《Otology and Neurotology Open》 2023 年9月12日在线发表瑞士University Hospital and University of Bern的Lukas Anschuetz , Ekin Ermiş , Isabel Gebhart ,等撰写的《前庭神经鞘瘤:立体定向放射治疗后前庭功能的长期预后。Vestibular Schwannoma: Long-term Outcome of the Vestibular Function After Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.1097/ONO.0000000000000038. ）。
目的:
评价立体定向放射外科(SRS)对前庭神经鞘瘤患者前庭功能的长期影响。
前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannoma, VS)是一种起源于第八颅神经前庭分支的中枢神经系统良性肿瘤。它占所有颅内肿瘤的6%。由于其生长缓慢，VS可以保持无症状。然而，主要症状是进行性听力丧失、突发性耳聋和耳鸣。在文献中，一半的患者还报告了眩晕，如旋转感和姿势症状，如不稳定(the key symptoms are progressive hearing loss, sudden deafness, and tinnitus . In the literature, vertigo such as sensation of spinning and postural symptoms such as unsteadiness was also reported in half of patients )。在5%-18%的患者中，前庭症状可以类似梅尼埃病的典型三联征(mimic the typical triade of Meniere’s disease)，但据报道，与梅尼埃病发作相比，前庭症状较短，强度低至中等(shorter and of low to moderate intensity compared to Meniere’s attacks)。
从IAC到桥小脑角的VS进行性生长可能导致耳蜗前庭神经、邻近神经，特别是V和VII颅神经和脑干的压迫，并伴有相关的神经症状。根据VS大小和相关症状，有3种管理策略可用。“等待和扫描”的选择建议在小VS，无症状或很少耳蜗-前庭症状。对于大于2cm的有症状的肿瘤，以及肿块占位效应导致的脑干压迫相关症状，手术是一种治疗选择。显微手术切除可以很好地控制VS的生长，但可能会导致一些并不罕见的手术内和术后并发症。Leksell于1971年首次描述了VS的放射外科治疗，已被证明是显微手术的一种安全选择。因此，几年来，立体定向放射外科(SRS)证实了其控制肿瘤生长的有效性。SRS推荐用于小到中等大小的、新诊断的VS或生长中的没有肿块占位效应的VS。
虽然对SRS治疗后听力的评估已经进行了广泛的调查，但前庭功能的情况并非如此。迄今为止，文献中很少报道前庭功能的客观结果。
我们研究的目的是报告接受SRS作为初始治疗的患者前庭功能的长期结果。我们的主要假设是，就像听力一样，SRS治疗可能会对前庭功能产生强烈的影响，在短期内，但也可能是长期的。
研究设计和背景:
在三级转诊中心进行回顾性研究。
患者:
纳入51例VS患者(女性34例，男性17例)，年龄41 -78岁，仅接受SRS治疗。
干预:
在SRS前评估前庭功能，治疗后中位时间间隔为14 (FU1)和25 (FU2)个月。前庭功能评估包括:前庭病史、临床前庭检查、视频眼动图（ videonystagmography）、头脉冲试验(head impulse test，v-HIT)和颈椎前庭诱发肌源性电位(cervical vestibular evoked myogenic potentials，c-VEMPS)。
患者及方法
本回顾性研究得到了伯尔尼州伦理委员会(KEK-BE: 2017-02127)的批准，并按照赫尔辛基宣言进行。作者回顾了2009年至2018年在医院接受SRS治疗的所有VS患者的医疗图表。纳入标准为成人患者，仅接受SRS治疗单侧散发性VS，并在SRS前接受神经学检查。既往手术或分次放疗的患者以及SRS治疗前未进行神经学检查的患者被排除在研究之外。
前庭功能的主客观评价
在我们的医院，所有的VS患者，候选的SRS，有或没有前庭症状，在治疗前接受了神经学检查，包括病史，临床前庭检查(CVE)和评估前庭-脊髓反射，使用Romberg和Unterberger的步进试验。历史指出有或没有发作性眩晕和不稳定，如Bisdorff等所定义的。
