《Pituitary》 2024 年3月23.日在线发表法国Aix Marseille Univ的V Amodru , N Sahakian , C Piazzola , 等撰写的《二十年来三级中心肢端肥大症多模式管理的变化。Changes in multi-modality management of acromegaly in a tertiary centre over 2 decades》（doi: 10.1007/s11102-024-01387-y. ）。

目的:

肢端肥大症是一种罕见的慢性多系统并发症。在过去的几十年里出现了新的治疗策略，结合垂体经蝶手术(TSS)，放疗或放射外科(RXT)和药物治疗。

肢端肥大症是一种由分泌GH的垂体腺瘤引起的慢性罕见疾病。肢端肥大症与发病率增加、生活质量下降和预期寿命缩短有关，主要是由于心血管疾病和癌症。在过去的20年中，肢端肥大症的诊断和治疗方面发生了重大变化。例如，人们非常重视帮助发现肢端肥大症早期症状的方法，以减少通常在诊断前发现的仍超过5年的延误。正如法国肢端肥大症登记处[4]所显示的那样，随着获得更有效的药物治疗，治疗方法也发生了变化。虽然经蝶窦手术仍然是肢端肥大症的一线治疗方法，但除了持续使用第一代生长抑素受体配体外，还出现了新的药物，如第二代生长抑素受体配体(pasireotide)或生长激素受体拮抗剂培维索孟。这可能解释了，至少部分解释了为什么在肢端肥大症发表的所有主要登记中，辐射技术的使用都有所下降。

登记处的缺点之一，如法国肢端肥大症登记处[ the French acromegaly registry4]，是它们根据定义基于多中心方法:因此，它们可以提供关于疾病管理的全局想法，但不一定代表给定时期内所见的变化，因为结果可能因不同中心的不同方法而变得迟钝。在我们第一篇关于在我们中心手术的患者的预后的报告之后，我们想确定在2010年前后我们的实践是否可以在我们的科室看到变化。因此，本研究的目的是关注二十年来肢端肥大症的表现、治疗和结局，并根据诊断时间框架(2000-2010年与2010-2020年)对2020年仍在我内分泌科随访的患者进行比较。

方法:

本回顾性单中心研究集中于2000年至2020年间诊断的肢端肥大症患者的表现、治疗和结局，在2020年仍进行随访，至少随访1年，并比较研究的第一个十年和第二个十年。

研究设计与人群

我们在马赛大学医院进行了一项观察性回顾性单中心研究，该医院是法国罕见内分泌疾病网络FIRENDO内法国垂体疾病参考中心(HYPO)的协调中心。回顾了2000年1月至2020年12月间随访的450例肢端肥大症患者的医疗资料。其中，175例因以下至少一种原因被排除:随访时间少于12个月的患者(n=22)，距上次随访时间超过2年的患者(n=121)，末次随访时生化状态(LFU)未知的患者(n=11)，诊断时IGF-1水平和MRI数据未知的患者(n=21)，未进行过蝶窦手术的患者(n=4)。因此，总共纳入了275名患者。根据指南定义的诊断标准[7]，他们都有明显的肢端肥大症，在同一神经外科团队进行了经蝶窦手术，包括两名专门的高级神经外科医生，在我科进行了专门的内分泌随访，并在纳入前的最后2年内进行了最后一次访问。

临床和生物学数据

对于每位患者，我们系统地收集了以下数据:性别、诊断时的年龄、诊断时和末次随访时的GH和IGF1水平、肢端肥大症的临床表现和合并症、治疗策略和治疗方式(术前药物治疗、手术、放疗、放射外科、抗分泌药物)、肢端肥大症时的激素状况和垂体缺陷。生长激素轴的评估包括随机GH测量，和/或平均血浆GH(至少3个样本的基础GH曲线，每15-30分钟)，和/或口服葡萄糖耐量试验(OGTT GH)后的GH谷值，以及IGF-I水平在诊断和最后随访(LFU)时高于年龄正常上限(ULN)的百分比。由于数据是匿名的，根据我们的医院规则(经马赛援助公共医院伦理委员[the Ethics committee of Assistance Publique Hopitaux de Marseille]会批准)，在这项单中心研究中不需要患者的同意。

