《Stroke》杂志 2024 年5月刊载[55(5):1449-1463.]美国、芬兰，荷兰、加拿大的Edgar A Samaniego , Guilherme Dabus , Philip M Meyers ,等撰写的《最有希望的改善脑动静脉畸形管理的方法:ARISE1共识建议。Most Promising Approaches to Improve Brain AVM Management: ARISE I Consensus Recommendations》(doi: 10.1161/STROKEAHA.124.046725.)。
脑动静脉畸形(bAVMs)是一种复杂而罕见的动静脉分流，其体征和症状多种多样，其中以脑出血最为严重。尽管有先前的社团立场声明，没有管理这些病变的共识。
ARISE(与行业和卒中专家讨论动脉瘤/bAVM/cSDH的圆桌会议[Aneurysm/bAVM/cSDH Roundtable Discussion With Industry and Stroke Experts])的召开是为了讨论基于证据的方法，并加强我们对这些复杂病变的理解。ARISE认识到有必要制定尺度来预测bAVM破裂的风险，并使用通用数据元素来进行前瞻性登记和临床研究。此外，该小组强调了在颅脑和脊柱显微外科、神经血管内外科和立体定向放射外科等专业中心进行综合患者管理的必要性。
收集前瞻性多中心数据和大体标本被认为是改善bAVM特征、遗传评估和表型的必要条件。最后，应在多学科框架内管理bAVM，在多个中心协作进行临床研究和研究，利用集体专业知识和集中资源。
脑动静脉畸形(bAVMs)是一种涉及发育不良的大脑动脉和静脉之间异常连接的血管性病变，被美国国立卫生研究院认为是一种罕见的疾病。由于这种疾病的罕见性和存在无症状的患者，其尚不完全清楚发病率。据估计，脑动静脉畸形（bAVM）的流行率为每10万人年1.3例。症状性脑动静脉畸形的检出率估计为每10万人年0.94例。然而，脑动静脉畸形的发病和流行是复杂的，可能受地理和种族的影响。针对这种罕见疾病的合作研究很少，传统上仅限于孤立的研究。在制定研究议程的全面、跨机构努力方面存在明显的差距。在国家神经疾病和卒中研究所的支持下，发起了脑血管畸形联盟，以促进专家之间的合作。其重点是为血管瘤、Sturge- Weber和遗传性出血性毛细血管扩张等疾病创建横断面和纵向患者登记。然而，在脑血管畸形协会（the Brain Vascular Malformation Consortium ）最初的研究路线图中，脑动静脉畸形并不是主要的焦点。与动脉瘤、动静脉畸形和慢性硬膜下血肿卒中行业和专家圆桌讨论(The Aneurysm, Arteriovenous Malformation, and Chronic Subdural Hematoma Roundtable Discussion With Industry and Stroke Experts，ARISE I, 2023)在弗吉尼亚州阿灵顿召开，代表了该领域专家的共识。这次圆桌会议的主要目的是确定和解决与脑动静脉畸形有关的最关键的研究问题。本文作为讨论中产生的一致建议的综合汇编。
确定症状
尚不清楚bAVM的自然历史。第一批研究来自于观测数据。随后，多个外科系列报道了以出血为表现的bAVM患者的百分比。荟萃分析报告，未破裂的脑AVM的年总出血率在1.3%至3%之间，在初次出血后的第一年至少为6%。虽然脑内出血(ICH)被认为是与脑卒中相关的最严重的并发症，但更常见的表现包括头痛和癫痫。此外，也有患者出现进行性神经功能障碍的情况。
在偶发性脑卒中患者中，诊断后5年内首次发作的风险约为8%。由于动脉化的血液分流进入静脉流出而引起的血流重排导致认知障碍，这一症状通常特征不明确，且未被诊断。这一现象可导致动脉化血流从有重要功能的大脑区域盗血和区隔化（ A symptom that often is poorly characterized and undiagnosed is cognitive impairment resulting from flow rearrangement triggered by the shunting of arterialized blood into the venous outflow. This phenomenon can lead to the stealing of arterialized flow from eloquent cerebral regions and compartmentalization）。从动脉到静脉系统的高流量分流的重新分配可导致下游区域的静脉高压，从而导致认知障碍脑卒中患者可能表现出不同程度的语言和视觉空间功能障碍。一些研究表明，脑动静脉畸形患者神经心理障碍的多样性可能归因于脑功能的非典型组织。
