《Neurosurgical Review》 2024年4月 2日发表[47(1):137.]浙江省人民医院Zheng Wang，安徽省立医院Haining Chen，江苏省人民医院Qun Chen等撰写的《2阶段SRS联合贝伐单抗治疗超过2 cm3的脑干转移瘤(BSM)的结果:多中心研究。Outcomes of 2-SSRS plus bevacizumab therapy strategy for brainstem metastases (BSM) over 2 cm3: a multi-center study》（doi: 10.1007/s10143-024-02369-1.）。

尽管两阶段立体定向放射外科(2-SSRS)已被报道为患者提供改善的生存和有限的毒性，但对于大于2 cm3的脑干转移瘤(BSM)的2- 阶段SRS(2-SSRS)仍然具有挑战性。我们试图找出2- SSRS联合贝伐单抗治疗2 cm3以上BSM的有效性和安全性，以及与肿瘤局部控制相关的预后因素。回顾性研究2014年1月至2023年12月在四家伽玛刀中心接受2-SSRS联合贝伐单抗治疗的患者。评估患者治疗前后的国内特点及肿瘤特征。采用Cox回归模型寻找影响肿瘤局部控制的预后因素。

53例患者的63个病灶接受了治疗。治疗结束时肿瘤周围中位脑水肿体积显著减小(P < 0.01)，治疗3个月后肿瘤中位体积显著减小(P < 0.01)，患者KPS评分显著改善(P < 0.05)。患者的中位OS为12.8个月。3、6、12个月肿瘤局部控制率分别为98.4%、93.4%、85.2%。不良反应发生率主要为口鼻出血(5.7%，3/53)和放射性坏死(13.2%，7/53)。原发性肺腺癌患者，2阶段SRS治疗剂量大于12Gy，原发肿瘤周围脑水肿体积小于2.3 cm³，原发肿瘤体积小于3.7 cm³，肿瘤局部控制时间较长。

这些结果表明，对于大于2 cm3的BSM，2-阶段SRS联合贝伐单抗治疗是有效和安全的。然而，对于BSM患者来说，早期诊断和治疗对于实现良好的肿瘤局部控制至关重要。

引言

脑转移瘤(Brain metastasis, BM)的发生率为10-40%，其中3-5%为脑干转移(留Brainstem metastasis, BSM)。然而，生物制药、靶向治疗和免疫治疗的发展延长了患者的总体生存期(OS)，导致BSM发病率升高。

脑干是一个具有混合脑结构特征和复杂神经生理功能的重要器官。当BSM生长过快并压迫脑干时，患者会出现严重的神经功能障碍症状，甚至突然陷入昏迷。有报道立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)可延长患者的生命，副作用有限，被认为是治疗直径小于2 cm的脑转移瘤的基本方法。但单次SRS在治疗剂量学方面存在不足。处方剂量越大，肿瘤局部控制效果越好，但会增加放射想坏死(radiation necrosis, RN)风险;剂量越小，放射坏死风险越低，但会导致肿瘤局部控制失败。到目前为止，关于单次SRS治疗BSM的报道主要集中在中位体积小于0.5 cm3的患者。对于超过2 cm3的BSM，放射性损伤的风险相应增加，SRS可能导致严重的副作用，如RN（放射性坏死）。虽然对于大于10cm3的BSM，已经开发了间隔一个月的两阶段SRS (2-SSRS)策略，但对于大于2cm3(直径大于15.6 mm)的BSM，它可能仍然不是最佳策略。在过去的十年中，来自四个伽玛刀中心的作者对超过2 cm3的BSM患者采用了2-SSRS +贝伐单抗治疗策略。在这项回顾性队列研究中，我们旨在评估该策略治疗2 cm3以上BSM的有效性和安全性，并找出与肿瘤局部控制相关的预后因素。

