第一作者：张玉坤，陈玉
通讯作者：陈晓霖，赵元立
Yukun Zhang, Yu Chen, Ruinan Li, et al. Overloaded transnidal pressure gradient as the hemodynamic mechanism leading to arteriovenous malformation rupture: a quantitative analysis using intravascular pressure monitoring and color-coded digital subtraction angiography. J Neurointerv Surg. Published online Mar 12 2024. DOI: 10.1136/jnis-2023-021348. PMID: 38471763.
背 景
脑动静脉畸形（AVMs）的血流动力学可能影响其出血。本研究旨在通过直接微导管血管内压力监测（MIPM）和间接定量数字减影血管造影（QDSA）探讨破裂AVMs的血流动力学。
方 法
我们从2020年10月至2023年3月在三级神经外科中心招募了AVM患者。在MIPM方面，我们术前通过血管造影超选一根主要供血动脉和主要引流静脉，在栓塞前测量血管内压力。在处理QDSA时，我们采用先前标准化的程序对栓塞前数字减影血管造影（DSA）进行定量血流动力学分析，包括主要供血动脉、病灶和主要引流静脉。随后，我们研究了AVM破裂与MIPM血管内压力以及QDSA得出的血流动力学参数的相关性。此外，我们探讨了两个维度的血流动力学指标之间的相互关系。
结 果
在严格筛选患者后，我们的研究纳入了10例AVMs（6例破裂，4例未破裂）。我们发现较高的跨病灶压力梯度（TPG）（53.00±6.36 vs 39.25±8.96 mmHg, p=0.042）、较高的供血动脉压力（FAP）（72.83±5.46 vs 65.00±6.48 mmHg, p=0.031）和较高的病灶瘀滞指数（3.54±0.73 vs 2.43±0.70,p=0.043）与AVM破裂有显著相关性。在两个维度血流动力学指标的相互关系分析中，TPG与病灶瘀血指数呈强正相关（r=0.681, p=0.030）。
结 论
MIPM平台的TPG、FAP和QDSA平台的病灶瘀滞指数与AVM破裂相关，且均为正相关，提示病灶内较高的压力负荷可能是导致AVM破裂的主要机制。
脑动静脉畸形（AVMs）是一种无毛细血管结构的非典型动静脉分流异常扩张血管团结构。颅内出血是最常见的临床症状，不仅与病变的血管构筑特征有关，而且与这些结构的血流动力学有关。AVM破裂相关的血流动力学不断被探索，先前的研究已经证明QDSA在评估AVM破裂或癫痫发作中的实用性。然而，作为一种基于二维脑血管造影的后处理技术，QDSA可能仅仅产生一些随时间变化的定量血流动力学参数，这些参数具有人工模拟的倾向，其可靠性需要标准化。
近年来，随着新型微导管的出现，微导管血管内压力监测（MIPM）为直接测量AVM血流动力学特征提供了机会，可以客观地评估血流动力学变化，有利于更精确地评估AVM破裂风险。然而，在以往的研究中，在栓塞时MIPM或开颅时血管穿刺压力监测中的应用主要集中在供血动脉压力的变化上。值得注意的是，先前的两项研究发现，较小的AVMs有明显较高的FAP，而较大的AVMs有较低的跨膜压力梯度（TPG）和较低的净脑灌注压。尽管有这些努力，AVM的临床表现与MIPM得出的直接血流动力学参数之间的直接联系仍然难以理解。
鉴于临床迫切需要准确评估AVM破裂风险，QDSA测量血流动力学参数的间接性，以及MIPM直接获得客观血流动力学参数的优势，本研究旨在通过直接MIPM和间接QDSA两个血流动力学分析平台，探讨AVM破裂相关的血流动力学特征，并对AVM破裂相关的血流动力学机制提出假设。
病人筛选