成像技术，如正电子发射断层扫描是测量局部脑功能和血流的工具，提供对代谢需求和氧气消耗的见解。这些信息可用于评估bAVM周围脑实质的状态，这可能会经历一系列的影响，包括肿块移位、血流转移引起的缺血和导致肿胀的静脉充血。Anglani等记录了一个同侧脑动静脉畸形治疗后皮质半球代谢降低的病例（ a case where cortical hemispheric hypometabolism improved following the treatment of the ipsilateral bAVM.）。
ARISE共识
从重要脑组织的动静脉分流引起的血流紊乱可导致认知能力下降。为了更好地了解这些盗血现象的不良影响，有必要进行充分的神经认知评估和脑成像来评估脑卒中患者的认知能力。目前，关于bAVM如何影响邻近脑组织的代谢状况及其与临床症状的关系的数据缺乏。专门的诊断方法分析介入前后脑卒中灶及附近脑组织的血流动力学活动，可以提高对盗血现象的发现和表征。
脑动静脉畸形的影像学诊断
脑动静脉畸形的影像学检查实现了几个关键目标，包括从最初诊断到检测脑动静脉畸形相关出血、计划治疗和随访。它确定血管造影特征预测出血，并评估与治疗相关的适宜性、进展和潜在风险。可以采用几种不同的成像方式，每种方式都有其独特的优点和缺点。通常，评估脑动静脉畸形的第一步包括使用计算机断层扫描和磁共振成像(MRI)进行非侵袭性横断面神经成像。虽然普通计算机断层扫描可以显示存在的bAVM，但它主要用于评估与脑动静脉畸形相关脑出血及相关并发症，如脑室内出血、肿块占位效应和脑积水。
计算机断层血管造影(CTA)具有极好的分辨率、微创性、快速性和易得性。此外，由于多平面重建的可能性，标准CTA可以为血管内干预提供有关bAVM血管结构的有价值信息。然而，它缺乏时间分辨率，这是考虑治疗脑卒中时的一个重要因素。为了克服时间分辨率的不足，已经发展出时间分辨率的CTA (4D-CTA)。与数字减影血管造影(DSA)相比，4D-CTA在检测bAVM和硬脑膜动静脉瘘相关分流方面具有更高的特异性和敏感性；然而，与先进的磁共振血管造影(MRA)技术类似，4D-CTA的空间和时间分辨率仍然不如DSA。
标准的MRI序列可以精确地确定bAVM的位置及其与相邻的显性和非显性实质的关系。MRI也能揭示邻近的水肿或胶质瘤(通过液体衰减反转恢复和T2加权序列)、颅内静脉曲张血栓形成(通过T1序列)、组织萎缩以及通过敏感性伪影(使用磁敏感序列)确定的先前出血。在Guo等进行的975例患者的研究中，6.5%的脑出血患者通过磁敏感加权成像检测到既往有出血的证据。标准的3D飞行时间MRA除了可能识别供血带蒂动脉瘤（feeding pedicle aneurysms.）外，在评估bAVM时提供了有限的信息。
先进的无创成像已被提出,用于评估脑动静脉。每一种先进的技术都可能有特定的目的，并提供不同的好处。已经描述了几种基于MR的方案来帮助评估bAVMS。这些包括时间分辨成像的对比动力学MRA,4D径向采集对比增强MRA (4D rCE-MRA)，使用约束重建的4D Flow-MRI (HYPRflow)，磁共振传导束成像，功能性MRI (fMRI)和定量MRA。
对比动力学MRA、4D rCE-MRA和HYPRflow的时间分辨成像对表征bAVM的解剖特征特别有用。与DSA相反，这些成像方式是非侵袭性的，未来可能有潜力提供与DSA类似的信息。研究表明，使用这些技术可以提供有关bAVM病灶、供血动脉、与血流相关的静脉节律、引流静脉特征和静脉流出限制的详细信息。重要的是，这些技术提供的信息与DSA获得的信息之间存在很强的相关性。
另一方面，尽管它们在空间和速度分辨率上存在显著差异，fMRI、MR-tractography（传导束成像）和定量MRA提供的信息不能直接从DSA获得。
磁共振成像和功能磁共振成像可以通过提供临床相关信息，在治疗计划中发挥关键作用。磁共振传导束成像和功能磁共振成像是识别位于bAVM附近的有意义区域和追踪其轴突通路的有价值的工具.然而，需要注意的是，特别是在高血流伪影的情况下.由于脑电诱发的血流动力学变化，功能磁共振成像可能容易失真，这可能导致误解.相反，导航经颅磁刺激产生强大的磁场来刺激或抑制潜在的脑组织，为产生诱发电位和绘制感觉和运动皮层区域提供了可靠的方法。重要的是，导航经颅磁刺激不受脑动静脉畸形引起的血流动力学变化的影响，因此在评估脑动静脉畸形附近的活跃区域时，它比功能磁共振成像更可靠。许多研究已经成功地将导航经颅磁刺激测绘用于手术计划，从而修改了Spetzler-Martin (SM)分级系统。
定量MRA提供了血液通过供血动脉和引流静脉的定量信息。因此，特别是在分阶段栓塞或立体定向放射外科(SRS)治理后，定量MRA可用于监测自发性血流相关变化和治疗反应。
DSA目前仍然是评估bAVM的金标准。它的时间和空间分辨率是无与伦比的，提供详细的血管结构信息，包括供血动脉，引流静脉，存在的与血流相关的动脉瘤和畸形血管巢内动脉瘤，静脉扩张和狭窄，存在的大规模分流和动静脉瘘（ arterial feeders, draining veins, presence of flow-related and intranidal aneurysms, venous ectasia and stenosis, presence of macroshunts and fistula）。
