北京市神经外科研究所所长江涛院士团队，首次发现ZM融合基因，同时发现其是脑胶质瘤从低级别进展到高级别的重要驱动基因之一，并在全球报道，为脑胶质瘤分子病理的发现发展做出突出贡献。通过一项随机、对照、开放、多中心临床试验，验证了伯瑞替尼单药方案可显著改善携带PTPRZ1-MET融合脑胶质瘤患者的生存，为患者带来了新的希望。
2024年4月，复旦大学附属华山医院牵头，联合首都医科大学附属北京天坛医院与三博脑科医院，在华山医院总院成功举办了伯瑞替尼IIT研究方案定稿会。会议由复旦大学附属华山医院吴劲松教授主持，国内多位神经外科、伽马刀、放疗科、病理科、影像科等知名专家齐聚一堂，聚焦于伯瑞替尼的疗效与安全性评估，旨在优化临床试验设计，并促进跨机构学术交流，以进一步探索其潜在获益人群，惠及更多患者。
复旦大学附属华山医院吴劲松教授从研究背景、研究设计、入排标准、涉及研究中心等方面入手，同与会嘉宾探讨了《伯瑞替尼用于MET过表达GBM患者的研究方案》。鞍石生物首席技术官张培龙博士于会上带来了《ZM融合基因的发现及伯瑞替尼的临床开发》的主题演讲，从ZM融合基因发现历程，结合Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验的设计与结果，探讨未来伯瑞替尼的临床开发新方向。张培龙博士提到：伯瑞替尼单药对比替莫唑胺剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案，研究结果显示：伯瑞替尼相较于化疗组，可带来总生存获益，显著降低48%的死亡风险；即便影像学评估进展，继续使用伯瑞替尼仍可持续延长总生存期；可显著改善运动功能和认知障碍；耐受性良好。复旦大学附属华山医院吴劲松教授、盛晓芳教授、陈宏教授、首都医科大学附属北京天坛医院任晓辉教授、王安心教授、首都医科大学附属三博脑科医院张俊平教授、上海伽马医院倪春霞教授等针对该临床研究方案的试验设计、病理诊断、MET检测等方面，提出建设性的规划和指导。
会后，针对该项即将开展的临床研究及领域进展，神外资讯邀请复旦大学附属华山医院吴劲松教授和首都医科大学附属北京天坛医院任晓辉教授进行了学术专访。
这是一项伯瑞替尼在MET蛋白过表达GBM患者的探索研究，请任教授为我们简要介绍这项研究设计的初衷和背景，以及您如何评价这项研究的临床价值？
任晓辉教授：
“该项研究是基于Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期继发胶质母细胞瘤临床试验基础上开展的。伯瑞替尼在I期研究中的安全性非常好，显示出很好的客观缓解率（ORR）和中位总生存期（mOS）；在Ⅱ/Ⅲ期的研究中，伯瑞替尼针对ZM融合基因阳性的复发GBM患者，相较对照组，可使患者生存期延长3个月左右。实际上，这项即将开展的研究是针对原发胶质母细胞瘤伴MET蛋白过表达的患者，既往文献显示MET蛋白过表达的发生率在30%以上。我们有理由相信伯瑞替尼作为MET-TKI很可能在新治疗群体中获得非常好的治疗效果。”
请教吴教授，我们知道国家神经疾病医学中心首届脑胶质瘤MDT专科联盟落地华山医院，而您作为推动脑胶质瘤MDT发展的主要实践者，您认为如何将MDT的经验应用到此次伯瑞替尼在MET蛋白过表达患者的临床研究中？
吴劲松教授：
“近10年来，中国胶质母细胞瘤病人的生存预后已得到了一定程度的改善。10年前，胶质母细胞瘤患者的中位生存时间可能不足1年。但现在华山医院的临床数据显示：胶质母细胞瘤患者经过规范、合理的综合治疗，其中位生存时间可超过20个月。在这个过程中，除了更精准的手术和更安全的综合治疗手段外，MDT管理模式发挥了很大作用。中国MDT管理模式的开展相比国际要晚一些，而华山医院是中国胶质瘤领域和神经肿瘤领域开展MDT管理模式较早的医院之一。现在华山与天坛医院、北京宣武医院共建了国家脑胶质瘤MDT联盟单位，目前该联盟单位已经超过了100家。MDT之所以可有效改善患者的临床预后，主要是通过MDT管理模式，我们可以给患者提供更规范、更完整的挽救治疗措施。在该治疗过程中，我们也可借助MDT模式指导患者入组筛选以及靶向治疗。所以我觉得MDT管理模式不仅是一种管理模式的创新，其对患者的生存预后也具有重大价值。”
任教授，2023 EANO指南提出，MET检测适用于复发的WHO 4级IDH野生型胶质母细胞瘤、复发的WHO 3-4级IDH突变型星形细胞瘤、H3野生型和IDH野生型具有甲基化特征的弥漫性儿童型高级别胶质瘤等。对此您如何解读？您认为应如何进一步加强MET基因临床检测？