2020年10月至2023年3月期间在我院（三级神经外科中心）接受栓塞治疗的幕上AVMs患者是本研究的候选人。入院前接受过栓塞、显微手术或立体定向放射手术等治疗的患者被排除在外。为了尽量减少血肿肿块效应对血流动力学的异质性影响，我们排除了最近1个月内破裂的AVMs或伴有脑积水或病灶内瘘的AVMs患者。考虑到超选静脉狭窄的主引流静脉进行MIPM较为困难，且医源性血管损伤风险增加，故排除主引流静脉狭窄的AVMs。我们通过使用标准化的DSA采集方案来诊断患者，以避免由于严重的运动伪影或不良的AVM可视化而导致的图像质量不理想。我们的研究获得了北京大学国际医院机构审查委员会的批准（IRB：2021-KY-0036-02），并被纳入一项名为MATCH（中国大陆脑动静脉畸形多模式治疗注册中心，ClinicalTrials.gov，NCT04572568）的多中心观察性注册研究。根据1964年《赫尔辛基宣言》，在入院时取得了所有参与者或其法定代表的书面知情同意。该研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）的观察性队列研究指南。
微导管血管内压力测量（MIPM）
在平卧位AVMs栓塞时，使用2.4 F微导管（Rebar-18微导管，ev3，Micro Therapeutics Inc.）进行超选择性置管，收集血压数据。正如Young等人和Spetzler等人先前所述，麻醉技术主要是七氟醚/异丙酚，并调整机械通气，使动脉二氧化碳分压≈35 mmHg，以维持两组之间相似的平均体动脉压（SMAP）。在临床实践中，压力测量是通过连续盐水密封系统获得的，该系统将血管内压力传输到传感器（Combitrans 5200830C，B. Braun Medical），并在监视器（IntelliVue Mx700， Philips Medical Systems）上实时显示。水封系统组件包括微导管、压力传感器、高压生理盐水延伸管和一组活塞，每次使用前需要精确复位到零并校准传感器。
在治疗前的超选择性血管造影中，通过经股途径进入AVM的动脉和静脉侧，导管放置在尽可能靠近病灶的位置（Fig 1 A-D）。在动脉侧，目标血管是为病灶供应更多血流的最主要供血动脉，而在测量位置的远端没有发出正常的脑实质分支血管。静脉侧靶血管为病灶主引流静脉，不合并静脉狭窄。在这项研究中，我们记录了平均血压，而不是收缩压或舒张压，因为与大内径导管相比，微导管系统确实会造成压力波形的一些阻尼。尽管如此，阻尼对内径0.3~0.5mm、长度大于140cm的微导管（Rebar-18微导管，内径0.53mm，长度153cm）平均压力测量的准确性并没有影响。桡动脉导管（动脉导管20G/1.10mm，Becton Dickinson输液治疗系统）的SMAP与每次微导管压力测量同时记录，无论是FAP还是DVP。所有压力都是相对于右心房收集的。
DSA采集
常规血管造影程序在相同的DSA单元（Philips Medical Systems，Allura Xper FD20）中使用标准方案进行。所有AVM均在经股动脉全麻下诊断和治疗。在颈总动脉（CCA）分叉远端约2cm处置入5-Fr导管获得血管造影图像，动力注射器（Mark 7 Arterion, Bayer Medical Care Inc.）自动注入5ml造影剂，流速为3ml /s，持续1.67s。采集参数为每秒4帧，持续12秒，持续时间可根据需要手动延长。
QDSA分析
彩色编码的DSA从后处理成像工作站（syngo iFlow，Siemens Healthineers）获得。在AVM的同侧颈内动脉血管造影的侧面视图上绘制感兴趣区域（ROIs）。对于每位患者，我们选择了以下ROIs:（1）颈内动脉海绵窦段；（2）最主要的供血动脉远段；（3）病灶；（4）主引流静脉近段；（5）引流静脉与静脉窦交界处（Fig 2A）。选择ROI后，使用GetData Graph Digitizer软件（2.24版，S. Fedorov）测量QDSA上自动获得的时间密度曲线（TDC）坐标，并使用MATLAB（the MathWorks Inc.；基于最小二乘法的变量函数）中的定制程序拟合获得标准化TDC。
在本研究中，参考前人对各ROI拟合时间-密度曲线的研究，我们计算了以下定量血流动力学参数：团注到达时间（BAT，密度超过20任意单位的第一个时间点），半峰全宽（FWHM，时间-密度曲线上升到峰值密度50%并下降到峰值密度50%的持续时间），平均通过时间（MTT，不同ROIs峰值密度之间的间隔时间），达峰时间（TTP，团注达到峰值密度所需的时间），峰值密度，流入梯度，流出梯度，瘀滞指数，经病灶相对速度（TRV=病灶最大直径/FWHM）（Fig 2B）。通过在伽马变函数中依次拟合四个连续的时间数据点，推导出流量梯度。从所有拟合的线性函数中最大和最小的斜率计算流入和流出梯度。瘀滞指数定义为流入梯度除以流出梯度的绝对值：瘀滞指数=流入梯度/流出梯度。病灶瘀滞指数和TRV分别反映病灶淤血程度和相对血流速度。