旋转血管造影与3D重建的结合可以进一步增强血管造影特征的表征，这些特征可能被2D图像所掩盖。最近，据报道，4D-DSA(时间分辨率3D-DSA)改进了畸形血管巢结构的可视化，提供了从任何投影、角度和对比度定时观察畸形血管巢的灵活性。3D-DSA, 4D-DSA和MRI/计算机断层成像的图像融合已经成为另一种有前途的成像技术，可以增强对bAVM解剖血管结构特征的理解，以及它与邻近脑实质和其他结构的关系；此外，锥形束CTA在立体定向放射外科治疗中描绘靶bAVM方面非常有价值(图2)。尽管DSA是一种金标准诊断工具，但它有血栓栓塞性卒中的风险，使患者暴露于辐射，与无创成像方式相比，通常更耗时和昂贵。
图1。大面积右半球动静脉畸形的六维重建。双脑三维旋转血管造影融合产生整个脑血管系统的六维视图。图像的叠加可以详细描述脑动静脉畸形、血管结构和不同血管区域的血流动力学。
图2。右半脑动静脉畸形的数字减影血管造影和锥形束血管造影。诊断性脑血管造影显示畸形血管巢，无深静脉引流证据。B，锥形束计算机血管造影显示在三维重建中可以更清楚地看到存在小的深静脉(C，箭头)。
ARISE共识
DSA仍然是评估bAVM的金标准，它提供了血管结构的重要数据，包括供血动脉的数量和特征、畸形血管巢的大小和位置、引流模式、存在的与血流相关动脉瘤和畸形血管巢内动脉瘤、静脉狭窄和扩张，以及存在的大规模分流和动静脉瘘。由于有创性研究的相关风险，可能最好在手术计划时进行DSA，而不是作为主要诊断工具。此外，在存在DSA耐药或禁忌症的情况下，可以使用MRI、MRA和CTA等非侵袭性成像技术。MRI提供解剖位置、周围脑实质和出血的信息。磁共振成像、功能磁共振成像和导航经颅磁刺激是治疗计划和确定手术入路和风险的有价值的工具。先进的新影像技术的应用应局限于具有常规应用和专业知识的专门中心。
脑动静脉畸形的影像学随访
尚未确定长期监测bAVM的最佳方法。像MRI和增强磁共振成像这样的非侵袭性方式，可以避免电离辐射，可以为bAVM患者的长期随访服务。鉴于bAVM的动态和依赖于血流的特性，它们可以随着时间的推移而进化。MRI在发现新的胶质瘤或出血区域方面是准确的，而MRA可以显示畸形血管巢内动脉瘤和与血流相关动脉瘤的发生。
治疗后影像学也面临挑战，因为DSA仍然是最终排除残余病灶、早期引流静脉或存在分流的决定性方法。MRI和4D-MRA可能有助于术后长期监测；然而，由于DSA的准确性，它更适合用于治疗后的初步评估。O 'Connor和Friedman研究了120例放射外科治疗后患者MRI的准确性，发现DSA在识别残留病灶方面的符合率为82%，尽管对于较小的bAVM体积，效率有所下降。在儿科患者中，延迟DSA随访尤其有价值，因为该组患者有较高的复发倾向。
ARISE共识
目前没有明确的科学证据表明如何监测治疗和未治疗的脑动静脉畸形。在儿童和青少年中，血管造影证实有完全切除后的复发是一种公认的现象，在这个年龄组中，长期随访影像学是有必要的。建议每隔2- 5年对未经治疗的bAVM患者进行无创影像学随访，以排除血管结构改变，如静脉曲张的间隙发育和生长、静脉流出阻塞或新生动脉瘤形成。应根据个体情况付成人成功切除脑动静脉畸形后是否需要继续进行随访影像学检查进行考虑。对于接受放射外科治疗的患者，尚未确定直到治愈及以后的DSA随访的频率，需要作进一步调查。
脑动静脉畸形的分类量表
脑动静脉畸形手术风险分级系统，如SM量表，已被广泛用于脑动静脉畸形的分类。SM量表因其简单性和可接受的观察者间一致性而被广泛采用。
Lawton-Young分级系统通过纳入对手术选择和结果重要的其他因素(包括患者年龄、出血表现和畸形血管巢的紧凑度)来补充SM分级系统。然而，这些分类并不是为了确定出血的风险，它们的主要目的是估计手术切除的风险。因此，人们一直在努力开发预测脑出血的预后模型。
Kondziolka等人发表了他们基于患者年龄的估计出血终生风险为每年2%至4%。Mansmann等进行了一项研究，检查了662例患者的血管结构特征及其与脑出血表现的关系。Mansmann评分系统评估了各种bAVM特征，包括畸形血管巢的大小(< 3,3至6或> 6 cm)，存在单个或多个畸形血管巢，存在动脉狭窄，动脉血管扩张，深静脉引流，位置和存在畸形血管巢内动脉瘤。研究中考虑的其他因素包括血管增生、静脉出口血栓形成、动静脉瘘和存在软脑膜的静脉回流（ presence of angiogenesis, thrombosis of the venous outlet, the presence of arteriovenous fistulas, and pial venous reflux.）。静脉流出狭窄增加脑出血发生率。据报道，存在畸形血管巢内动脉瘤的再出血的风险很高。近端动脉瘤通常为与血流相关动脉瘤，在治疗后的随访成像中，其大小可能减小。这些研究强调了bAVM血管结构的异质性。
