《Journal of Neurosurgery》杂志 2024 年3月 29日在线发表美国Minneapolis的University of Minnesota Medical School,的Rishabh Gupta , Jeffrey W Chen , Natasha C Hughes ,等撰写的《立体定向放射外科内囊前肢毁损术治疗强迫症的益处:荟萃分析。Benefits of stereotactic radiosurgical anterior capsulotomy for obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis》（doi: 10.3171/2024.1.JNS231537. ）。

目的:

内囊前肢毁损术(anterior capsulotomy，AC)是治疗严重、难治性强迫症(OCD)患者的一种治疗选择。该手术可以通过多种技术进行，立体定向放射外科(SRS)因其微创性而受到欢迎。专门使用SRS进行的AC的风险-获益概况尚未得到很好的表征。因此，本研究的主要目的是表征OCD患者立体定向放射外科AC治疗的结果。

强迫症(OCD)的特征是强迫意念，反复出现的侵入性思维和定义为旨在中和强迫的重复行为强迫行为[Obsessive-compulsive disorder (OCD) is characterized by obsessions, recurring intrusive thoughts,   and compulsions, which are defined as repetitive   behaviors aimed at neutralizing obsessions.]。强迫症很常见，终生患病率约占总人口的2.5%。越来越多的治疗选择，包括药物治疗、心理治疗和经颅磁刺激已被用于帮助强迫症患者，然而，估计有40%-60%的患者对标准治疗反应不佳治疗难治性严重强迫症患者是神经外科干预的候选者，包括神经消融手术。

内囊前肢毁损术(AC)是一种神经消融手术，已被用于治疗强迫症。AC毁损破坏连接前额皮质和丘脑中背侧的内囊前肢的白质束，从而减少与强迫症有关的涉及眶额皮质、前扣带回皮层和尾状核的皮质纹状体回路的过度活跃[the white matter tract in the anterior limb of the internal   capsule (ALIC) connecting the prefrontal cortex and mediodorsal thalamus, thereby reducing the hyperactivity of   corticostriatal circuitry involving the orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, and caudate that has been implicated in OCD]。报道的内囊前肢毁损术（AC）后的反应率从47%到79%不等，11%-24%的患者得到缓解。除了强迫症，AC也被用来治疗抑郁症。几项研究和荟萃分析表明，抑郁症的有效率为25%-60%。对强迫症患者合并抑郁症的研究发现，25%-70%接受AC治疗的患者会出现抑郁反应。AC病变可以使用多种技术进行治疗，包括立体定向放射外科(SRS)、射频消融、机械损伤、激光消融和聚焦超声SRS作为一种进行AC的方法越来越受欢迎，因为它的微创性和在门诊环境中无需切口或全身麻醉即可进行的能力。也就是说，尽管放射治疗在并发症发生率和疗效上都有独特的风险，但目前还没有足够的证据表明，仅从立体定向放射外科治疗中获得的益处程度。虽然存在一些AC的荟萃分析，但接受SRS的患者只占少数。此外，尽管一项随机对照试验(RCT)证明了立体定向放射外科内囊毁损术的疗效，但该试验和其他非随机研究的样本量都是个位数，因此很难为患者提供立体定向放射外科内囊毁损术的疗效和并发症发生率的准确百分比。因此，本研究的目的是进行荟萃分析，量化立体定向放射外科内囊毁损术治疗强迫症的结果。

方法:

本分析纳入了在立体定向放射外科治疗OCD前后评估耶鲁-布朗强迫症量表(Y-BOCS)平均得分的研究。采用反方差固定效应模型进行合并，并在6个月、12个月和最后一次随访时计算Y-BOCS评分和贝克抑郁量表(BDI)/BDI- II评分的均值和标准均值差比的随机效应估计。使用广义线性混合模型生成分类结果的固定效应和随机效应模型。采用单因素随机效应荟萃回归评估术后Y-BOCS评分与研究协变量之间的关系。对所有研究的不良事件进行总结。用贝格检验评估发表偏倚。

检索策略

PubMed、World of Science和Embase数据库的检索时间从开始到2022年5月15日。检索词包括“强迫症”、“伽玛刀”、“放射外科”和“内囊毁损术”[ “OCD”, “Gamma Knife”, “radiosurgery”, and “capsulotomy.”]。一位作者(R.G.)进行了文献检索，并使用文章标题和摘要筛选研究的合格性。两位作者(R.G.， J.W.C.)筛选了符合条件的论文全文。本研究没有前瞻性地登记在数据库中。