放射影像学评估

所有患者术前均行1.5T垂体MRI检查。垂体腺瘤被分类为微腺瘤(<10mm);大腺瘤(≥10 mm)。放射影像学侵袭性的定义根据Knosp系统，其中3级和4级将肿瘤定义为侵袭海绵窦。在手术和/或药物治疗干预后3个月、12个月和每1-2年进行随访影像学检查。

组织学分类

每个肿瘤的增殖标志物均提供有丝分裂计数、Ki67和p53表达。将垂体肿瘤分为5级:1a级(无侵袭性、无增殖性肿瘤)、1b级(无侵袭性、有增殖性肿瘤)、2a级(有侵袭性、无增殖性肿瘤)、2b级(有侵袭性、有增殖性肿瘤)、3级(垂体癌)。

分泌状态

最后随访（LFU）时肢端肥大症的定义为:(1)不受控制，当IGF-1水平高于年龄的ULN时，无论GH值如何;(2)得到控制，抗分泌药物下或治疗少于6个月，IGF-1正常，随机GH<1 ng/ml(仅在接受培维索孟pegvisomant治疗的患者中考虑IGF-1)；(3)缓解期，口服糖耐量试验后，治疗6个月以上IGF-1正常，随机生长激素为1 ng/ml或生长激素谷值低于0.4 ng/ml，[(1) uncontrolled, when IGF-1 level was above the ULN for age, whatever the value of GH; (2) controlled, when IGF-1 was normal and random GH was < 1 ng/ml on anti-secretory drugs (IGF-1 only was considered in patients treated with pegvisomant), or less than 6 months of treatment; and (3) in remission, when IGF-1 was normal and random GH was<1 ng/ml or GH nadir was below 0.4 ng/ml after oral glucose tolerance test, of treatment, for more than 6 months.]。

统计分析

GraphPad Prism®version 9 (Graph-Pad Software, San Diego, California, USA)用于统计分析。连续数据以mean±SD表示，而分类变量以绝对/相对频率表示。定量资料的统计比较采用学生t检验或方差分析。当被比较的两个变量不是正态分布时，我们使用Mann-Whitney U检验。二分类资料的统计比较采用χ2检验，当样本量<10,我们使用费雪精确检验。使用Kaplan-Meier分析评估结果数据，以确定缓解的预测因素，包括肿瘤大小(微观vs宏观)、肿瘤侵袭性、基线时IGF-1水平<3.3倍的ULN(3.3倍ULN是当前研究中整个队列的平均基线值)和五层Trouillas分类)，并使用logrank检验进行比较。所有统计检验均为双尾检验，p值<0.05为显著性。该研究是根据STROBE声明设计和讨论的。

结果:

共纳入275例患者，2010年前确诊50例，2010年后确诊225例。95%的患者在最后一次随访时IGF-1水平正常(无论是否接受治疗)。2010年后经蝶窦手术成功率更高(75% vs. 54%;p <0.01)，而肿瘤特征随时间保持不变。2010年后从第一次处理到生化控制的时间较前缩短(8个月vs. 16个月;P = 0.03)。自2010年以来，RT的使用频率有所下降(10% vs. 32%;p<0.01)，但术后更快(26个月vs. 53个月;P = 0.03)。在TSS术后需要抗分泌药物的患者中，2010年后从首次治疗到生化控制的时间更短(16个月vs. 29个月;p<0.01)。肿瘤大小、肿瘤侵袭性、基线IGF-1水平和Trouillas分类被确定为缓解的预测因素。

诊断时患者的特征

275例患者包括162例女性(58.9%)纳入研究(在我们的总队列450例患者中，女性260例，即57.7%)。平均诊断年龄45±9岁。患者报告在诊断前5.1±4.2年估计首次出现症状。平均随访时间70.6±54.9个月。诊断时平均IGF-1水平为3.3±1.2 ULN，平均随机GH水平为15.5±20.2 ng/ml。诊断时，53例(19.3%)为微腺瘤，222例(80.7%)为大腺瘤;侵袭性腺瘤81例(29.4%)。2000年至2010年10年间(2000年1月至2010年6月，最后一次就诊时间为纳入日期前2年内)诊断的患者为50例(18.2%)，2010年至2020年10年间(2010年7月至2020年12月)诊断的患者为225例(81.8%)。根据这一时间段，肢端肥大症患者在诊断时的主要特征比较见表1。有趣的是，虽然在这两个十年中合并症的患病率没有显著差异，但2010-2020年期间发病率有上升趋势，尽管假定出现了类似的症状。