通过对789名bAVM患者的数据库进行综合分析而制定出bAVM的评分。这种分析产生了一个实用的评分系统和一个风险预测公式。模型中考虑的每一个风险因素都被赋予1分，除了种族被赋予2分。总分在0 -6分之间，模型纳入了多种危险因素，包括非白人种族(优势比[OR]=1.8;P=0.02)，小的畸形血管巢(OR=1.4;P=0.14)，深部位置(OR=2.3;P<0.01)，单根供血动脉(OR=2.2;P≤0.01)，独有的深静脉引流(OR=2.07;P = 0.02)[non=White race, small nidus , deep location ,single arterial feeder , and exclusive deep venous drainage ]。
预测出血概率从无危险因素(0分)患者的16%增加到所有危险因素(6分)患者的78%。一项研究分析了122例bAVM患者的R2eD评分系统。使用R2eD报告曲线下面积为0.711。单变量分析中，种族的优势比最高。然而，只有10名受试者是非白人，其中大多数患者(60%)患有高血压。高血压已被证明与脑血管瘤破裂风险增加有关;因此，在建立将种族作为一个危险因素中，高血压可以是一个重要的混杂因素（it can be an important confounder in establishing race as a risk factor.）。
Chen等人发表了中国3962例bAVM患者的登记。研究人员开发了VALE评分系统，其中包括脑室的受累情况、静脉动脉瘤、畸形血管巢的深部位置和深静脉引流。低危组10年无出血率为95.5% (95% CI, 87.1%-100%)，中危组92.8% (95% CI, 88.8% -97.0%)，高危组75.8% (95% CI, 65.1% - 88.3%)。
ARISE共识
以前用于确定未破裂脑卒中脑出血风险的预测评分是回顾性制定的，主要依赖于脑出血表现的分析。在考虑这些评分的真实预测价值以确定先验破裂风险时，需要谨慎。
临床试验和登记
为了获得更可靠的bAVM破裂风险评估，需要随机临床试验(RCT)和前瞻性登记。ARUBA试验(有或没有干预治疗未破裂脑动静脉畸形的内科管理)是第一个研究未破裂脑动静脉畸形管理的随机对照试验。ARUBA报道，在随访33个月的未破裂的脑卒中患者中，单纯的内科管理优于内科管理结合干预治疗预防死亡或卒中内科管理组的死亡或卒中风险明显低于干预治疗组(风险比，27 [95% CI, 0.14-0.54])。
对ARUBA试验的批评包括干预组显微外科手术率低(19%)、随访时间相对较短、缺乏治愈率的报告以及考虑到选择偏差的中心的低入组率。重要的是，ARUBA的发表似乎影响了美国对未破裂bAVM的治疗方法，导致了更谨慎的立场。随着2014年ARUBA的发布，对未破裂的bAVM进行干预的可能性显著降低，与此同时，bAVM破裂的发生率也在增加。这些发现表明，减少未破裂的脑动静脉畸形的治疗次数可能导致脑动静脉畸形破裂的发生率更高（These findings suggest that a decrease in the number of treatments for unruptured bAVMs may contribute to a higher occurrence of bAVM rupture.）。Luther等人报道，破裂发生率的年平均变化为0.49% (P=0.0001)，干预率下降了1.17% (P=0.0001)。相比之下，Reynolds等也使用了Luther等使用的国家住院患者样本数据，发现在ARUBA出版后，bAVM手术的发生率没有降低。
TOBAS(脑动静脉畸形的治疗研究[Treatment of Brain Arteriovenous Malformations Study ])是一项全面、实用、前瞻性、多中心、随机对照试验和注册的研究，旨在评估脑bAVM（包括那些未破裂或破裂的脑bAVM）患者的最佳治疗策略。它检查了与保守治疗相比，预防性干预措施，如单独或联合使用手术、栓塞和放射外科治疗，是否可以改善患者的预后。该研究包括2项随机对照试验，将从约30个中心招募多达2000名患者，随访10年这项医疗试验的目的是在现有知识不足的情况下，用系统的1:1随机分配替代单一的治疗选择，从而将未经证实的传统医学实践转化为循证医疗保健。
其他的工作，如多中心登记和长期随访正在进行中。MARS(多中心动静脉畸形研究[Treatment of Brain Arteriovenous Malformations Study ])是一项多中心合作研究，目标纳入4500例未破裂性脑卒中患者。MARS的初步发现表明，出血表现是后续出血的重要预测因素，并且随着患者年龄的增长，这种可能性增加。（ Initial findings from MARS indicate that a hemorrhagic presentation is a significant predictor of subsequent hemorrhage and that the likelihood increases with the patient’s age. ）。
