高血压具有广泛的血管影响。它会增加心脏负荷、冠状动脉疾病和心房扩张，导致房颤、心室壁运动障碍和心力衰竭。内皮上剪切应力的增加有助于诱发动脉粥样硬化和颈动脉狭窄。这些疾病表型表现导致了特定的治疗方法，以降低房颤或颈动脉粥样硬化背景下的中风风险。然而，高血压的颅内影响，特别是对脑小血管的影响，尚未产生等效的中间治疗目标，尽管已确定多种途径可以改变高血压的影响和控制流向大脑的血流。图4）。

脑血管适应血压变化和控制脑灌注的血流需求的主要机制。

慢性高血压与全身小血管的特征性变化有关。剪切应力会促进颅内动脉粥样硬化和颅内狭窄，而在较小的血管中，它会引起平滑肌肥大、平滑肌细胞重组（或解体）、管壁与管腔比率降低、血管顺应性降低，并且随着时间的推移，血管会稀疏。这会增加颅内脑血管阻力，平衡增加的灌注压，但与严重 cSVD 患者白质中明显的静息灌注受损有关。这种肥大性重塑部分依赖于交感神经纤维神经支配，并通过血管紧张素-醛固酮系统的拮抗作用（在大鼠模型中）得到改善。其他潜在靶点包括 PPARγ 受体，在罗格列酮或吡格列酮的影响下，大鼠模型中大脑血管的重塑减少，这可以解释 IRIS 试验中吡格列酮脑血管事件的减少。

内皮源性一氧化氮 (NO) 是血管舒张的关键驱动因素，可减少老年高血压患者的功能性充血、降低脑小血管疾病的血管反应性以及增加 cSVD 和高血压患者的内皮细胞功能障碍的循环标志物。此外，脑小血管疾病中血脑屏障 (BBB) 的破坏既可见于白质高信号，也可见于腔隙性中风患者或大脑其他部位白质高信号患者的正常白质区域。BBB 功能障碍可能由慢性高血压直接诱发，作为 SVD 或认知能力下降的潜在机制，通过血流动力学效应或通过诱导氧化应激和低度炎症或通过淀粉样蛋白介导的途径。

脑小血管疾病与 30% 的缺血性中风、80% 的脑出血和 45% 的痴呆有关。在 SPS3 试验中，发生腔隙事件的患者复发性中风减少，而出血性中风则减少 63%。此外，强化血压降低与白质高信号进展的减少相关（PROGRESS、SPRINT-MIND、ACCORD-MIND），血压降低与进展速度之间存在剂量反应关系。然而，脑萎缩也有所增加，并且在大多数这些试验中，基线白质高信号并不严重，限制了对晚期脑 SVD 患者的普遍适用性。然而，令人放心的是，在 PRESERVE 试验中，没有证据表明 MRI 测量的强化治疗会损害受影响较严重的参与者的脑灌注。

脑微出血是脑 SVD 最常见的出血性放射学表现。这些“开花”伪影区域最常反映顺磁性物质的沉积，通常是亚临床血液外渗（出血）的微观区域，尽管已经证明了从含铁血黄素沉积到完整红细胞再到血管壁钙化的一系列病变。微出血的分布模式表明了潜在的病理学，其严格的脑叶分布与脑淀粉样血管病相关，反映了 β-淀粉样蛋白在小皮质和软脑膜血管中的沉积。相反，基底神经节和脑干的深层微出血与高血压、左心室肥厚、动脉硬化和脉压相关，高血压和微出血严重程度之间存在剂量反应关系。尽管高血压可能引发 CAA 症状性脑叶出血，但与高血压的总体关联较弱，表明高血压可能会加重 CAA，但不会导致 CAA。通过强化监测（PROHIBIT-ICH）或早期三联疗法（TRIDENT）强化控制出血后血压的研究可能有助于确定改善高血压控制的效果。

与脑微出血类似，高血压与基底节血管周围空间扩张之间的关联性强于与半卵圆中心 PVS 的关联性。与高血压相关的 SVD 标记物的这种分布反映了最容易受到动脉内压和搏动影响的大脑区域，并且对这些因素的脆弱性至少部分是由遗传决定的，基底神经节 PVS 的遗传力高达 0.6，并且与白种人具有显着的共同遗传力。大规模全基因组关联研究中的物质高强度和共享遗传关联。这表明不同 cSVD 表现中存在常见的高血压相关遗传倾向，并且也可能有助于观察到 PVS 与缺血90和脑出血之间的关联。

脑搏动脑血管改变血压，以在整个心动周期（通过动脉搏动）、逐次心跳和每小时（通过大脑自动调节）维持大脑灌注，并响应内源性和外源性刺激（通过反应性）。脑动脉搏动通过经颅超声、4d 相差 MRI 序列或高时间分辨率多波段成像来测量。脑搏动与白质高信号的严重程度、 急性腔隙性梗塞、脑微出血和血管周围间隙扩张密切相关。 它随着年龄的增长而增加，并且与主动脉僵硬度和主动脉搏动密切相关，反映了主动脉波形向大脑的传输增加，通过波形在弯曲度和阻抗点的阻尼以及较小大脑的远端阻力来修改船只。它具有高度可重复性，在 65 岁以上发生进展，并独立预测复发性脑血管事件的风险。然而，独立于平均血压来调整它的方法尚不清楚。在 ECLIPSE 研究中，磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑）降低了大脑搏动，这可能解释了西洛他唑在临床试验中除其已知的抗血小板活性之外的有益作用。

