Holmes tremor (HT) 是一种罕见的临床多动型运动障碍综合征，最早在1904年由Gordon Holmes描述，其可表现为肢体静止性、姿势性和意向性震颤，频率通常小于4.5Hz1。又称为中脑震颤、红核震颤、丘脑震颤，由于这些名称中带有神经解剖术语可能会误导学者，因此目前统称为HT。该病多为中枢神经系统病变所引起的症状性震颤，其病因包括脑部血管性病变、脑外伤、手术损伤、多发性硬化等2。分享1例因脑干出血6个月后出现头颈部及肢体震颤而被诊断为HT的48岁女性患者，患者先前经多种药物联合治疗症状始终未见明显改善，后患者接受了双侧丘脑腹中间核 (Ventral intermediate nucleus, Vim) 脑深部刺激 (Deep brain stimulation DBS) 手术，进行1年的随访观察，症状持续明显改善。
病例资料
一、一般情况
患者，女，48岁。因头颈部不自主抖动6月余，双上肢抖动半月入院。患者诉4月前无明显诱因出现头颈部不自主抖动，表现为静止时不规则的持续性低频震颤，运动时无法控制且症状加重，伴左侧面部及头皮发痒感。半月前出现双上肢不自主抖动，右侧较重，伴有持物不稳，主要表现为姿势性及意向性震颤，运动时加重，表现为抖动振幅增大，休息时减轻。发病以来使用左旋多巴、苯海索及左乙拉西坦等药物治疗，治疗后症状缓解不明显。既往有高血压病史5年余，平素服用“氨氯地平、贝那普利”血压控制不稳定，最高达220/100mmHg。1年前因脑干出血于当地医院住院保守治疗，好转出院，遗留右侧肢体功能障碍，吐词欠清晰。出院后坚持康复治疗。否认遗传性疾病及其他重大疾病史。
二、入院查体
患者生命体征平稳，心肺及腹部查体未见异常；专科查体：神志清楚，吐词欠清晰，头颈部及双上肢不自主抖动，左侧眼球外展、内收活动受限，无明显眼震，左侧鼻唇沟略浅，伸舌居中，咽反射正常，左侧肢体肌力5级，肌张力稍高，右侧肢体肌力4级，肌张力增高，右侧肢体共济运动差，左侧正常，四肢痛温觉粗测正常，双侧腱反射存在，左侧病理征阴性，右侧病理征阳性。
三、术前评估
1.血、尿、粪常规未见异常，肝肾及凝血功能正常，血清铜蓝蛋白、血生化正常，心脏、腹部B超正常。电生理检查震颤的节律呈周期性但不规则，频率约为4.0 Hz。
2.头颅MRI示：1、双侧基底节、放射冠及半卵圆中心区多发腔梗；2、中脑陈旧出血灶（图1）
图1
术前视频
四、诊断
经过多学科会诊，确诊为HT震颤，符合DBS手术适应症。
图2
手术过程
局麻下安装lekcell立体定向头架，将术前颅脑3.0TMRI及带框架头颅CT数据导入Surgiplan手术计划系统，制定手术计划，避开脑沟、脑表面及深部血管，选择AC-PC平面，中线旁开15mm，PC前5mm定位Vim，分别确定左右Vim核刺激靶点坐标及Arc角、Rin角。手术采用局麻和全麻相结合，电极植入过程为局麻，电池植入过程为全麻。植入电极前，使用OMEGA电生理仪及记录电极监测Vim核团单细胞放电情况，直至见典型Vim核放电，确定电极植入深度，退出记录电极，植入脑深部刺激电极（电极型号为L301, PINS），连接体外临时刺激发生器测试效果，见患者对侧肢体震颤改善且无明显副作用，同法植入另一侧电极。全麻后，将脉冲发生器（型号为G102R, PINS）植入左锁骨下囊袋，建立皮下隧道，通过延长导线（型号为E202, PINS）连接脉冲发生器与脑深部刺激电极，并将其全部置于皮下隧道内，手术结束。术后CT如图3。
术后疗效评估及随访结果
采用Fahn, Tolosa, Marin Tremor Rating Scale量表于术前未服药、术后1月、术后3月、术后6月及术后1年评估患者的震颤程度（图4），量化DBS的手术效果。
术后三月
讨论
1. 目前HT具体的发病机制尚不明确，普遍认为只有多巴胺黑质纹状体系统和小脑丘脑系统共同损伤才会导致HT3-5，Holmes震颤常用的治疗药物有多巴胺制剂、多巴胺受体激动剂及抗癫痫类药物等，但是药物使用的具体种类、剂量、有效时间及效果均不确定，研究报道不一。
2. 立体定向核团毁损术虽然对控制震颤也有效，但毁损手术的所可能带来的如偏瘫、构音障碍、吞咽困难等相关并发症常有发生，特别在同侧脑干已有损害时。在过去30年里，DBS已经被证实是治疗疾病相关震颤的有效方法，因其具有可逆性、可调控性、双侧手术风险低、副作用小、效果持久而优于毁损术。
3. HT的手术靶点包括Vim、苍白球内侧部、丘脑底核等，但是HT的最佳靶点仍存在争议6。VIM和苍白球内核是最常见的HT震颤神经调节靶点7。Vim是引起各种震颤的关键结构，也是各种震颤性疾病手术治疗选择的主要靶点,刺激Vim安全有效。目前对于Holmes震颤，首选Vim。
4.当单一的Vim刺激疗效不好或者改善不足时，多电极刺激、选择其他刺激靶点或者联合靶点刺激可以更好的缓解HT症状，减轻患者的痛苦6, 8-10。
展望