统计分析
连续变量被描述为平均值及其各自的标准差（SD）。在非正态分布的情况下，我们使用中位数和四分位间距（IQR）。对于分类变量，我们使用了一个综合的表示，同时显示了计数和百分比。所有数据根据破裂情况分为两组。我们对连续变量使用双尾t检验或Mann-Whitney U检验，对分类变量使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。
我们使用Spearman相关来评估MIPM与QDSA参数之间的关系。采用SPSS Statistics（26.0版本，IBM Corp.）和GraphPad PRISM 8.3.0（GraphPad Software Inc.）进行统计分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
统计分析人口统计和血管构筑特征
10例患者进行血管内压力测量和QDSA，其中破裂组6例（60.0%），未破裂组4例（40.0%）。除了术前癫痫发作外，大多数人口统计资料、临床特征、形态特征和血管构筑细节都没有统计学意义（在线补充材料1）。大多数病变归为Spetzler-Martin I-III级AVMs（80.0%；破裂vs未破裂，83.3% vs 75.0%）。8个病变主要由大脑中动脉（MCA）或大脑前动脉（ACA）供血，2个病变主要由大脑后动脉（PCA）供血。
MIPM参数与AVM破裂的关系
依次测量所有患者的MIPM参数，结果见表1。AVM破裂组FAP明显高于AVM未破裂组（72.83±5.46 vs 65.00±6.48 mmHg，p=0.031），而AVM破裂组DVP相对较低，但差异无统计学意义（19.83±8.50 vs 25.75±4.50 mmHg，p=0.242）。此外，更重要的是，我们发现AVM破裂的跨病灶压力梯度（TPG，FAP-DVP）明显高于未破裂的AVM，这意味着供血动脉和引流静脉之间的TPG与AVM破裂显著相关（破裂vs未破裂，53.00±6.36 vs 39.25±8.96 mmHg, p=0.042）。
QDSA参数与AVM破裂的关系
MIPM和QDSA参数之间的关系如图3所示。可见，破裂AVM的TPG、FAP和神经停滞指数（分布在右上角）均较高。总体而言，TPG与病灶瘀滞指数呈强正相关（r=0.681，p=0.030），而FAP与病灶瘀滞指数相关性无统计学差异（r=0.571，p=0.085）。
在这项开创性的研究中，基于直接MIPM和间接QDSA平台，探讨了AVM破裂的定量血流动力学特征。我们发现，较高的TPG、FAP和病灶瘀滞指数与AVM出血表现显著相关，血流动力学特征中TPG与病灶瘀滞指数明显正相关。
先前的一些研究主要集中在术前和术后的脑血流变化，并记录了术中AVM供血动脉的血压升高，因为通过神经外科切除或血管内栓塞技术减少了病灶的径流。因此，手术与供血动脉压力测量的相关性可以更深入地了解这些病变的生理特征，进而影响治疗决策。在我们的研究中，出血的患者的FAPs（破裂vs未破裂，72.83±5.46 vs 65.00±6.48 mmHg，p=0.031）在统计学上高于无出血的患者。两组之间FAP的差异与Spetzler等人先前的一项研究一致，该研究前瞻性地获得了AVM初始手术期间的FAP。然而，在他们的队列中，大多数病变的大小不同可能导致FAP结果的显著统计偏差。
导致AVM破裂的血液动力学机制是复杂的，但仍有争议，不仅供血动脉起着重要作用，引流静脉和AVM病灶也起着重要的作用。然而，到目前为止，破裂组和未破裂组AVMs病灶周围的血管内压力特征尚未进行研究。进一步研究FAP和DVP，以阐明TPG在AVM破裂中的作用，在逻辑上应该是重点。尽管先前一些专注于血管构筑或血流动力学的研究发现，引流静脉狭窄在影响AVM破裂中起着重要作用，但在有静脉狭窄的主引流静脉中进行MIPM是困难的，并且具有增加医源性血管损伤的风险。因此，本研究排除了主引流静脉狭窄的AVMs。我们观察到两组患者的DVP（破裂vs未破裂，19.83±8.50 vs 25.75±4.50 mmHg，p=0.242）无统计学意义。然而，在破裂的AVM中，TPG显著升高（破裂vs未破裂，53.00±6.36 vs 39.25±8.96 mmHg，p=0.042）。TPG是一个直接的血流动力学参数，在探讨AVM破裂的血流动力学机制中值得关注。