2010年前后管理策略比较

所有纳入的患者均接受了经蝶窦手术，极少数(n=7;2.5%)接受过1次以上手术。大多数患者(n=190/222;85.6%)表现为大腺瘤的患者接受生长抑素受体配体3 - 6个月的术前药物治疗。2010年之前接受治疗的患者比2010年之后接受治疗的患者更有可能接受放疗(16例，32% vs. 23例，10%;术中,0.01)。32例患者接受伽玛刀放射治疗，16例患者接受常规/适形放疗。然而，2010年之前治疗的患者与2010年之后治疗的患者相比，TSS和放疗技术之间的延迟时间明显更长(53±60个月vs. 26±24个月;p = 0.03)。不同诊断时间的治疗策略比较见表2。

在2000年至2010年期间，46%(23/50)的患者没有通过手术缓解，需要使用抗分泌药物，而在2010年至2020年期间，这一比例为20.8%(47/225)。0.01)。关于TSS后的一线药物治疗，2010年之前诊断的23例患者中有15例使用第一代SRL(65.2%)， 2例使用多巴胺激动剂(8.7%)，6例使用pegvisomant(26.1%)，无一例使用pasireotide(目前尚无)。

在第二个十年的47名患者中，32名患者接受了第一个SRL治疗(68.1%)，12名患者接受了多巴胺激动剂治疗(25.5%)，1名患者接受了pegvisomant治疗(2.1%)，2名患者接受了pasireotide治疗(4.2%)(p=0.9, p=0.04, p<0.01和p=0.3，分别与第一个十年组相比)(图1A)。TSS术后需要抗分泌药物治疗的患者，两期末次随访生化控制率差异无统计学意义[所有患者20年总控制率:11/23(47.8%)比26/47 (55.3%);p = 0.5)。第一个10年组患者从第一次治疗到生化控制的平均延迟时间为29.2±34.3个月，第二个10年组为16.6±12.9个月(p < 0.01)。

2010年以前治疗的23例患者中，11例(52.4%)患者接受1种抗分泌药物治疗，7例(33.3%)患者连续接受2种药物治疗，3例(14.2%)患者接受3种药物治疗(2例数据不详)。2010年以后治疗的47例患者中，16例患者使用1种药物(38。1%)， 18例患者连续使用2种药物(42.8%)，8例患者连续使用3种药物(19%)，2例患者连续使用4种药物(包括2种不同的SRL, 4.7%)(5例患者数据不详)。两个时间段组间无显著差异，如图1B所示。

2010年前后最终结果的比较

在192例患者中，IGF-1和随机GH值在最后一次随访时均可获得，184例(95.8%)得到控制或达到生化缓解。不同诊断时间的结果比较见表2。

在2000年至2010年诊断的患者中，开始治疗后生化缓解的累积率(基于LFU时IGF-1和GH水平)分别为47.9%，77.1%，87.5%和90.6%，而在2010年至2020年诊断的患者中，6个月，1年，2年和5年分别为58.8%，87.2%，94.6%和98.1% (p=0.01)(图2)。

然而，如果只考虑最后随访时的IGF1水平，在2000年至2010年诊断的患者中，26例(52%)患者获得缓解。药物控制18例(36%)，未控制6例。在2010年至2020年诊断的患者中，160例(71.1%)患者获得缓解，26例(11.5%)患者获得药物控制，39例(17.3%)患者未得到控制(2000-2010年与2010 - 2020年分别为p<0.01, p<0.01和p=0.3)(数据未显示)。当只关注48名接受放射治疗的患者时，16名患者(41%)在最后一次随访中被认为不受控制，16名患者(41%)被认为缓解，7名患者(18%)在抗分泌治疗中得到控制。在整个队列中观察5年生化治愈的预测因素时，我们确定了几个众所周知的参数，如腺瘤的大小(图3A:小腺瘤和大腺瘤分别为92.5%和61.9%，p<0.001)，肿瘤侵袭性(图3B:非侵袭性肿瘤与侵袭性肿瘤的差异为81.8% vs 34.6%， p<0.001)，以及Trouillas分类(图3C，所有比较均为p<0.001)(图3)。诊断时IGF1水平(阈值为3.3，正常上限)无统计学意义(图3D, p=0.29)。