方法

患者人群

对2014年1月至2023年12月接受2-SSRS +贝伐单抗治疗的BSM患者进行回顾性研究。

主要纳入标准为:(1)体积大于2 cm3的单发或多发BSM患者;(2)既往有全身化疗史。

排除标准为:(1)既往有全脑放疗史(WBRT);(2)随访次数少于2次。

通过电子病历获取患者的国内特征。杭州医学院附属人民医院机构伦理委员会批准本研究方案(ZHRYRS 2022 No. 005)。

2-SSRS +贝伐单抗方案2-SSRS +贝伐单抗方案为一周疗程，包括2-SSRS和在SRS间隙使用一次贝伐单抗。分别于2-SSRS的第1天和第7天给药。采用伽玛刀进行SRS治疗，采用Leksell G型头架固定。等剂量线范围为45-60%，覆盖整个病灶。贝伐单抗在第一阶段SRS治疗后3天使用，剂量为5mg /kg，根据先前的研究建议5-10 mg/kg。

观察指标

肿瘤体积通过钆剂增强T1加权磁共振成像(MRI)获得。T2flair MRI显示肿瘤周围脑水肿体积。体质状况采用Karnofsky一般表现状态量表(KPS)评分。根据修订后的RANO指南，肿瘤局部控制(TLC)失败为增强T1-MRI垂直直径积体积增加> 20%。通过MRI +正电子发射断层扫描(PET)综合分析及临床症状确定放射性坏死(RN)。总体生存期(OS)定义为从治疗结束到患者死亡的时间间隔。

统计分析

非正态分布的中位数和四分位数范围(IQR)。分类数据比较采用Mann-Wittney U检验。用Kaplan-Meier生存曲线表示患者的OS，用log-rank检验计算分层结果。采用Cox-regression分析与肿瘤局部控制相关的危险因素。采用SPSS 20.0或GraphPad Prism 8.0软件进行统计分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

结果

患者特征

共有53例患者63个超过2 cm3的BSM接受了2- SSRS联合贝伐单抗治疗。患者中位年龄61岁，女性占62.3%(33/61)，男性占37.7%(20/61)。56.6%(30/53)的患者为原发性肺腺癌。治疗前中位KPS评分分数为60分。第一和第二阶段SRS治疗的中位剂量分别为11.5 Gy和12.0 Gy。平均肿瘤周围脑水肿2.3 cm3，肿瘤体积3.7 cm3。中位随访时间为18.4个月。患者的详细特征见表1。

表1患者家庭特征(n=53)。

肿瘤周围脑水肿体积、肿瘤体积及患者KPS变化

治疗过程中，肿瘤周围脑水肿明显减少。一阶段和二阶段SRS治疗肿瘤周围中位脑水肿体积分别为2.3 cm3 (IQR: 1.6 cm3 -2.9 cm3)和1.8 cm3 (IQR: 0.8 cm3 -2.6 cm3) (P<0.01，图1A)。治疗3个月后，中位肿瘤体积由3.7cm3 (IQR: 2.2 cm3 -6.2 cm3)减小至1.9 cm3 (IQR: 0.9 cm3 -4.4 cm3) (P<0.01，图1B)。治疗3个月后患者的中位KPS评分为70 (IQR: 50-90)，高于治疗开始时的60 (IQR: 30-80) (P<0.05，图1C)。图2显示了患者治疗前后总容积超过2 cm3的BSM的变化。初始总体积为5.4 cm3，治疗3个月后几乎消失，但治疗12个月后病变复发。

图1肿瘤周围水肿体积、肿瘤体积及患者KPS变化。(A)与第一阶段相比，第二阶段SRS治疗时肿瘤周围脑水肿体积明显减小(P<0.01)。(B)治疗3个月后肿瘤体积明显减小(P<0.01)。(C)治疗后3个月患者KPS明显改善(P<0.05)。

患者OS及局部肿瘤控制率

患者中位OS为12.8个月，6个月和12个月OS率分别为92.4%和67.2%。但患者的总生存率在12.8个月后迅速下降。3、6、12个月局部肿瘤控制率分别为98.4%、93.4%、85.2%。由于12.8个月有近一半的患者死亡，12个月后的局部肿瘤控制率并不能反映治疗后肿瘤的长期状态(图3)。

图2治疗前和治疗后3个月患者总体积大于2 cm3BSM的变化。(A)术前3例BSM的总体积为5.4 cm3， (B) 2-SSRS联合贝伐单抗治疗3个月后几乎消失，但(C)治疗12个月后病变复发。

