砂砾体型脑膜瘤是一种罕见的WHO 1级脑膜瘤亚型，其组织学上以大量砂砾体和钙化改变为特征。砂砾体型脑膜瘤可发生在颅内和椎管内，在既往文献中，颅内砂砾体型脑膜瘤约占所有颅内肿瘤的1.05-3.84%，然而由于椎管脑膜瘤的研究较少，尚不清楚椎管内砂砾体型脑膜瘤的具体占比。目前有关砂砾体型脑膜瘤的研究大多是小样本研究或病例报道，其相关的分子遗传学改变也尚未被揭示。2022年10月，华山医院脑膜瘤课题组联合德国德斯顿大学在《Acta Neuropathologica》杂志上发表的题为“Two predominant molecular subtypes of spinal meningioma: thoracic NF2-mutant tumors strongly associated with female sex, and cervical AKT1-mutant tumors originating ventral to the spinal cord”的文章中，作者纳入了50例椎管脑膜瘤患者，发现其中16例为砂砾体型脑膜瘤，且这些砂砾体型脑膜瘤都伴有NF2突变，这意味着椎管内的砂砾体型脑膜瘤可能与其他脑膜瘤亚型有不同的分子改变。
在本研究中，复旦大学附属华山医院宫晔教授团队纳入了151例砂砾体型脑膜瘤患者，全面评估了这些肿瘤的临床病理特征、放射学特征和分子改变，以及患者的长期预后，增加了我们对砂砾体型脑膜瘤的了解。其相关结论也以“Association of frequent NF2 mutations with spinal location predominance and worse outcomes in psammomatous meningiomas”为题，发表在《Journal of neurosurgery》杂志上。哈佛大学麻省总医院的Hiroaki Wakimoto教授及复旦大学附属华山医院的宫晔教授为本文的共同通讯作者，复旦大学附属华山医院的任磊豪博士、谢清副教授、邓佼娇医师为本文的共同第一作者。
华山医院2013-2016年共确诊了11296例脑膜瘤患者，其中椎管内脑膜瘤有209例，仅占总体的1.88%，女性患者7868例，男女性别比为2.40:1。而在同时期确诊的151例砂砾体型脑膜瘤中，椎管内肿瘤有53例，占比35.10%，女性患者有129例，男女性别比为5.86:1。对比可知，砂砾体型脑膜瘤相比于其他类型WHO 1级脑膜瘤具有显著的椎管内占位和女性性别倾向（图1）。
作者接下来对所有的患者进行了肿瘤样本二代测序以深入了解这些患者的分子遗传学改变。其中2例样本丢失，10例肿瘤标本没通过质检，在剩下的139例（91例颅内，48例椎管内）样本中，测序结果显示，所有肿瘤都没有TERT启动子突变或CDKN2A/B缺失，这表明没有肿瘤在分子遗传学上符合最新WHO分类标准的WHO 3级脑膜瘤的分类标准。在这些肿瘤中，NF2（83, 59.71%）是最常见的突变基因，其次是TRAF7（14, 10.07%）、AKT1（12, 8.63%）、KLF4（7, 5.04%）、SMARCB1（7, 5.04%）、ARID1A（7, 5.04%）、PIK3CA（6, 4.32%）和SMO突变（3, 2.16%）。测序结果还显示TRAF7、AKT1、KLF4突变和NF2突变是相互排斥的（p<0.001），这与既往报道过的研究结果一致。KLF4突变总是与TRAF7突变同时发生。12个AKT1突变中有4个（33.33%）与TRAF7突变共同发生，但未与KLF4突变共同发生。值得注意的是，在颅内砂砾体型脑膜瘤中检测到35例（38.46%）患者存在NF2突变，而在椎管内砂砾体型脑膜瘤中，所有患者均有NF2突变（图2）。相关性分析也表明NF2突变与椎管位置存在强相关性。
图2. 砂砾体型脑膜瘤的基因突变模式图。
最后，作者将所有的临床特征和基因突变状态纳入到了生存分析中。单因素Cox分析显示，年龄在50.5岁以下（HR=0.10，p<0.001）、次全切除（HR=8.65，p=0.031）、Ki-67指数较高（HR=8.70，p<0.001）和NF2突变（HR=7.01，p=0.032）是肿瘤复发的相关因素。多因素分析显示，发病年龄（p=0.009）、切除程度（p<0.001）、Ki-67指数（p=0.007）和NF2状态（p<0.001）是肿瘤复发的独立预测因子。值得注意的是，生存分析显示椎管内脑膜瘤患者相比于颅内脑膜瘤患者表现出较差预后的趋势（p=0.067）。然而在NF2突变的患者中，这种趋势消失了（p=0.65），这个结果提示椎管内砂砾体脑膜瘤的NF2突变是其预后较差的关键因素（图3）。
图3. A.颅内和椎管内脑膜瘤的NF2突变与复发情况。B.NF2突变状态与无进展生存期的KM曲线。C.肿瘤位置与与无进展生存期的KM曲线。D.在NF2突变脑膜瘤中，肿瘤位置与无进展生存期的KM曲线。
脑膜瘤是一种高度异质性的疾病，不同组织学亚型的脑膜瘤在临床特征、分子改变和长期预后方面表现出显著的差异。充分了解每一种亚型脑膜瘤的临床分子特征及长期预后，有助于我们在临床上对脑膜瘤进行术后个性化管理。
通讯作者简介
宫晔 教授
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院神经外科副主任
主任医师、教授、博士研究生导师
上海市领军人才
上海市医师协会神经外科分会副会长
华山医院神经外科脑膜肿瘤亚专科负责人
先后主持十二五科技公关项目1项、十三五重点研发项目1项、国家自然科学基金6项；上海市科委重点专项研究6项等多项课题。获华夏医学科技奖二等奖、教育部科技进步奖二等奖、中国老年保健医学研究会科学技术奖一等奖、上海医学科技奖三等奖、上海市科技进步奖三等奖等多项奖项
以第一作者及通讯作者在Neuro oncol、J Neurosurg等SCI杂志共发表学术论文60余篇
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