纳入和排除标准

纳入标准如下:人类研究、随机对照试验或观察性研究、初步诊断为强迫症、使用SRS实施内囊前肢毁损术、使用Yale-Brown强迫症量表(Y-BOCS)量化立体定向放射外科内囊毁损术前后的强迫症症状。

排除标准如下:未提供Y-BOCS评分，进行AC以外的毁损术，除SRS外用于进行AC的技术，病例报告，非英语文章，信件，评论，荟萃分析或摘要。在多个研究患者群体重叠的情况下，将样本量较大的研究纳入最终分析。

数据提取

提取的变量包括样本量、患者年龄和性别、目标细节、随访时间点、所有可用时间点的术前和术后平均Y-BOCS评分、最后一次随访时的应答者状态(缓解、应答、部分应答、恶化)、疾病持续时间、术前和术后平均贝克抑郁量表(BDI)或BDI- II评分以及不良事件。除了组水平数据外，还提取了Y-BOCS和BDI/BDI- II评分的个体患者数据。缓解（ Remission）定义为Y-BOCS评分≤8;有反应，分数至少提高35%;有部分反应，分数提高25%-34%;无反应，分数提高0% - 24%;恶化时，术后评分增加[Remission was defined as a Y-BOCS score ≤ 8; response, at least 35% improvement in the score; partial response, 25%–34% improvement in the score; nonresponse, 0%–24% improvement in the score; and worsening, an increased postoperative score. ]。之所以选择BDI/BDI-II，是因为在纳入的研究中，它是最常用于测量抑郁症的量表。

报告的不良事件仅在AC后出现新症状时才纳入我们的分析。一项研究详细描述了精神药物引起的不良事件;然而，为了将我们的分析重点放在立体定向放射外科AC的影响上，这些不良事件没有被包括在内。不良事件被分类为与手术、神经精神、神经病学或其他相关。神经精神不良事件进一步分为认知类和精神类。两位作者(R.G.， J.W.C.)进行了数据提取。

质量评估

纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)用于评价观察性研究的质量该量表从0到9进行评分:0 - 2表示质量差;3-5、质量公道;6-9，好/高质量。采用Cochrane风险偏倚2工具(ROB 2)评价RCT的质量该量表为研究分配了“低”或“高”的偏倚风险。两位作者(R.G.， N.C.H.)独立评价了我们分析中的每项研究。任何差异均由第一作者(S.K.B.)解决。

统计分析

对于连续结果，计算每项研究在6个月、12个月和最后一次已知随访时平均Y-BOCS评分的随机效应估计均值(RoM)，或反应比，以及标准平均差(SMD)。由于数据的可用性，这些措施仅在已知的最后一次随访中计算BDI/ BDI-II平均评分。采用反方差固定效应模型进行池化。对于具有可用个体患者数据的队列，使用依赖样本t检验对术前和术后Y-BOCS和BDI/BDI-II评分进行额外的配对分析。对于分类结果，即患者反应类别，使用广义线性混合模型来生成固定效应和随机效应模型。Forest样地生成了研究水平的结果估计值，各研究的汇估计值附带95%置信区间，以及每个研究的相对加权贡献。对于二项结果，特别是应答者状态，95%预测区间(pi)可采用Q统计量和I2指数用于评估异质性，评估异质性。Q统计量p < 0.1被认为是研究间异质性的指示。I2 < 50%为低异质性;51% ~ 75%，有中等异质性;而> 75%，有显著异质性。采用综合水平数据的单变量随机效应荟萃回归来评估术后Y-BOCS评分与研究协变量(手术时平均年龄、性别、症状持续时间、随访时间)之间的关系。对所有研究的不良事件进行总结。不良事件发生率的百分比是通过不良事件数除以报告不良事件的研究的总样本量来计算的。用贝格检验（Begg’s test）定量评估发表偏倚。

结果:

11项研究共180例患者符合纳入条件。Y-BOCS评分由33.28降至17.45 (p < 0.001)。60%的患者为有应答者，10%为部分应答者，18%的患者缓解，4%的患者Y-BOCS评分恶化。Y-BOCS评分的改善程度与术后时间相关(p = 0.046)。在随机效应模型中，最后一次随访时的平均BDI与术前无显著差异。然而，在对可用的术前和术后配对BDI/BDI- ii评分进行的分析中，术后BDI/BDI- ii评分有显著改善。不良事件235起，最常见的是头痛、体重变化、情绪变化、抑郁/焦虑加重和冷漠。