血管周围间隙动脉搏动也可能是脑间质液沿着血管周围空间（有时称为“淋巴管”）排出的关键。最近发现的这一途径对脑脊液重吸收仅通过蛛网膜颗粒发生的公理提出了挑战，脑室内注射放射性标记示踪剂出现在脑脊液中，填充了动脉周围的血管周围空间，然后是静脉周围，通过新识别的脑膜淋巴管排出。该途径与 β 淀粉样蛋白和其他溶质的排出有关。尽管实验技术存在局限性，光子成像示踪剂研究和颈动脉结扎研究表明动脉搏动为健康动物的血管周围引流提供动力。然而，由于缺乏不需要鞘内注射造影剂的体内类淋巴成像技术，目前尚不清楚高血压相关的搏动和血管僵硬度增加是否会影响人类血管周围引流。

脑血管反应性内皮控制脑血管对刺激的反应，通过平衡的血管舒张和血管收缩途径调节平滑肌张力。典型的 eNOS 血管舒张途径诱导平滑肌 cGMP 上调和细胞松弛，以增加局部 CBF，从而拮抗血管收缩途径，例如内皮素介导的血管收缩。

脑血管反应性 (CVR) 最常在体内通过改变二氧化碳水平（吸入二氧化碳、屏气、过度换气、乙酰唑胺）和测量血管反应（BOLD-MRI、ASL-MRI、MCA 脑血流速度）来测量。 TCD，近红外光谱）。CVR 是一个有吸引力的治疗目标，测量简单，可通过现有药物进行修改，并且与疾病具有生物学上合理的关系。它与白质高信号的严重程度、血管周围间隙扩张和微出血有关，并且与 SVD 的进展平行。最近的研究还表明，深部脑出血患者的基底神经节 CVR 受损。

然而，独立于已确定的脑血管损伤的高血压与 CVR 之间关系的研究仍然很少，因为 CVR 测量方法不一致、不同脑血管表现的数据有限以及表型组成部分的时间顺序不确定。这个关键问题可以通过 MarkVCID 和 SVDs@TARGET 联盟等大型合作研究以及针对 CVR 改进的干预性研究来回答：TREAT-SVDs ( NCT03082014 )、OxHARP ( NCT03855332 )、LACI-2 ( NCT03451591 )。

尽管血压发生变化，大脑自动调节仍能维持脑血流量平稳，持续血压升高会导致血管收缩和血流阻力增加。高血压与该曲线“设定点”的升高相关，以补偿血压的升高，尽管所实现的动态范围可能仍然小于血压变异性的上限。

随着测量逐次血压和脑血流量的技术进步，动态脑自动调节（dCA）反映了对血压变化的快速适应。dCA 通过诱发血压变化（大腿袖带释放、药理学诱发的高血压）或通过时域（“Mx”）或频域中血压自发波动和脑血流之间的静息状态关系来测量域传递函数分析可估计幅度（增益）、延迟（相位）和关系强度（一致性），或通过对急性阶跃变化的响应进行建模（自动调节指数，ARI）。血管张力的潜在变化取决于肌源性、代谢性和自主/神经源性反应以维持稳定的 CBF。

尽管大脑自动调节具有至关重要的生物学重要性，但其在中风病因学中的作用的证据仍然有限。在严重缺血性中风中，同侧半球的自动调节通常受损，与早期神经功能恶化和出血的风险增加有关，并且可以预测尽管有再通，但对再灌注治疗的反应不佳，但研究规模较小，结果不一致，部分原因是尽管国际合作 (INFOMATAS) 寻求更好地定义 dCA 的作用，但难以对 dCA 进行一致的测量。

相比之下，高血压和年龄对 dCA 的人群影响的记录就更少了。有限的研究尚未证明自动调节随着年龄的增长而持续下降，尽管结果相互矛盾。同样，尽管新的干预目标具有巨大潜力，但慢性高血压对 dCA 的影响及其与脑血管病理学发展的相关性的证据有限。

与高血压相关的脑血管疾病二级预防将是本系列后续文章的重点，包括脑出血、复发性缺血事件和认知障碍。这些介于高血压和临床事件之间的中间病理生理学目标提供了新的潜在治疗目标。例如，钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂似乎可以降低血压变异性，但需要根据不同的基线血压水平和中风病因来确定效果，并且仍然需要确定哪些抗高血压药物在中风二级预防中是最佳的。

目前，许多试验正在测试针对这些表型的特定方面的重新调整用途的干预措施。 TREAT-SVDs 正在比较氨氯地平与阿替洛尔和氯沙坦对 MRI 上吸入二氧化碳脑血管反应性的影响，预计于 2022/2023 年发布报告。 OxHARP 正在使用经颅超声和 MRI 测试磷酸二酯酶抑制剂（西地那非和西洛他唑）对大脑搏动和二氧化碳反应性的影响，并以 dCA 作为次要结果。已完成但未报告的 PASTIS 研究 ( NCT02450253 ) 评估了单剂量他达拉非对腔隙性卒中后早期白质灌注的影响。 LACI-1 测试表明，在腔隙性卒中中使用西洛他唑或单硝酸异山梨酯可改善 MRI 上的脑血管反应性，导致 LACI 2 测试相同的药物以预防复发性腔隙性卒中和白质高信号的进展。在此之前，大型临床试验（PICASSO，CSPS）表明西洛他唑可减少缺血性中风，其抗血小板作用比预期的要大，而且不会增加出血风险。最后，XILO-FIST 最近报道别嘌呤醇对白质高信号的进展没有影响，尽管血压略有降低。然而，尚无试验确定可靠的干预措施，从而导致最终试验显示其疗效。

高血压和中风之间的关系，以及通过适当的血压控制来减少中风，可以显着降低其发病率。然而，我们对高血压对脑循环的复杂生理影响的不断了解，特别是在脑 SVD 及其后果的背景下，为未来带来了新的治疗方向。