STROKE杂志2022年4月发表“脑血管病理生理学和高血压的新见解”一文，全文翻译如下。

尽管脑血管疾病的急性治疗和预防取得了进展，但中风和血管性认知障碍仍然是世界上死亡和神经功能障碍的主要原因。高血压及其后果与超过 50% 的缺血性中风和 70% 的出血性中风有关，但尽管血压控制良好，但仍有10% 的复发性脑血管事件风险，并且没有经过验证的策略可以预防血管性认知障碍。

高血压在整个生命周期中不断演变，从早期和中年平均血压（BP）升高的主要交感神经驱动的高血压类型，到晚年收缩压升高和舒张压下降（与动脉僵硬度和主动脉搏动增加相关）的表型。这种模式可能部分解释了年轻人中风发病率的增加以及与并发收缩期高血压和历史性中年舒张期高血压相关的迟发性慢性脑血管损伤。随着动脉僵硬度的增加和自主神经功能障碍，血压变异性增加，可独立预测缺血性和脑内出血的风险，并且可能会超出平均血压的控制范围。

然而，高血压与脑血流控制之间的相互作用仍知之甚少。脑小血管疾病与大脑血管搏动增加和对二氧化碳反应性降低有关，这两者都是早期临床试验的目标。脑动脉搏动主要依赖于主动脉搏动通过僵硬血管向大脑传输的增加，而脑血管反应性反映了内皮功能障碍。相比之下，尽管大脑自动调节对于使大脑张力适应血压波动以维持脑血流量至关重要，但其作为脑血管疾病可改变危险因素的作用尚不确定。

对高血压相关脑血管病理生理学的新见解可能为预防慢性脑血管疾病、急性事件和血管性认知障碍提供关键目标。

高血压是全球死亡归因风险最高、发病归因风险第二高的危险因素 。2000 年，它影响了世界四分之一以上的人口，预计到 2025 年将上升到约 29% 的人口，即影响 15.6 亿人。平均收缩压 (SBP) >115mmHg 解释了 50-60% 的人群发生缺血性中风的风险和超过 70% 的出血性中风, 而 SBP 增加 20mmHg 会使40-69岁患者中风风险增加一倍。降低平均收缩压的治疗随机化可显著减少血管事件，舒张压降低 5-6mmHg，导致中风减少 33-50%，急性冠状动脉事件减少 4-22%。

然而，由于中风病因学的异质性、慢性脑血管损伤的异质放射学表现以及观察性队列研究和血液研究中缺乏中风表型，对高血压和中风之间机制关系的详细了解落后于其他血管结局。降压临床试验关于高血压对脑循环影响的研究有限，除了降低血压外，还没有针对小血管疾病 (SVD) 的具体经证实的高血压相关治疗方法。

高血压与所有缺血性中风亚型相关，无论是与房颤 (AF) 相关的心源性中风、颈动脉狭窄引起的大动脉中风、 SVD 中的腔隙性中风、 或不太常见的中风病因，如颈动脉夹层、甚至更常见的中风。高血压对脑出血有强效作用。这些病因取决于可治疗的中间疾病表型，例如颈动脉内膜切除术治疗动脉粥样硬化或抗凝治疗房颤。然而，高血压的颅内生理影响尚不清楚，尽管它们可以解释在有效降低血压的情况下中风复发的一些残余风险。在 PROGRESS 研究中，联合治疗将血压降低 12mmHg，可将复发性中风减少高达 43%，而任何治疗均可将脑出血减少 50%，在所有二级预防试验中具有相似的功效，但仍有事件重复发生的风险百分比。在多中心 TIARegistry 中，尽管采取了高质量的二级预防，但5 年内，复发性主要血管事件 (MACE) 的风险为 14.3%，复发性中风的风险为 9.5% 。

慢性脑血管损伤的主要表现是脑小血管病变。 cSVD 最初由血管透明脂沉积、纤维蛋白样坏死和血管稀疏等病理变化定义，现在主要由 MRI 的成像特征来定义。图1）最常见的两种形式：脑淀粉样血管病（CAA）和深部穿支动脉病。9这些代表了高血压与脑血管结局之间的进一步中间表型，并导致 30% 的缺血性中风、80% 的脑出血、和45 % 的痴呆症，以及迟发性难治性抑郁症和严重的整体功能障碍。 SVD 在超过 50% 的 65 岁以上人群和几乎所有 80 岁以上人群的脑成像中都很明显。然而，尚无针对其进展的具体治疗方法。

