状性AREs。针对死亡率问题，我们注意到15例患者死亡，其中只有5例与放射外科有关，其中2例死于出血事件，3例死于未知原因。这代表了0%的比例(95% CI: 0% - 1%;I2 = 0%)。最终，15例CCM在GKRS治疗后手术切除，比例为2% (95% CI: 0% - 3%;I2 = 51%)。这可能会导致主要的混淆结果，因为我们将无法正确地将其中一些与所执行的治疗程序联系起来。值得注意的是，这意味着一旦在这些患者中登记了GKRS和手术切除，一些阳性或阴性结果与GKRS和手术切除无关。事实上，有60人曾接受过手术治疗，这也证实了这一理论基础，有必要进一步研究分析患者的情况。

我们有些惊讶地发现，有两项研究在SRS队列中纳入了家族性CCM，而指南指出，考虑到新发病变的发生(III类，C级)，不建议对家族性CCM进行放疗。然而，应该强调的是，这一建议的证据水平较低，应该有更多的研究试图解决这一问题。然而，在这种特殊类型的疾病中，SRS的症状控制效果似乎是相同的。值得注意的是，根据特定的临床情况和机构专业知识，也可以考虑其他形式的SRS。其他SRS模式，如射波刀或基于直线加速器的系统，可以在针对CCM病变方面提供相当的精度。

这些方式的选择可能受到诸如病变特征、位置和患者特异性考虑等因素的影响。值得注意的是，虽然其他形式的SRS可以在针对CCM病变方面提供相当的精度，但本文特别关注GKRS。决定将讨论范围缩小到这种类型的SRS是由利用Kaplan-Meier曲线作为数据策略的主要考虑驱动的，遗憾的是，没有足够的KM信息用于其他SRS模式。SRS模式的选择应在综合评估个体患者概况、病变属性和治疗中心可用的专业知识的基础上进行指导，以确保为CCM提供量身定制的有效治疗方法。因此，我们认识到其他SRS治疗CCM的重要性，其结果可能相同。

局限性

本研究的局限性与荟萃分析研究的特点有关，即回顾性研究设计的绝对性以及对症状事件和颅内出血缺乏标准化定义。关于CCMs的文献一直试图将颅内出血的定义系统化，将其作为颅内出血的临床和放射学证据。可以肯定的是，缺乏患者纳入和报告结果的标准化标准显著影响了本荟萃分析中计算的统计测量。此外，有5项研究被ROBINS-I分析认为具有中等偏倚风险，2项研究被认为具有严重风险。这是一个重要的问题;被确定为严重潜在偏倚来源的最常见领域是“测量结果偏倚”，而“混杂偏倚”、“参与者选择偏倚”和“干预措施分类偏倚”都是中等偏倚风险。为了纳入尽可能多的研究，我们决定纳入小群体的研究。如果患者被认为有资格接受一种以上的手术(即手术与SRS)，这可能会成为选择偏差的牺牲品。此外，一些研究在随访中失去了很大比例的患者。人们相信，用于将时间汇集到事件概率的荟萃分析方法将纠正这个问题。

结论:

在早期和长期随访中，GKRS似乎是控制症状事件的良好选择，尽管需要未来的研究提供进一步的研究。

在部分选择的CCM部位不被认为需要手术切除的患者中，GKRS似乎是短期和长期控制症状性疾病的良好选择。尽管有这些发现，仍需要更多的证据，最好是来自于涉及深部CCM病变患者的实用随机对照试验，在这些患者中，手术干预会造成显著的并发症发病率。