图3 Kaplan-meier曲线显示了患者(A)累积 OS和(B)局部肿瘤控制率。

肿瘤局部控制的危险因素

单因素分析显示，1-SSRS剂量大于11.5 Gy、2-SSRS剂量大于12.0 Gy、肿瘤体积小于3.7 cm³的原发性肺腺癌患者肿瘤局部控制失败的风险较低。多因素分析显示，原发性肺腺癌患者，2- SSRS剂量大于12.0 Gy，肿瘤周围脑水肿体积小于2.3 cm³，肿瘤体积小于3.7 cm³是肿瘤局部控制的有利预后危险因素(表2)。

表2。2 cm3以上BSM肿瘤局部控制的危险因素

治疗的副作用

副作用主要为贝伐单抗相关出血和SRS诱导的RN。但累计出血发生率为5.7%(3/53)，以口腔和鼻腔出血为主，无患者发生意外颅内出血。13.2%(7/53)的患者出现RN，仅1.9%(1/53)的患者出现呕吐或颅神经麻痹等症状。

讨论

在过去的几十年里，特别是对于1到4个头部脑寡转移瘤，SRS已逐渐被接受为脑转移瘤的主要治疗方法。也有关于单次SRS治疗BSM（脑干转移瘤）的报道，但结果不一致。据报道，脑干的单次照射耐受剂量范围为12 - 12.5 Gy，但早期研究的治疗剂量通常要高得多。Huang等报道了一组26例中位体积为1.1 cm3的BSM患者，接受中位边缘剂量16Gy的单次SRS治疗。他们发现肿瘤局部控制率达到95%，超过90%的患者症状稳定或改善，中位生存期为9个月。也有其他研究者报道，体积为0.9 - 2.8 cm3的BSM接受单次SRS治疗，边缘剂量为16-19.6 Gy，局部肿瘤控制率为87 - 100%，中位生存期为8.5 - 12个月。尽管上述研究的边缘剂量较高，但发现治疗副作用发生率较低。这可能是由于这些研究中BSM的体积较小，大多数小于2 cm3。

另一方面，研究者也发现小于16 Gy的SRS边际剂量与肿瘤进展风险显著增高相关。Shuto等报道了一组25例BSM中位体积为2.1 cm3的患者，他们在单次SRS治疗中使用的平均边缘剂量为13 Gy。尽管治疗副反应较低，但肿瘤局部控制率仅为77%，中位OS仅为4.9个月。超过2 cm3的BSM患者在诊断时出现部分或显著神经功能损害的可能性较高，甚至在治疗过程中出现脑疝。因此，对于2 cm3以上的BSM应采取不同的治疗策略，2-SSRS是一种潜在的替代选择。

Angelov等于2018年提出了2-SSRS用于BM的代表性工作之一。在他们的多中心研究中，作者对54例患者直径为2至4 cm的63个BM采用了2- SSRS策略。结果显示，脑转移瘤体积明显减小，3个月和6个月肿瘤局部控制率分别为95%和88%。Serizawa等进行了另一项具有代表性的研究。他们比较了3阶段和2阶段伽玛刀放射外科治疗脑转移瘤的治疗结果，发现在患者OS、神经死亡和与辐射相关不良事件方面没有差异。然而，这些2- SSRS治疗策略都持续长达一个月，可能不适合超过2 cm3的BSM患者。除了肿瘤本身对脑干的压迫外，SRS诱导的肿瘤周围脑水肿也会增加脑受压迫的风险。

患者需要在经典2-SSRS治疗前后接受长期脱水治疗以改善症状。甘露醇和类固醇激素等脱水药物会带来肝肾功能障碍等一系列副作用。事实上，在某些情况下，一阶段SRS的放射性肿瘤周围脑水肿会影响二阶段SRS的时间和剂量，甚至影响患者的序贯全身治疗。这意味着肿瘤体积和肿瘤周围脑水肿都会干扰2-SSRS策略的效果。