HT的病因多变，病变位置不同，病理生理机制复杂。探索Vim以外的新靶点、多电极刺激以及联合靶点刺激将是有效缓解HT的新方法。随着对震颤发病机制认识的深入，研发新型抗震颤药物也将是缓解疾病症状的新方向。
参考文献
1. Deuschl G, Bain P,Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov Disord 1998;13 Suppl 3:2-23.
2. Raina GB, Cersosimo MG, Folgar SS, et al. Holmes tremor: Clinical description, lesion localization, and treatment in a series of 29 cases. Neurology 2016;86:931-938.
3. Rusz J, Cmejla R, Růžičková H, et al. Acoustic assessment of voice and speech disorders in Parkinson's disease through quick vocal test. Mov Disord 2011;26:1951-1952.
4. Seidel S, Kasprian G, Leutmezer F, Prayer D,Auff E. Disruption of nigrostriatal and cerebellothalamic pathways in dopamine responsive Holmes' tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:921-923.
5. Suda S, Yamazaki M, Katsura K, et al. Dramatic response to zonisamide of post-subarachnoid hemorrhage Holmes' tremor. J Neurology 2012;259:185-187.
6. Kobayashi K, Katayama Y, Oshima H, et al. Multitarget, dual-electrode deep brain stimulation of the thalamus and subthalamic area for treatment of Holmes' tremor. J Neurosurg 2014;120:1025-1032.
7. Wang KL, Wong JK, Eisinger RS, et al. Therapeutic Advances in the Treatment of Holmes Tremor: Systematic Review. Neuromodulation 2020.
8. Toda H, Nishida N,Iwasaki K. Coaxial interleaved stimulation of the thalamus and subthalamus for treatment of Holmes tremor. Neurosurg Focus 2017;42:V1.
9. O'Shea SA, Elkind M, Pullman SL,Ford B. Holmes Tremor due to Artery of Percheron Infarct: Clinical Case and Treatment Using Deep Brain Stimulation of the Vim and ZI Targets. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y) 2020;10.
10. Romanelli P, Brontë-Stewart H, Courtney T,Heit G. Possible necessity for deep brain stimulation of both the ventralis intermedius and subthalamic nuclei to resolve Holmes tremor. Case report. J Neurosurg 2003;99:566-571.
专家简介
章文斌 主任医师
南京医科大学附属脑科医院
教授 主任医师 博士生导师
中国医师协会神经调控专业委员会委员
中国医师协会神经外科分会神经电生理监测专业委员会委员
世界华人医师协会、世界华人神经外科协会功能神经外科专业委员会常委
中国神经调控联盟常务理事
湖南省癫痫与帕金森专病联盟特聘专家
《临床神经外科杂志》副主编、编辑部主任
国家神经外科手术机器人应用示范项目专家指导委员会委员
主要从事帕金森等运动障碍疾病的外科治疗，近年主持国家重点研发计划子课题及省级重点研发项目等课题5项，发表学术论文50余篇，建立华东地区最早的远程程控中心