小血管疾病的放射学表现。

A)DWI 成像显示急性小皮层下梗塞； B) 深部和脑室周围白质高信号（箭头所示）； C) 基底神经节双侧血管周围空间扩张（左侧箭头所示）； D) 由于慢性右侧脑内出血、皮质下（深部）脑微出血（白色箭头）和皮质（脑叶）（黑色箭头）微出血，导致狭缝状含铁血黄素内衬腔。

20 世纪 90 年代初，统计测量“通常”血压的推导允许通过调整诊所就诊之间的差异来精确估计与血压相关的血管风险，以消除导致低估平均血压影响的偏差（“回归”）稀释偏差'）。随机对照试验随后证实，平均血压的降低可按预测程度降低复发事件的风险，无论基线脑血管风险如何并且基线血压水平的增加程度最低。然而，用于一级预防的高血压研究缺乏对中风的细致关注，大型随机对照试验 (RCT) 中的中风表型有限，而中风研究缺乏对高血压生理学及其对脑循环影响的细致了解。

人一生中血压在所有年龄段的演变，平均血压升高都与中风风险增加相关。随着抗高血压治疗和减少盐摄入量等预防策略变得更加有效，老年人中风的发病率有所下降。然而，由于人口老龄化，中风和血管性认知障碍的患病率总体显着增加。此外，在 50 岁以下的年轻患者中，尤其是女性，年龄标准化中风发病率正在增加，这与肥胖和高血压发病率的增加有关。

在晚年，中风、SVD 和血管性认知障碍反映了高血压在整个生命周期中累积的脑血管效应。图2）。尽管收缩压随年龄呈线性上升，但在大约 55 岁时，舒张压开始下降，从混合性或舒张性高血压转变为单纯收缩期高血压的频率增加。这反映了主动脉僵硬度的增加和长期高血压对脑血管的影响。

英国生物银行研究中按年龄组分层的“正常”舒张压和收缩压与白质高信号之间的关系。

白质高信号的严重程度表示为白质体积与血压最低的最年轻患者的平均体积之比，以对数刻度绘制。（2020）。

同样，SVD 在 55 岁之前并不常见，但随后会以越来越快的速度增加，是由衰老和高血压驱动的，并且具有很强的遗传因素。白质高信号 (WMH) 和并发收缩压在所有年龄段都密切相关，但与中年血压的相关性更强，而这种关系的强度随着测量血压的年龄越早而增加。英国生物银行研究中的中年参与者弥散张量成像的早期微观结构脑成像变化主要与平均动脉压相关，与年龄无关，而与脉压的相关性在调整年龄后显着减弱。然而，这种相互作用是协同作用，动脉压的增加会加剧大脑微结构与年龄相关的恶化。

与慢性 SVD 的长期关联相反，近期血压升高与急性脑出血和小血管闭塞引起的急性缺血性中风的相关性更强，这意味着一年或更短时间内血压水平升高之间存在潜在的因果相互作用，并且导致小脑血管破裂或闭塞。这种关系对于与高血压最密切相关的中风亚型尤其明显，包括深部脑实质出血与脑叶出血以及腔隙性中风与非腔隙性中风，并为早期、持续的血压控制提供了强有力的理由，特别是在脑出血后，正如正在测试的那样具有 PROHIBIT-ICH ( NCT03863665 ) 中的遥测家庭监控功能。

孟德尔随机化还证明了血压与脑血管结局之间关系的年龄依赖性演变，高血压与除脑叶内出血外的所有中风亚型之间可能存在因果关系。然而，平均血压与脉动血压的基因决定驱动因素之间存在年龄依赖性差异。两者都与晚年大动脉粥样硬化血栓栓塞有关，但对于其他病因亚型来说，平均压力升高在不同年龄段中占主导地位。类似的分析已证实高血压与全因痴呆风险之间可能存在因果关系。

早期生命高血压和脑血管病理的决定晚年脑血管疾病的结局，早期危险因素包括低出生体重和先兆子痫，但儿童期后血管危险因素仍然占主导地位。特别是，交感神经系统过度活跃是高血压的关键驱动因素，肌肉交感神经活动 (MSNA) 增加与肥胖和血压相关。这意味着早期非盲肾交感神经去神经术 (RDN) 试验表明收缩压大幅降低（高达 40mmHg），这是一个潜在的治疗目标。不幸的是，正确盲法对照的 Symplicity HTN-3 研究未能复制这一点。然而，最近的试验（SPYRAL-ON 和 OFF-MED、RADIANCE-HTN），使用更新的设备和象限去神经术，表明更严格的介入方法可以实现显着的血压降低。然而，所达到的血压降低效果仅相当于添加一种新药，而 RDN 在中风患者中的应用还有待测试。