另一项重要的登记是SIVMS(苏格兰颅内血管畸形研究[Scottish Intracranial Vascular Malformation Study])，这是一项基于人群的前瞻性登记，包括在苏格兰诊断为任何类型血管畸形的患者。
此外，中国国内脑动静脉畸形的多模式治疗登记（the Multimodality Treatment for Brain Arteriovenous Malformation in China registry ）是另一项旨在描述亚洲人群中脑血管病自然史的大规模前瞻性登记(NCT 36253875)。
ARISE共识
尽管存在诸多缺陷，RCT如ARUBA在确定最佳管理策略方面发挥着关键作用。像TOBAS这样的研究提供了随机分配和基于临床判断的患者登记，对于收集复杂神经血管疾病患者的综合数据是非常宝贵的。鼓励MARS、SIVMS、多模式治疗脑静脉静脉畸形在中国内地和类似的登记处收集尽可能广泛的数据，包括患者人口统计学、合并症和详细的血管结构特征。利用这些研究促进了对与bAVM破裂相关的风险的更深入和更可靠的理解。在识别和定义受试者特征和脑血管造影时，标准化通用数据元素的使用也是至关重要的。这将有助于交换信息和分析多个数据集。
未破裂bAVM的管理
特别是在ARUBA试验得出结论之后，治疗未破裂性脑动静脉畸形的方法仍然存在争议。尽管ARUBA有其局限性，但它是唯一一项专注于未破裂bAVM的随机对照试验，由于缺乏支持未破裂bAVM干预的令人信服的证据，它提倡谨慎的治疗理念。
SIVMS对204例患者进行了中位12年的随访，结果显示，保守治疗与4年内持续残疾或任何原因死亡的低进展率以及12年内与bAVM相关的症状性卒中或死亡的低风险相关.bAVM研究的局限性之一是随访时间，因为没有证据表明出血风险随着时间的推移而下降。同样值得注意的是，这些研究排除了儿科患者，减少了这些研究结果对这一人群的潜在推断(curtailing the potential extrapolation of the results of these studies on this population.)。
ARISE共识
未破裂性脑动静脉畸形的管理需要一个谨慎和全面的方法，由一个多学科的团队监督。目前的数据表明，脑出血的总体风险相对较低。有关治疗的决定应受到各种因素的影响，例如患者的年龄、症状、bAVM的血管结构、可用资源以及治疗机构医疗保健提供者的专业知识。为了确保最好的治疗效果，工作组强烈建议在具有开颅显微手术、血管内治疗和SRS综合能力的大型医疗中心治疗这些复杂病变。这样的专业中心拥有必要的专业知识和资源，以提供最佳的医疗和实现成功的治疗结果。基于ARUBA的结果，对于无症状的未破裂的bAVM患者，保守治疗是合理的。
对破裂的bAVM的管理
明确治疗破裂动静脉畸形的最佳时机尚未标准化。通常，最终治疗需要完全根除bAVM。治疗方式历来被联合使用以改善患者的预后。例如，术前栓塞是显微手术切除前血管内手术的辅助手段。复发的风险在第一年为6% - 15.8%，随后几年为2% - 7.9%。出血的适度复发率允许考虑延迟干预，允许由多学科医疗团队对病变进行全面评估和仔细治疗。颅内动脉瘤与脑出血相关显著增加再出血的风险，并可能促使在初次出现脑出血时进行治疗。颅内动脉瘤的检出率为7% - 20%。据报道，在没有颅内动脉瘤的bAVMs患者中，再出血率为每年9.7%。为了便于决策，使用DSA对bAVM血管结构进行全面评估可以识别潜在的bAVM相关动脉瘤。这种评估有助于根据存在的动脉瘤对患者进行早期治疗。
ARISE共识
虽然没有适用于所有的一种方法（one-size-fits-all approach），但仔细评估风险因素，包括存在的相关颅内动脉瘤，可以指导决定治疗颅内动脉瘤破裂的最佳时机。个性化的决策，与多学科团队的合作，仍然是必不可少的，以确保对患者最好的可能的结果。当认为患者情况稳定时，应将其转至具有开颅显微手术、血管内治疗和SRS治疗的专业知识的大型专业中心。
手术治疗方式
显微手术仍然是管理脑动静脉畸形(bAVM),(特别是对于低级别病变),的既定标准。手术切除这些病变是非常有效的，具有良好的治愈率，可接受的安全性和立即的效果。虽然显微手术可以获得最佳的切除率和良好的临床结果，但栓塞在高级别bAVM的多模式治疗中发挥了重要作用。然而，由于其固有的异质性，确定最佳的治疗方式或联合方法是具有挑战性的。
在ARUBA试验中，31.9%的患者使用栓塞作为单一治疗，29.8%的患者在显微手术或SRS治疗前使用栓塞作为辅助治疗，只有5.3%的患者单独使用显微手术切除。因此，ARUBA没有能力在治疗方式之间进行有意义的比较。
来自TOBAS的数据表明，在手术前进行血管内栓塞会增加整体治疗的风险。研究表明，对于那些对手术有很高期望的病例，应保留血管内栓塞术。