讨论：

在过去20年中肢端肥大症患者在诊断时的大多数特征保持不变。这在之前的研究中已经得到证实，如Reid等在15年前对324例肢端肥大症患者的连续研究表明，在1981-1993年和1994-2006年期间，诊断时的体征基本没有变化。我们的研究表明，诊断年龄在2000-2010年和2010-2020年之间保持可比性，这表明关于这种罕见疾病的医生教育还不够成功，应该引导内分泌学家提高对可能提示肢端肥大症的临床症状的认识。这也可能表明，在轻度肢端肥大症和较小肿瘤大小的患者中，肢端肥大症更常在年龄较大时被诊断出来，这可能导致对诊断年龄的高估。为了回答这一点，从首次临床症状到诊断的精确时间数据是理想的，但很难获得。

将我们的数据与肢端肥大症登记中最大的已发表队列进行比较，性别比(49-61%对54-60%)、诊断时平均年龄(41-47岁对44-46岁)和微腺瘤率(20比23%)似乎具有可比性。有趣的是，在我们的研究中，诊断时的合并症发生率在2010-2020年期间有所增加，接近高血压(30%对34%)和睡眠呼吸暂停(18%对19%)的登记率。

对于后一个参数，这可能反映了我们中心从系统的临床评估(打鼾，睡眠质量差)到系统的多导睡眠图，最近一段时间对睡眠呼吸暂停的筛查有所增加。有趣的是，Reid等在1981-1993年和1994-2006年间也显示出睡眠呼吸暂停患病率增加的趋势(13% - 29%)，他们认为这可能是由于对这种合并症的筛查方法的改进。

令人惊讶的是，尽管通过空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验进行了系统筛查，但我们的研究中糖尿病的发生率远低于登记处报道的(14% vs. 26%)，但与Reid等报道的(15%)接近。由于在此类登记处缺乏关于生长激素和IGF1测量的大规模数据，因此很难确定我们的患者是否暴露于相同水平的生长激素，尽管除了年龄、BMI或遗传背景方面的可能差异之外，不同的激素水平似乎是对这种差异的最合理解释。除了这一点，我们患者的特征与迄今为止发表的大多数注册报告相似。虽然我们的研究只包括275名患者，而全国登记的患者有600-2000名，但由于单中心管理，它具有更均匀的治疗策略的主要优势。由于诊断时的特征与已发表的登记资料具有可比性，因此我们的研究可以为治疗的演变提供有趣的见解，由于不同国家中心的不同管理，这一特征在登记资料中可能会减弱。

我们的研究结果显示，在过去20年中，我们的肢端肥大症的多模式治疗发生了重大变化，手术成功率有所提高(2010-2020年为75.5%，而2000-2010年为54%，2008年是我们中心从显微镜手术转向内镜手术的相应时期)，辐射技术的使用显著减少(10比32%)。

对于手术结果，解释必然是多因素的，首先可能是由于经验的增加和实践的改进，其次是由于对肿瘤的区域扩展有了更好的了解，现在正在进行系统的鞍底硬脑膜切除术，这可能有助于更好的完全切除率。虽然荟萃分析得出结论，显微镜手术和内镜手术没有区别，但内镜手术可以更好地切除侵袭鞍底和/或蝶窦(不侵袭海绵窦)的垂体腺瘤，以及向外侧延伸至海绵窦而不侵袭的腺瘤(Knosp 2级，有时是Knosp 3级)。尽管“循证医学”由于纵向比较困难的相同原因尚无结论，我们都观察到，小型和中型(小于20mm)的非侵袭性生长激素大腺瘤，在内镜下比在显微镜下切除的效果更好。关于放疗技术，这种趋势已经在登记中被观察到，因为我们已经发表了伽玛刀放射外科治疗对手术失败和可见残余患者的益处，但我们中心的减少有些令人惊讶。在Ghajar等人报告的266例患者中，作者还评估了1980-2006年和2006-2019年期间治疗方法的变化:28%的患者使用放射治疗，62%的患者使用放射治疗，Nachtigall等人在比较1985-1994年和1995-2006年100例肢端肥大症患者时已经观察到这种下降。这种减少可以解释为手术效率的提高和药物选择范围的扩大。