当BSM体积大于2 cm3时，肿瘤周围脑水肿体积相对较大。一阶段SRS的处方剂量不能固定在12-12.5 Gy，否则会引起严重的副作用。在SRS的第一阶段，较低的剂量可以避免危险的副作用，但也可能增加肿瘤控制失败的风险。为了解决这一困境，利用贝伐单抗的优势来减轻SRS的副作用，加强SRS的治疗效果将是一种选择。贝伐单抗是一种抗血管生成的分子药物，已被确定用于治疗脑水肿。其抗血管生成作用也可用于抗肿瘤治疗[28]。由于贝伐单抗的抗血管生成作用也可用于治疗脑水肿和抗肿瘤治疗；因此，我们开发了2-SSRS +贝伐单抗的治疗策略。在贝伐单抗的帮助下，我们可以降低一阶段SRS的处方剂量。由于第一阶段SRS加上使用贝伐单抗后，病变本身及瘤周脑水肿体积会缩小，因此第二阶段SRS剂量可稍高，以优化肿瘤控制效果。因此，在不影响SRS治疗效果的前提下，降低了放射损伤的风险。本研究结果显示，患者治疗后的OS和放射坏死率优于以往的许多报道(表3)。在这些报道中，患者接受了单次SRS, BSM体积小于1 cm3。这可能归因于2-SSRS加贝伐单抗策略可迅速改善患者症状，因此这些患者在接下来的一周内没有延迟接受分子靶向药物或免疫治疗。贝伐单抗预防或缓解了放射性坏死，维持或改善了SRS治疗后患者的生活质量，同时在不耽误患者序贯治疗的情况下，将治疗时间缩短至7天，有助于肿瘤的全身性控制，延长了患者的OS。特别是对于那些BSM超过2 cm3的患者，除了延长生存时间外，生活质量可能比活着更重要。

然而，肿瘤局部控制并不优于以往的所有研究。这可能是因为贝伐单抗不是直接靶向癌细胞，而是靶向肿瘤微环境。与化疗药物不能穿过完整的血脑屏障作用于转移性脑部病变相比，贝伐单抗通过抑制内皮细胞发挥其活性，而内皮细胞不需要穿过血脑屏障，在目前的策略中仅使用一次贝伐单抗不能持续改变肿瘤微环境。然而，这种2-SSRS加贝伐单抗的策略为这些超大型BSM患者提供了有效和安全的替代选择。如果患者在一年后肿瘤复发，可以再次使用2-SSRS +贝伐单抗策略。

贝伐单抗的剂量低至5 mg/kg，但控制水肿效果令人满意。Falk AT等回顾了I-III期临床试验的报告，发现贝伐单抗在临床实践中没有被证明存在剂量效应关系，他们发现高剂量贝伐单抗的不良事件间接发生率较高，建议优先使用低剂量贝伐单抗。两项回顾性研究表明，在高级别胶质瘤治疗中，较低剂量至少等于甚至优于推荐剂量。Masuda, Chinami等在小鼠血行脑转移模型中使用贝伐单抗5 mg/kg剂量，成功抑制已建立的非小细胞肺癌脑转移瘤的生长。同时，研究人员发现，与高剂量贝伐单抗相比，低剂量(低于中位数，每3周≤7.5 mg/kg)对放射性坏死的改善具有统计学意义。由于贝伐单抗可能与2-SSRS有协同作用，我们选择了最小建议剂量。此外，贝伐单抗过量有潜在的较高出血风险。由于这些较大的脑转移灶均位于脑干，一旦发生出血，患者预后较差。然而，在二阶段SRS治疗后额外使用贝伐单抗可能对肿瘤局部控制产生持续的影响，甚至带来意想不到的有利结果。

本研究进一步Cox-regression分析发现，原发性肺腺癌患者，二阶段SRS剂量大于12.0 Gy，原发肿瘤周围脑水肿体积小于2.3 cm³，原发肿瘤体积小于3.7 cm³是肿瘤局部控制的有利预后危险因素。这提醒我们，尽管2-SSRS联合贝伐单抗治疗对于超过2 cm3，甚至3.7 cm3的BSM是有效和安全的，但对于BSM患者来说，早期诊断和治疗以达到良好的肿瘤局部控制是很重要的。

结论

2-SSRS联合贝伐单抗治疗策略对大于2 cm3的BSM有效且安全。肿瘤局部控制的独立预后有利因素为原发性肺腺癌患者，2-SSRS剂量大于12 Gy，原发性肿瘤周围脑水肿体积小于2.3 cm³，原发性肿瘤体积小于3.7 cm³。这项研究的结果为那些失去补救性2-SSRS治疗机会或不能耐受颅内手术的大的BM患者提供了进一步的前瞻性单臂研究。