对部分涉及位于非重要功能区的小型或中等大小的畸形血管巢，有可达的供血动脉和紧凑的畸形血管巢巢，且没有行经的供血动脉的患者，可以采用经动脉治愈性bAVM栓塞术（In selected cases involving small- or medium-sized nidus located in noneloquent areas, with accessible feeding arteries and compact niduses and without en passage feeders, transarterial curative bAVM embolization may be possible. ）。栓塞可以达到多种目的，包括达到治愈和完善手术切除。
放射外科治疗前后的栓塞仍然是一个讨论的话题，因为在SRS和血管内技术不断改进的过程中，已经发表了少量的系列研究。栓塞也可以针对关闭bAVM的高风险部分，如动脉瘤，或在大bAVM和治疗选择有限的患者中实现姑息性症状缓解。虽然SRS可以在栓塞后进行，但一些研究表明，SRS在栓塞后的效果较差，因为靶区存在液体栓剂，导致免受特定辐射剂量的bAVM屏蔽。SRS是显微外科手术切除和血管内栓塞的另一种选择，特别是对于具有显微外科手术和血管内通路挑战性的深部bAVMs。通过向bAVM提供足够的辐射剂量，这种方法可以诱导bAVM血管的管腔闭合并最终闭塞bAVM，潜伏期为2到3年。在232例符合ARUBA条件的SM I-II级bAVMs患者中，5年和10年的保守率分别为72%和87%。SRS治疗后的年出血率较低，为1.0%。此外，有症状的放射引起的改变发生在8%的患者中，而只有1%的患者观察到有永久性的改变。
总体而言，76%的患者获得了良好的结果。包括术前栓塞的破裂和未破裂的bAVM已成为标准的做法。一项荟萃分析表明，显微外科手术前栓塞治疗的bAVMs可显著减少活跃动静脉分流的病变体积，有助于改善预后（presurgical embolization of microsurgically treated bAVMs significantly reduces the lesion volume with active arteriovenous shunting, contributing toimproved outcomes. ）。
ARISE共识
获得良好结果的关键是在大型的和多学科中心进行适当的患者选择。进行显微手术、血管内治理、SRS治疗或这些治疗组合的治疗决定应基于包括对当地专业技术以及患者特定的临床、功能和血管结构特征的考虑。
显微外科
这种干预的逐步目标是广泛了解相关解剖结构，在保留脑实质血管的情况下闭塞供血动脉，对病变进行环脉剥离，断开引流静脉，最后将病灶全部切除。显微手术的优点是，与其他的bAVM干预相比，完全闭塞率高，立即消除出血风险，长期耐用。bAVM切除术的缺点是开颅，住院时间较长，恢复时间较长，以及围手术期神经系统和全身疾病的风险。用于确定手术风险的预后量表已在前面描述过。显微手术切除最适合于低级别脑动静脉畸形(即SM分级1级和2级)，而对高级别脑动静脉畸形(即SM分级4级和5级)通常应保守治疗。异质性组中等级别bAVM(即SM III级)的手术结果取决于特定的血管结构特征，如畸形血管巢的大小、畸形血管巢的位置和深静脉引流。重要功能区的位置和深静脉引流的小型中等级别脑动静脉畸形可能具有与低级别脑动静脉畸形相似的手术风险。然而，非重要功能区位置伴深静脉引流或重要功能区位置伴仅有浅表静脉引流的中等大小、中等级别脑动静脉畸形似乎与非重要功能区位置伴深静脉引流或重要功能区位置伴仅有浅表静脉引流的高级别脑静脉畸形中具有相当的手术风险。
ARISE共识
显微外科手术是脑动静脉畸形的主要治疗方法。多中心前瞻性随机对照试验和注册研究聚焦于显微手术切除特定的bAVMS(即SM III级)，有可能深入了解该方法的安全性和有效性，并改善患者选择。术前栓塞可根据具体情况考虑。
血管内治疗方式
一般来说，只有在精心挑选的患者中，单独的bAVM栓塞才能达到良好的闭塞率。在考虑血管内治疗时，应通过DSA详细研究供血动脉的口径和邻近程度、供血动脉的数目、引流静脉、存在分流的血流现象以及是否存在行经的供血动脉（the caliber and proximity of feeding arteries, number of arterial feeders, venous drainage,flow phenomena with presence of shunting, and presence of en passage feeders,）。
经动脉入路的目的是关闭大多数可以安全地导管栓塞的供血动脉。不同的栓塞技术包括使用线圈、液体栓塞、和low-profile球囊来阻止血流。经动脉入路在只有少数供血动脉且手术次数最少的情况下是最有效的。有几个系列报道通过单独血管内治疗可以治愈有1 - 3根供血动脉的bAVM（cure by standalone endovascular treatment in bAVMs with 1 to 3 arterial feeders.）。