在我们之前的文章中，我们评估了1997年至2007年间在我们中心接受手术的肢端肥大症患者的中短期预后，平均随访时间为45个月，我们已经显示不到50%的病例术后立即治愈。然而，患者的随访资料不同，因为我们也纳入了其他中心的术后随访患者。值得注意的是，我们的研究结果还表明，在失败的手术和放射技术(主要是放射外科)之间的时间更短，治疗更积极，据我们所知，这一结果从未在文献中报道过。

研究期间还研发了2种新药，首先是培维索孟（pegvisomant），然后是帕瑞肽（pasireotide）。然而，因为手术的疗效随着时间的推移而增加，因此对二线药物治疗的需求减少，我们的结果很难在首选医疗方案方面进行表征。特别是，培维索孟（pegvisomant）在2000-2010年期间用于超过20%的病例。2010年后，由于术后二线治疗的需求减少，培维索孟的使用减少，与此期间引入的帕瑞肽的使用相当。有趣的是，在2010-2020年期间，根据Sandret等人关于卡麦角林在肢端肥大症中使用的荟萃分析结果，我们更频繁地使用卡麦角林，它通常与生长抑素受体配体相关。我们的策略也证明了我们中心的特异性，即在60-70%的病例中，即在大多数大腺瘤患者中，我们采用3-6个月的术前药物治疗一线生长抑素受体配体，这一比例高于国家登记处(7-50%的患者)。最后，我们的数据还显示，在2010-2020年期间，使用了越来越多的多模式方法来实现生化缓解，使用了多达4种不同的药物治疗。这也可能反映了最近的指南倾向于降低定义缓解的生长激素水平，导致2010年后的管理比以前更积极。与此相一致，我们观察到2010年后第一次处理与生化控制之间的时间比以前短:随着新药物和联合治疗方法的出现，大多数患者在最后一次随访中治愈(95%的病例中生长激素和IGF1的控制率被高估——由于缺少生长激素数据，90%的病例中正常IGF1的正确率可能更高，这表明只有不到10%的肢端肥大症患者在最后一次随访中保持不受控制)。有趣的是，在我们之前发表的115例患者的系列研究中已经出现了这种情况。Ghajar等人已经报道了这一点，在最后一次随访中，266例患者中有92.3%的患者生长激素高分泌得到了控制。

我们选择的方法有一个主要的局限性，因为我们必须排除大量的患者，因为我们中心以外的随访。对于2000年至2010年间确诊的患者来说尤其如此，他们可能已经在其他部门随访(或失去随访)。我们的想法是，包括在我们部门至少见过一次的所有患者，看起来就像一个没有必要的统计能力的注册表，与注册表相比，无法得出结论。相反，我们只关注在我们部门随访的患者，以便深入了解我们团队医生在管理方面的潜在变化。然而，两组在诊断时的初始临床/生物学/影像学/病理方面具有可比性，使得比较治疗成为可能。然而，不可能排除未纳入的患者实际上在合并症方面表现出不同的概况或接受不同的治疗方法。

作为一项回顾性研究，我们的研究在对整个队列进行评估的参数上也存在一定的局限性:肿瘤体积数据以及精确的组织病理学数据(如转录因子表达)确实缺失，没有纳入我们的分析。

结论:

绝大多数肢端肥大症患者现在通过多模式方法成功地控制了疾病。在研究的最后一半时间里，他们更快地达到了生化控制。未来的工作应该集中在那些仍然不受控制的患者和疾病的后遗症上。

总之，本研究基于垂体转诊中心的经验和长期随访的大量患者，我们已经表明，由于采用了多模式治疗方法，绝大多数肢端肥大症患者现在已经成功地控制了疾病。我们详细介绍了过去二十年来多模式治疗方法的发展，特别描述了手术疗效的提高，放射技术的使用减少，以及随着时间的推移，我们中心新型抗分泌药物的使用。有趣的是，在第二个十年中，达到正常生长激素水平的目标更快地实现了，这可能在改善肢端肥大症的后遗症中发挥作用。考虑到疾病控制正在成为绝大多数肢端肥大症患者可以实现的目标，未来的工作应集中在那些仍然无法控制的患者，治疗负担和疾病的后遗症。