压力感受器激活疗法是另一种选择，植入的刺激器可以增加副交感神经：交感神经的平衡，从而降低血压。落后于 RDN 的非对照研究很容易出现偏差，但在顽固性高血压的唯一随机对照试验 (RHEOS PIVOTAL) 中实现了持续的血压降低。

动脉僵硬度、脉搏波速度和波反射晚年高血压表型的特点是动脉僵硬度增加，主动脉中弹性蛋白减少，胶原蛋白增加，血管顺应性降低，主动脉压力波从心脏到颈动脉和股动脉的传播速度增加（脉搏波速度） ，脉搏波速度）。这一“血管老化”标志物对于中风的风险比为每标准差增加 1.54，对于所有血管事件（49 – 51）的风险比为 1.42 ，其进展与高血压相关，SBP 升高 20mmHg 与 1.14m/s 相关。每十年 PWV 的进展。此外，主动脉 PWV 与特定脑血管表型之间存在很强的相关性，包括急性腔隙性卒中、深部脑出血（与脑叶相比）、脑 SVD 和认知障碍，相似的比值比为 1.25-1.3/ PWV 的 SD 增加与 Fazekas 量表上白质高信号严重程度的增加相关。

动脉僵硬度的增加还与波反射的增加有关，由此每次心脏脉冲产生的压力波从阻抗增加的点“反射”，无论是在大血管和中血管的交界处还是在中动脉和小动脉之间。反射之后，“反向”行波会返回心脏，在消散之前与正向行波相遇。随着动脉硬度的增加，波形峰值会更大程度地“增大”，从而增加主动脉收缩压。主动脉血压与复发事件的风险比肱动脉压力的相关性更强，因为低阻力血管床（肾和脑）更直接地暴露于主动脉压力。因此，与基于阿替洛尔的方案相比，基于氨氯地平的方案主动脉压降低幅度更大，这可能解释了 ASCOT-BPLA 试验中血管结果的差异。

血压变异性整个生命周期的平均血压水平是脑血管疾病最强的预测因子。然而，用于计算“正常”血压的统计调整取决于对评估之间血压变化的调整。血压 (BPV) 的变异性越大，调整幅度越大，平均血压与后续风险之间的估计关系也越强。然而，每次就诊之间的血压差异很大，和 5 个队列中，每次就诊血压变异性的最高十分之一与最低十分之一的复发性中风风险相关，其风险是最低十分之一的 2.2-3.8 倍。与基于阿替洛尔的治疗方案相比，随机接受基于钙通道阻滞剂的治疗方案的患者的变异性降低，解释了治疗方案之间的差异，这一差异无法通过平均血压来解释，并且与钙通道阻滞剂或噻嗪类药物的效果一致所有大型随机对照试验中利尿剂与 BPV 和中风风险有关。

随后发现，每次就诊的血压变异性可以预测从肾功能衰竭到痴呆的病情，并且与血管风险一致相关两次就诊和家庭日常变异性，以及缺血后的更差结果和出血性中风随着 BPV 的增加。 BPV 与认知障碍之间的关联大于平均血压，尽管研究之间的关联存在高度异质性，并且可能反映反向因果关系。变异性可根据每次就诊、每天的情况进行预测或逐次心跳，与动脉硬化、压力感受器功能障碍和对压力的反应性增加有关并在 55 岁以上进展与动脉僵硬度和主动脉搏动的进展平行（图3）。

188 名 TIA 或轻微中风患者 5 年内主动脉脉搏波速度 (PWV) 和中脑搏动 (PI) 的进展率，按年龄四分位数分层。

显示个体变化，并从混合效应线性模型得出汇总结果，按年龄四分位数分层，并细分为男性（红色）和女性（蓝色）。

BPV、SVD 增加和认知障碍之间的关联支持了严重脑 SVD、认知障碍、动脉硬化增加和血压变异性增加的晚年复杂表型的重要性，这一点尚未得到研究。在这一群体中，由于低血压而导致大脑灌注不足的脆弱性也可能未被充分认识，正如认知障碍和舒张压之间的 U 形关联以及与体位性低血压之间的关系所表明的那样。 ARIC 研究最近的一项分析显示，中年高血压但晚年低血压的患者患痴呆症的风险最高。