如果bAVM是由浅表供血动脉提供，通过栓塞实现血管造影治愈是更可行的。对有行经正常脑实质的供血动脉的脑动静脉畸形行栓塞，会降低血管造影闭塞率，并增加了并发症的风险（Achieving angiographic cure with embolization is more feasible if the bAVM is supplied by superficial feeders.bAVMs with en passage feeders supplying normal brainparenchyma have reduced angiographic occlusion rateswith embolization and pose a greater risk of complications.）。
在TOBAS研究的注册资料中，据报道，通过栓塞实现脑bAVMs血管内治愈率<40%。此外，在11%的患者中记录了导致残疾的严重神经系统并发症(根据修改的Rankin量表评分>2)，主要归因于出血事件。
最近报道了新的经静脉入路。当存在特定的特征时，如位置深，畸形血管巢小，单根引流静脉，无法通过动脉途径到达，以及替代治疗方案的可行性有限，则考虑经静脉栓塞。然而，值得注意的是，这种方法的证据主要依赖于相对较小的单中心研究序列，这本身就带有选择偏差。虽然仍在发展中，但仅使用血管内技术对bAVM进行最终治疗的尝试正在进行中。较新的栓塞剂已被用于实现更大的顺行(经动脉)和逆行(经静脉)穿刺和闭塞。使用新型栓塞剂的大型病例系列报道了血管内手术治愈率高达51%。努力改进这些技术可能会减少相关的并发症发生率。一项系统综述和荟萃分析，包括66例病例，报告技术性并发症发生率为8%，总体功能良好结果为89% (95% CI, 82%-96%)。一项旨在评估经静脉栓塞是否优于经动脉栓塞的前瞻性随机2期临床试验正在进行中(NCT03691870)。
ARISE共识
在一些血管结构良好的患者中，治疗性血管内栓塞可以作为一种独立的治疗方法。为确定最合适的血管内治疗方式，进行随机对照试验和其他多中心前瞻性研究至关重要。
立体定向放射外科治疗
SRS最适合于位于深部或重要功能区的中小型脑动静脉畸形(体积< 12cm3或直径≤3cm)。与切除或栓塞bAVM不同，SRS的有利和不利影响可能在数年后才完全明显。辐射刺激血管内皮，诱导平滑肌细胞增殖和细胞外胶原积聚，导致内膜逐渐增厚，被照射血管形成血栓，最终导致血管腔闭塞。在3 - 5年的随访后，60% - 80%的小体积病变可以被SRS完全闭塞。SRS治疗的优点是它没有侵袭性;然而，在潜伏期，每年出血的风险≈1% -3%。
189例接受SRS治疗的小儿bAVM患者的病例系列报告年出血率为2.8%。SRS治疗后3年、5年和10年的累计出血率分别为3.3%、8.5%和11.9%。SM分级高与潜伏期颅内出血显著相关(P<0.001)。重复SRS的精算畸形血管巢闭塞率在5年和10年分别为64%和81%。在约36%有放射影像学检查的患者中，经常观察到放射性影像学改变。然而，这些影像学表现可能与临床症状没有直接关系。
大体积(>10 cm3)的bAVMS可采用体积分期或剂量分期的SRS治疗。体积分期SRS治疗是一种治疗策略，将大的bAVM分成不同的体积，每隔2至9个月独立靶向SRS治疗，直到整个bAVM得到治疗。另一方面，剂量分期SRS肿块需要在几次治疗期间反复向整个bAVM提供分次辐射剂量，直到达到累积总剂量。这两种技术都可以作为单独的方法来实现闭塞。或者，它们可以与栓塞术联合使用，或者在畸形血管巢缩小后的切除术前使用。Ilyas等进行了系统评价，比较了体积和剂量分期的结果。体积分期的SRS比剂量分期的SRS有更高的闭塞率，尽管剂量分期SRS的并发症较少。然而，SRS治疗大型bAVMs的总体治愈率很低。研究结果受到基线和结局数据异质性的限制。
ARISE共识
SRS被认为非常适合治疗位于深部和重要功能区的小型bAVM。然而，SRS在大型和破裂的bAVM、栓塞后患者和SM分级较高的bAVM中的安全性和有效性尚待确定。为了获得更高质量的数据和结论性证据，进行随机对照试验和大型多中心研究是至关重要的，这些研究要有明确的纳入标准、治疗参数和监测成像。这些研究将极大地有助于提高我们对SRS治疗bAVM结果的理解。
非手术治疗方式
bAVM由大量的异常动脉和静脉组成，没有正常组织居间。bAVM内血管的大小和厚度不均匀。透射电镜显示，在畸形血管巢和畸形血管巢周的血脑屏障功能不全。这些畸形血管巢内血管承受异常高的血流量和剪切力，激活平滑肌细胞和脑内皮细胞的分子通路。这种激活诱导增殖和血管重建显微动物模型显示，脑动静脉畸形在神经末梢血管内表现出多种病理改变。这些变化包括血管壁不均匀增厚，弹性层分裂，内皮层增厚，紧密和粘附连接受损，内皮连续性中断，丝状伪足延伸至管腔。这些不同的变化为药物治疗提供了多种潜在的分子靶点(表)。据推测，这些变化导致血管增生环境，最终导致内皮损伤。在小鼠模型和人bAVM标本上进行的研究一致强调了VEGF(血管内皮生长因子)在bAVM形成和进展中的重要作用。一项值得注意的研究通过病毒递送VEGF在ALK1缺陷小鼠中诱导bAVM证明了这一概念。