受Chen等人和Lin等人先前QDSA研究的启发，我们的系列研究分析了与AVM相关的出血定量血流动力学指标。较高的病灶瘀滞指数（破裂vs未破裂，3.54±0.73 vs 2.43±0.70，p=0.043）与AVM出血显著相关，这与Chen等人的研究结果一致。这一现象可能提示AVM病灶本身的血流动力学作用对血管结构的稳定性有更敏感的影响。除了来自流入和流出的灌注干扰外，AVM病灶本身可能对血流动力学的变化有显著不同的影响。例如，AVM具有复杂的几何血管结构，这可能会对两组AVM病灶血流过程中的壁面剪切应力和流体阻力产生不同的影响。
基于上述研究，我们进行了本开创性的研究，探索并验证了AVM的MIPM参数与QDSA病灶瘀滞指数之间的关系。我们发现TPG与病灶瘀滞指数有较强的正相关。因此，病灶停滞指数越高，上游动脉血流受限，FAP升高，下游引流静脉流速降低，DVP降低。根据上述分析，MIPM平台测量的TPG和FAP在破裂的AVM中显著升高。因此，在本研究中，我们可以合理地假设，脆弱的AVM病灶内病理生理性充血所维持的高压梯度升高可能是AVM破裂的主要因素。
随着微导管的出现，许多先前的研究已经证实了MIPM在脑血管疾病的实验场景和临床实践中评估血流动力学的准确性和可靠性。因此，本研究为深入了解AVM血流动力学特征提供了基于MIPM的客观证据，进一步肯定了病灶闭塞性充血在AVM破裂病理生理机制中的价值。此外，MIPM与QDSA的高相关性证实了基于QDSA的间接血流动力学参数的可靠性，不仅验证了QDSA作为血管内压力的无创替代量化管理方法，也为今后基于多模态数据准确预测AVM破裂风险奠定了基础。在对大量AVMs进行自然史研究的前提下，在使用MIPM和QDSA进行长期随访的未破裂AVM患者中，血流动力学与出血之间是否存在因果关系值得进一步研究。
局限性
我们的研究有一些局限性。首先，应对每个供血动脉或引流静脉超选置管，以获得理想的压力测量，这些血管压力测量的平均值更精确、更有说服力。然而，一些血管太薄或扭曲，超选择性微导管无法进入甚至嵌入，一些引流静脉聚集在同一静脉窦区域或开口。因此，本队列采用最主要供血动脉和主要引流静脉计算TPG的测量方案。其次，本研究结论的广泛性和可靠性可能受到本研究中病例数量较少以及自发性破裂对动静脉畸形血流动力学影响的异质性的限制。根据我们之前的研究，我们排除了最近1个月内的破裂，从而将这种影响降到最低。在破裂组中，从最后一次出血性卒中到血管内血压测量的间隔时间为48.00（36.00，191.25）[M （Q1, Q3）]天。最后，虽然QDSA被认为是一个客观的分析，但总体上判读者测量的可靠性程度较差，未来的后处理软件可以在ROI放置中实现标准化自动化，从而提高再现性。在本研究中，根据前人的研究严格定义了ROI的选择，并应用gamma函数对生成的时间密度曲线进行了优化，过滤了多峰干扰。
结论
MIPM平台的TPG、FAP和QDSA平台的病灶瘀滞指数与AVM破裂相关，且均为正相关，提示病灶内过载的压力梯度可能是导致AVM破裂的核心机制。
张玉坤 主治医师
首都医科大学附属北京天坛医院
•主治医师，医学博士。
•中国医师协会神经外科医师分会会员。
•中国卒中学会复合介入神经外科分会高级会员。
•主要研究方向为脑血管疾病的显微神经外科与神经介入的联合手术治疗。
•主持并结题院内课题一项，主要参与并结题首都卫生发展科研专项基金一项。
•荣获2015年首都医科大学研究生国家奖学金。
•以第一作者在《Journal of NeuroInterventional Surgery》、《Journal of Neurosurgery》等期刊发表SCI论文四篇，中文核心期刊一篇；2017年联合心内科开展“脑心同治”工作，将颈动脉狭窄、大脑中动脉狭窄、基底动脉狭窄、椎动脉狭窄等疾病与冠脉狭窄等病变联合诊治，2019年在《中华医学杂志》刊登了“脑心同治”专栏。