研究特点

文献检索产生了850篇文章，其中245篇是独一无二的。对题目和摘要进行了合格筛选。对17篇文章的全文进行了评估。11项符合纳入标准，其中1项为随机对照试验，其余为观察性研究。PRISMA流程图如图1所示。

一项观察性研究，根据使用了一个或两个双侧等中心靶点分为两个队列。纳入的RCT也分为两组:接受积极治疗的患者或最初接受假性治疗后再选择积极治疗的患者。这11项研究包括13个队列，180例患者的基线数据。

Gupta等的其中一项研究没有被纳入术后Y-BOCS评分变化的分析，因为它提供的是中位数而不是平均值;然而，它被包括在有确定应答者状态和不良事件中，因为这些因素不依赖于中心倾向的测量。所有观察性研究均符合NOS的好/高质量标准。根据ROB 2，该随机对照试验获得低偏倚风险评级。平均年龄34.61±2.25岁。171例已知性别的患者中，女性87例(50.9%)。平均病程15.77±2.80年。所有研究均采用双侧病变，等中心靶点数为1 - 5个。一般来说，病变的靶标是内囊前肢的腹侧三分之一，距离前联合后缘吻侧8-21毫米。辐射剂量为120至200Gy[All studies used bilateral lesioning, and the number of isocenters ranged from 1 to 5. In general, lesions targeted the ventral third of the anterior internal capsule and were 8–21 mm rostral to the posterior border of the anterior commissure. Radiation doses ranged from 120 to 200 Gy.]。表1总结了纳入研究的特征。

表1。评估强迫症立体定向放射外科AC治疗前后平均Y-BOCS评分的研究总结。

强迫症的症状

12个队列包括140例术前Y-BOCS评分患者和129例术后评分患者，术前合并平均评分为33.28 (95% CI 32.38 ~ 34.17)，末次随访合并平均评分为17.45 (95% CI 15.79 - 19.11)，平均随访时间为54.80±28.53个月。术前至最后随访Y-BOCS评分变化的RoM为0.54 (95% CI 0.48-0.61, p < 0.001)， SMD为- 1.93 (95% CI - 2.35至- 1.50,p < 0.001)(图2)。研究异质性最小(I2 = 37.0%， p = 0.095)。Begg检验未发现显著的发表偏倚(p = 0.41)。我们还检查了术前至术后固定时间点(6个月和12个月)平均Y-BOCS评分的变化。在术前90例患者和术后6个月87例患者的6个队列中，术前Y-BOCS合并平均评分为34.22 (95% CI 33.08-35.36)，术后6个月合并平均评分为26.45 (95% CI 21.70-31.20)。RoM为0.78 (95% CI 0.60 - 1.02, p = 0.060)， SMD为- 1.23 (95% CI - 2.17 - - 0.29, p = 0.025);术前至术后6个月Y-BOCS评分变化补充图1。在7个队列中，术前98例患者和术后91例患者，术前Y-BOCS评分的合并平均为33.78 (95% CI 32.65-34.91)，术后12个月的合并平均评分为22.92 (95% CI 18.61-27.24)。术前至12个月随访Y-BOCS评分变化的RoM为0.67 (95% CI 0.54-0.84, p < 0.01)， SMD为- 1.49 (95% CI - 2.34至- 0.63,p < 0.01)(补充图2)。对提供患者水平数据的研究进行配对分析。在9个队列中，63例患者术前和术后均有个体Y-BOCS评分，配对t检验分析显示，在最后一次平均随访45.5±44.1个月时，术前平均(32.56,95% CI 31.48 - 33.63)和术后平均(18.00,95% CI 15.35 - 20.65)。 Y-BOCS评分差异有统计学意义(p < 0.001;补充图3)。回归分析显示，随访Y-BOCS评分与随访时间显著相关，Y-BOCS评分随随访时间的增加而降低(p = 0.046;图3)、年龄(p = 0.430)、性别(p = 0.266)和病程(p = 0.106)与Y-BOCS评分的变化无显著相关。我们还检查了应答者状态。不同类型应答者状态的研究报告各不相同;因此，每次应答者状态分析中纳入的患者数量也各不相同。如前所述，Gupta等人的研究未纳入上述术后Y-BOCS评分变化分析，但纳入了以下应答者状态分析。由176名患者组成的13个队列的合并分析显示，应答者的估计比例为0.60 (95% PI 0.30-0.83;图4)。一项包含136例患者的12个队列的汇总分析显示，部分缓解的估计比例为0.10 (95% PI 0.03-0.27;图4 b)。在包括83名患者的10个队列中，患者缓解的估计比例为0.18 (95% PI 0.04-0.55;图5)。在11个队列共123例患者中，术后恶化的患者比例估计为0.04 (95% PI 0.01-0.11;图5B)。