有趣的是，当使用贝伐单拮抗VEGF时，血管发育不良表型得到改善。贝伐单抗是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，随后已被纳入多项临床研究，包括一项涉及遗传性出血性毛细血管扩张患者的随机III期临床试验(NCT03227263)在人类bAVM组织中发现了1200多个失调基因。这些基因的功能与炎症、血管生成、血管形成、细胞迁移和细胞骨架系统直接相关。
Kirsten大鼠肉瘤病毒(The Kirsten rat sarcoma virus ，KRAS)和v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1 (BRAF)突变已被确定在脑和脊髓的bAVMs中具有很高的患病率。虽然KRAS和BRAF突变通常与癌症和肿瘤生长有关，但在bAVM的背景下，它们可能与内皮细胞增殖、血管生成信号或血管重塑过程有关。在最近一项涉及1726例bAVM患者的6项研究的荟萃分析中，KRAS体细胞突变的估计频率为55%，而BRAF体细胞突变的估计频率为7.5%。内皮KRAS激活突变诱导KRAS的构象变化，通过抑制GTP水解导致其持续激活。随后，KRAS的下游效应物BRAF在脑内皮细胞中诱导丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和细胞外信号调节激酶(ERKs)信号通路的激活。由于缺乏直接的KRAS药物抑制剂，小分子MEK抑制剂已经在临床实践中用于治疗癌症，有望在临床试验中用于治疗bAVM。
ARISE共识
对脑动静脉畸形的内科治疗具有巨大的潜力。许多可能导致血管生成过程的分子机制可以作为bAVM的药物治疗靶点。
表。有前景的针对bAVM的药物治疗。
bAVM动物模型
bAVM被认为起源于胚胎；然而，也有证据表明是成人起病，表明有一个高度动态的出生后发展。因此，了解bAVM进展和形成的分子机制具有重要意义。在过去已经开发动物模型来测试药理学和外科方法和类似具有畸形血管巢样结构的动静脉分流。这些模型通常表现出血管变化，与在人类bAVM中观察到的血管变化非常相似。存在羊和猪的颅底弥漫性小的毛细血管网络，被称为“rette mirabile（奇网）”，已被用作研究bAVM的默认血管模型。猪mirabile（奇网）血管的大小(70-275 μm)与人类bAVM的畸形血管巢(≈150 μm)接近，使得这种血管结构适合于复制bAVM的畸形血管巢成分。远程mirabile（奇网）模型的一个重要限制是，这是一个完全动脉化的系统，而bAVM畸形血管巢在供血动脉和引流静脉之间表现出较高的压力梯度。在猪奇网（the swine rete mirabile）和海绵窦之间建立动静脉分流的最初方法包括用内颈动脉和海绵窦的针经眶穿刺。Massoud等通过在颈总动脉和颈外静脉之间手术形成侧边对侧边的动静脉瘘（ sideto-side arteriovenous fistula），结扎右侧颈总动脉近端，建立了诱导高血流穿过奇网的模型。在Massoud模型的基础上，引入了改良的猪bAVM模型，使压力梯度更接近于人类的值，从而降低了奇网自发性血栓的发生率。最近的猪血管生成模型造成了颈总动脉闭塞，血管生成的体积显著增加，血管生成的组织学变化与在bAVMs中看到的相似。这些模型也用药物治疗进行了测试，如动脉内注射贝伐单抗，其结果是内皮细胞增殖减少，但血管直径没有改变。该模型的一个局限性是，它不能以任何方式复制bAVM形成背后的实际病理。此外，缺乏相关的体细胞突变。使得这些血管对任何刺激的反应方式与真正的bAVM血管不同。遗传出血性毛细血管扩张症中所见存在的基因突变，对bAVM动物模型(尤其是小鼠)的发展特别有帮助。通过基因转化，这些小鼠模型成功地诱导了bAVM表型，复制了该条件的关键特征。这些基因突变改变了炎症因子、血管生成、血管生成和结构蛋白。
ARISE共识
迫切需要进一步推进bAVM动物模型的建立，以全面了解bAVM特征性血管结构的表型变化。这一努力将大大促进药物和外科治疗方法的进展。为了实现这一目标，建立一个合作组织库，收集切除的bAVM标本，可以收集大量样本进行彻底分析。为了确保一致性和可比性，强烈建议对样本采集和分析实施标准化流程。这些努力将极大地促进我们对bAVM病理生理的理解，并有助于开发有效的治疗方法。
结论
bAVM是罕见且异质性的病变，需要多学科和跨机构的努力来加强研究。为了更好地了解bAVMs的自然历史，横断面和纵向登记都是必要的。随机对照试验可以产生高质量的数据来指导包括手术干预和药物治疗在内的治疗方法。研究重点包括创建预测尺度来计算出血风险和开发动物模型来模拟bAVM生物学。为了获得最佳结果，建议将这些复杂病变的治疗集中在具有丰富专业知识的专门中心进行。