陈玉 主治医师
首都医科大学附属北京天坛医院
•博士后，主治医师，主要研究方向为脑血管病的外科治疗与血流动力学研究。
•主持国家自然科学基金青年项目1项，作为课题骨干参与科技部“十四五”国家重点研发计划2项，参与国家自然科学基金面上项目2项。
•获评“2023年度中国最活跃神经外科医师”，获得"王忠诚"优秀研究生奖学金、国家奖学金，首都医科大学优秀毕业生。
•第一/通讯作者发表SCI 24篇，累计影响因子120余分，H指数13分。
•代表作发表于《JAMA Network Open》、《SVN》、《JNS》、《JNIS》等期刊上。
•任中华医学会神经外科分会官方期刊《Chinese Neurosurgical Journal》青年编辑，《Frontiers in Neurosciences》客座编辑、 《Brain-X》特邀编辑，以及任《European Radiology》等多本国际期刊审稿人。
陈晓霖 主任医师
首都医科大学附属北京天坛医院
•天坛医院神经外科脑血管病1病区副主任，主任医师，教授，博士生导师。
•在多个学术团体任职，包括北京医学会神经外科学分会脑血管外科学组秘书，中国卒中学会医疗质量管理与促进分会委员，中国卒中学会第二届青年理事会理事等。
•荣获省部级科研奖项2项，获得实用新型专利1项。2年以上国外留学经历及援外经历，主持科技部十四五课题（项目号：2021YFC2501101）及国自然基金课题（项目号：81500995），参与5项国自然课题。团队主要研究方向为破裂动脉瘤，脑动静脉畸形和脑心共患的大数据分析。
•代表性科研成果为：建立定量脑血管造影技术平台，该项技术平台在国际上属于领先地位；制定破裂动脉瘤的急诊治疗策略及脑动静脉畸形综合治疗策略，建立动静脉畸形破裂风险模型，发表在《JAMA Netw Open》；总结天坛SAH治疗经验，建立预测模型并发表天坛评分（TAPS），把天坛神经外科治疗SAH的经验推向国内外。总共发表SCI论文55篇，以第一作者或通讯作者发表SCI文章30篇，文章影响因子累计150余分，主要代表作发表在《JAMA Netw Open》《CNS Neuroscience & Therapeutics》《Stroke》《Transl Stroke Res》《Stroke and vascular neurology》《International Journal of Surgery》等国际权威杂志。
赵元立 主任医师
北京协和医院
•主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院神经外科主任。
•1996年毕业于中国协和医科大学八年制医学专业，获得医学博士学位，1996-2023年在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科工作，作为神经外科学术带头人之一，在国内最先开展神经导航和微创手术。临床工作重点集中在疑难复杂脑血管病和脑肿瘤的开颅和血管内介入复合手术、心脑血管共患病协同防治等领域，近年来还积极开展脑机接口、3D打印脑网络修复重建等方面的临床和基础研究工作。1999年和2008年在美国哈佛大学麻省总医院和Johns Hopkins医院进修学习。2005年起担任北京天坛医院神经外科中心脑血管外科和老年肿瘤专业组主任，作为课题组骨干成员，参与多项脑血管病和颅脑肿瘤的国家重点科技研发项目，三次获得国家科技进步二等奖，以及北京市科技进步一等奖、中华医学科技一等奖、茅以升青年科技奖等科技奖励。2015年至2022年兼任北京大学国际医院神经外科主任。
•兼任中华医学会神经外科学分会第五、六、七届青年委员会副主委、第八届全国委员会委员。2015年起担任中华神经外科杂志英文版编辑部主任。
•主持多项国家自然科学基金，入选国之名医、北京市科技新星、北京市优秀青年知识分子等。2020年入选百千万人才工程国家级人选、国家级有突出贡献中青年专家。累计发表SCI论文80余篇，累计影响因子超过100分。培养博士后3人，博士22人，硕士40余人。第十一届全国青联委员。
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