图1。纳入和排除研究的PRISMA流程图。

图2。术前与最后一次随访Y-BOCS评分之间SMD的森林图。ATa =积极治疗;ATb =先假性治疗后再积极治疗;DS=双靶点;SSR =单靶点重复。

图3。回归分析显示Y-BOCS评分与随访月数的关系。

图4。在最后一次可用的随访中，对有反应(A)或部分反应(B)的患者比例进行汇总分析。GLMM =广义线性混合模型。

图5。在最后一次可用的随访中，有缓解(A)或恶化(B)的患者比例的汇总分析。

抑郁症状

我们还检查了立体定向放射外科治疗对这些强迫症患者抑郁评分的影响。4组27例患者有术前和术后BDI/ BDI-II评分。术前BDI/BDI-II评分的合并平均为23.93 (95% CI 19.79-28.08)，术后BDI/BDI-II评分的合并平均为15.13(95% CI 8.76 ~ 21.50)，末次平均随访46.3±28.4个月。随机效应模型显示RoM为0.62 (95% CI为0.3-1.16,p = 0.09)， SMD为- 0.77 (95% CI为- 1.84 - 0.30,p = 0.106;图6)。研究异质性最小(I2 = 36.6%， p = 0.194)。Begg检验未显示任何显著的发表偏倚(p = 0.359)。在包含27例患者术前和术后患者水平BDI/BDI-II数据的4个队列中，配对t检验分析显示术前BDI/BDI-II平均评分(23.89,95% CI 19.63-28.14)与术后末次随访平均评分(14.56,95% CI 9.77-19.34, p < 0.001)差异有统计学意义;补充图4)。

图6。在最后一次随访时随机效应模型描述SMD的BDI/BDI-II评分。

不良事件

10个队列共149例患者报告了不良事件相关信息。不良事件235起(表2);最常见的是头痛(15.4%)、体重变化(14.1%)、情绪变化(9.4%)、抑郁/焦虑加重(8.1%)和冷漠(8.1%)。大多数报告的头痛都是短暂的。三分之一恶化的抑郁/焦虑病例是短暂的。

表2。149例有资料的患者的不良事件

讨论：

在这项荟萃分析中，我们定量地检查了立体定向放射外科AC术后强迫症患者的结果。我们报告说，术后Y-BOCS平均评分从33.28降至17.48，下降了47.5%。10%的患者部分缓解，60%的患者缓解，18%的患者在最后一次随访中缓解。不良事件发生率相对较低。我们的研究结果支持SRS治疗难治性强迫症的疗效，并从现有文献中对其疗效进行了定量估计。

对强迫症症状的影响

虽然先前的分析报告了AC治疗强迫症症状的有效性，但它们通常没有通过进行内囊毁损术来区分结果。我们的研究量化了通过SRS进行内囊毁损术后的结果。先前的荟萃分析结合了多种进行AC的技术，包括SRS、射频毁损、机械毁损和激光消融，同样发现AC术后Y-BOCS评分降低46%-57%。先前的一项对立体定向放射外科AC的荟萃分析显示67%的反应率和18.9%的缓解率，但它没有包括额外的结果测量，如Y-BOCS评分的平均改善，如我们的研究包括多种AC技术在内的其他荟萃分析发现，反应率为47%-79%，部分反应率为18%，缓解率为11%-24%。我们的研究结果表明，SRS治疗具有与其他技术相似的效果。然而，为了明确确定这一点，有必要进行面对面的研究。先前的一项荟萃分析发现射频和SRS毁损结果没有差异;然而，只有33例SRS患者被纳入，射频组包括扣带回毁损术（cingulotomy）患者另一项荟萃分析指出，79%的射频患者、67%的SRS患者、36.9%的机械患者和54.5%的聚焦超声患者有反应;然而，没有进行统计比较，也没有报道这些亚组的Y-BOCS评分。为了了解SRS与射频内囊毁损术的相对结果，量化射频内囊毁损术后的结果也很重要。另一项荟萃分析关注聚焦超声与射频包内囊毁损术的成本效益，发现射频内囊毁损术后Y-BOCS评分降低56.6%，但不包括术前或术后Y-BOCS评分或应答反应状态。需要进一步的研究来直接比较不同的内囊毁损术技术。