任晓辉教授：
“尽管临床试验已经充分证明，针对MET异常的靶向治疗可能为患者带来显著的临床益处，但目前MET靶点的临床检测普及度并不高。主要原因在于临床对MET检测及其在治疗中的作用认识不足。考虑到脑胶质瘤治疗选择相对有限，且近年来治疗进展缓慢，MET靶点的发现为疾病治疗提供了新的机遇。因此，提升对于MET靶点重要性的认识，并推动MET检测的广泛实施显得尤为重要。这部分患者是潜在的受益人群，因此我们首先要加强这方面的知识宣传，让医生和患者知晓已有伯瑞替尼这样有效的靶向治疗方式和药物。再者，从检测手段上来讲，我们要开发一些更便捷、更经济的检测手段，以更好地筛选患者，并减少患者检测的经济负担。这有助于将来的精准靶向治疗，延长这部分患者的生存期。”
吴教授，本次研究中的伯瑞替尼作为一种高选择性MET抑制剂，其针对MET异常代表性突变类型之一的ZM融合（PTPRZ1-MET）阳性高级别胶质瘤患者已取得不错疗效，其Ⅰ期数据发表在国际顶尖杂志《CELL》上，Ⅱ/Ⅲ期数据亦即将公布，值得期待；您认为伯瑞替尼在MET过表达上将取得哪些亮眼表现或进展？同时，对于伯瑞替尼在多种MET异常类型胶质瘤中的临床应用，您有哪些展望？
吴劲松教授：
“MET在脑胶质瘤中存在多种异常形式，基因层面包括MET融合、MET ex14跳突、MET扩增；蛋白层面包括MET蛋白过表达等。多项研究表明，存在MET异常的脑胶质瘤患者，生存预后较差。从机制上来讲，MET抑制剂可以抑制过表达的MET蛋白（c-Met蛋白）。所以从科学理论上推导，MET抑制剂可以尝试性地探索MET过表达的胶质母细胞瘤患者的临床获益情况。如果探索性临床研究可以部分证明该科学假设，我们未来就可能在社会力量和企业的支持下，开展GCP注册临床研究，以进一步夯实这个结果。目前临床试验还在探索阶段，我们期待能够通过这样的研究造福患者。”
伯瑞替尼在脑胶质瘤上的适应症已经获批，二位对于伯瑞替尼即将上市有哪些展望与愿景？
任晓辉教授：
“获悉伯瑞替尼获批，我非常高兴。它的上市确实为患者带来了新的希望，也为将来开展其他临床试验打下很好的基础。这是中国专家从临床中提出问题、通过基础研究发现靶点、中国企业运用转化医学方法、自主研发靶向药物，最终解决临床需求的典型案例。对于伯瑞替尼脑胶质瘤适应症的获批，我感到非常自豪。在过去40年中，胶质母细胞瘤的治疗手段经历了手术—放疗—替莫唑胺化疗—电场治疗等发展阶段，但是其有效的治疗方式并不多，且生存期延长也非常有限，现在胶质母细胞瘤的中位生存期基本在20个月以上。过去10年中，有关这方面的Ⅲ期临床试验非常多，但真正阳性的，甚至可写进指南的治疗方式寥寥无几，足以证明有效治疗方式的开发非常困难。伯瑞替尼在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中表现出一个非常好的阳性结果，其在脑胶质瘤中有良好的血脑屏障透过性、抗肿瘤活性及耐受性，进一步显示出该药物在整体脑肿瘤中的临床获益。因此，此次伯瑞替尼的获批为胶质母细胞瘤患者带来了更佳选择，我们有理由相信它将来会被列入临床指南，成为脑肿瘤患者的推荐药物。”
吴劲松教授：
“今天，我非常欣喜地获悉中国国家药品监督管理局（NMPA）公布正式批准1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名：万比锐®）用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。伯瑞替尼脑胶质瘤适应症的获批，为高级别胶质瘤患者提供了更多的治疗选择。我们希望靶向药物和免疫治疗等新型治疗手段的引入，能够克服神经肿瘤外科医生治疗的短板。因为对于恶性脑胶质瘤，特别是胶质母细胞瘤，我们的治疗手段还很有限。除了手术以外，传统的治疗有放疗、化疗，部分病人还可引入一些物理治疗手段，如电场治疗。这种情况下，如果仍不能控制肿瘤，我们可供选择的武器就比较少了。伯瑞替尼的获批对病人来说是一个巨大的福音。当我们要攻克一种疾病的时候，单纯靠自己的一腔热情是不够的，我们要把热情转化为科学生产力，让生产力帮助我们提高临床医疗水平，这才是我们希望看到的未来愿景。
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