我们进行了荟萃回归，以确定人口学和临床变量是否与术后Y-BOCS评分相关。年龄，性别和疾病持续时间与术后评分无关;然而，我们发现Y-BOCS评分随着随访时间的增加而提高。先前的一些研究已经检查了放射外科AC术后的Y-BOCS评分。一项研究发现，患者在SRS内囊毁损术后需要2-3年才能达到最大的反应，这取决于毁损策略。另一项SRS和射频研究表明，Y-BOCS评分在基线和1年随访测试之间显着下降，但在1年和长期随访之间平均10.9年没有下降，表明评分稳定。虽然所有AC技术的反应通常需要数月，但SRS的时间过程可能更慢，因为SRS造成的毁损可能需要数周或数月才能显现出来。另一个可能与SRS治疗后结果相关的因素是毁损灶的位置和大小。研究表明，初始双侧双靶点毁损治疗的患者比双侧单靶点初始治疗的患者有更好更快的反应（Studies have suggested that patients treated with two bilateral lesions initially have a better and more rapid response than those treated with a single bilateral lesion initially）。靶向技术的差异可能解释了本分析中纳入的研究结果的一些异质性。此外，值得注意的是，内囊毁损术后的最佳反应最有可能发生在持续的综合强迫症治疗环境中，包括药物和心理治疗。研究表明，深部脑刺激(DBS)术后的强迫症结果可以通过同时暴露和反应预防治疗来优化。内囊毁损术可能也存在类似的效果，未来的研究应检查同时进行的非手术干预对内囊毁损术治疗效果的相互作用。

对合并抑郁症的影响

组水平分析未显示立体定向放射外科AC治疗后抑郁评分显著降低;然而，对可用的患者水平数据进行分析，并对术前和术后评分进行配对比较，确实显示术后BDI/BDI-II评分显着下降。所有8个报告抑郁评分的队列术后抑郁评分均下降，其中4个达到统计学意义。先前的荟萃分析也发现，通过任何神经消融技术接受AC治疗的强迫症患者术后抑郁症状显著下降。此外，观察性研究和荟萃分析检查了AC治疗原发性重度抑郁症的效果。未来更大样本量的SRS研究将有助于确定这些结果是否适用于立体定向放射外科AC。

不良事件

我们回顾荟萃分析中纳入的研究中的不良事件。头痛是最常见的不良事件，15.4%的患者报告有头痛，尽管其中许多患者的头痛是一过性的。14.1%的患者体重发生变化。事实上，据报道，AC术后体重增加的发生率高于对强迫症进行腹侧内囊/腹侧纹状体或伏隔核（ the ventral capsule/ventral striatum or nucleus accumbens）的DBS，一项综述发现，29%的AC患者术后体重增加超过10%，而DBS患者只有3%。然而，一些作者认为，手术后体重的增加可能与症状的改善和强迫症相关体重下降的逆转有关。另一些人认为AC可能与某种程度的抑制控制下降有关，这可能导致食物摄入量增加。立体定向放射外科和射频内囊毁损术与相似的体重增加率有关。在我们的分析中，8.1%的立体定向放射外科AC病例观察到焦虑或抑郁增加，尽管在三分之一的病例中是一过性的。精神病症状的潜在恶化是临床医生监测基线自杀风险升高的弱势患者群体的重要不良事件。

辐射特有的不良事件包括脑水肿/放射性坏死，与辐射相关的皮肤改变、脑内囊肿形成和腔隙性梗死。我们发现8.7%的患者报告了主观的术后认知变化，包括注意力、执行功能和记忆的恶化。几项使用正规神经心理学测试的研究发现，立体定向放射外科治疗后的神经心理功能没有变化，一项研究发现认知功能的某些领域有所改善。一些研究使用其他病变技术进行交流，并通过正式的神经心理学评估来关注这些患者的认知结果，也报道了AC后认知能力的改善。综上所述，这些研究结果表明，使用任何技术进行AC都不太可能使认知能力恶化。

结论:

立体定向放射治疗是治疗强迫症的有效方法。其疗效与通过其他毁损技术进行的AC的相似。

本荟萃分析的结果表明，立体定向放射外科交流治疗可显著改善治疗难治性强迫症患者的症状。反应率与其他治疗方法相似，表明立体定向放射外科治疗是治疗难治性强迫症的一种有效的微创治疗技术。