神经病学检查(ONO)包括听力图、听觉诱发脑干电位(Eclipse EP25, Interacoustics，丹麦)。视频眼球震颤仪(VNG NysStar II, Difra仪器公司，比利时)记录自发性和位置性眼球震颤。前庭眼反射(VOR)测量采用旋转钟摆试验，包括视固定抑制和热水试验(caloric)，如果需要，冰水冲洗。使用视频头部脉冲测试(v-HIT) (ICS impulse, Otometrics，丹麦)评估6个半规管(SCC)在高频下的功能。使用点击诱发颈前庭诱发肌电位(c-VEMPS) (Eclipse VEMP, Intercoustics GmbH，德国)记录骶结肠反射(SCR)。
在我们的实验室，我们将外骨SCC在Caloric处的反射性松弛定义为无震颤反应，反射性减退定义为单侧虚弱20%。在v-HIT时，VOR <0.8(水平管)和<0.6(垂直管)的增益被认为是下降的。在c-VEMPS中，P1和N1的存在与否分别决定了SCR的存在与否。
在SRS治疗后的不同时间延迟进行神经学检查。在我们的研究中，我们纳入了所有在SRS后1年和2年接受长期FU神经学检查的患者。
神经放射成像分析
MRI扫描的评估由我们经验丰富的委员会认证神经放射学家(FW)执行。SRS治疗前，肿瘤大小按以下制度修正的Koos分级进行分级:Koos1级(肿瘤局限于内耳道);2级(延伸至IAC，但未接触脑干);3级(与脑干接触而无压迫);4a级(脑干受压，无幕下中线移位);4b期(脑干受压伴幕下中线移位)。
肿瘤体积测量由FW使用3D Slicer 4.4.0(可从网站https://www.slicer.org免费下载)进行。使用3D切片器软件获得更好的精度和质量支持。简而言之，它是一种基于个人计算机的图像分析工具，在每个切片中手动绘制感兴趣区域(VS)的轮廓。然后，软件计算轮廓区域的体积，并以立方毫米为单位报告总体积。对于所有患者，我们使用增强的3D T1w多平面重建(MPR)序列来描绘肿瘤肿块。
立体定向放射外科
肿瘤治疗采用LINAC (Novalis, BrainLAB, Munich, Germany)和机器人(射波刀，Accuray;）的SRS总。使用商用立体定向面罩固定系统，将患者固定在治疗台上仰卧位。使用iPlan (Brain LAB, Munich, Germany)和Multiplan (Accuray, Sunnyvale, USA)治疗计划系统生成放射外科计划。在轴向视图中，利用对比后薄层(1mm)钆剂增强T1和t2加权轴向磁共振成像(MRI)序列融合薄层(0.75 mm)定位计算机断层扫描，一层一层地勾画描绘靶体积。靶定义和剂量处方基于国际共识指南。诺瓦利斯和射波刀系统的处方剂量为12 Gy，平均处方等剂量线分别为94%(范围85-99)和78%(范围52-90)。
统计分析
采用Stata 17 (Stata Corp.， College Station, Texas)进行统计分析。描述性统计用于调查患者前庭症状和功能随时间的变化。由于FU的时间间隔并不完全固定，我们引入了10-18个月(FU1)和19-30个月(FU2)的时间间隔，并分析了每位患者最集中的随访记录。肿瘤大小与照射前和照射后超时眩晕之间的关系适当使用线性或logistic混合效应模型进行研究。外骨SCC功能使用Caloric (Jongkee公式)测量，并报告为偶发性眩晕和永久性不稳定作为二元变量(即存在/不存在)。在SRS治疗之前，通过逻辑或线性模型研究了VS的Koos阶段与体积(以立方厘米为单位)之间的关联，以及VS同侧的Caloric值。同样的模型被用来研究体积和冷热测试之间的关系。采用卡方检验和适当的非参数Wilcoxon秩和检验比较有症状和无症状患者的前庭检查结果。与同侧Caloric、c-VEMPS、v-HIT相关的前庭症状也通过logistic模型进行了研究。P值<0.05认为有统计学意义。
结果:
SRS治疗前，77%的患者冷热试验(caloric testing，Caloric)受损;治疗后分别为92% (FU1)和77% (FU2)。SRS治疗前患侧HIT降低22%，FU1和FU2降低39%。SRS治疗前C-VEMPS缺失率为50%，FU1和FU2时为76%。在SRS治疗之前，无症状患者和有症状患者在Caloric、v-HIT和c-VEMPS结果方面没有统计学上的显著关联。在SRS治疗后，在FU1和FU2处也可以看到这种缺乏关联。
51例患者符合纳入标准:男性27例，女性24例，年龄41 ~ 78岁，平均年龄63岁。34例患者VS位于左侧。根据改良的Koos分级(18)，将VS分为:1级(n = 10)、2级(n = 24)、3级(n = 8)、4a级(n = 9)。
在SRS前，所有51例患者均进行了临床前庭(CVE)和神经学检查(ONO)。SRS治疗后，从这些患者中，40例患者在FU1(10-18(平均:14)个月)同时接受了CVE和ONO。在这40例患者中，31例患者进行了CVE, 30例患者进行了ONO，在FU2(19-30(平均:25)个月)。
临床前庭检查
表1总结了SRS前后的症状和临床表现。
SRS治疗前，15例患者有症状。其中4例(27%)在FU2时仍有症状。
在36例SRS治疗前无症状的患者中，8例(40%)在FU1时主诉前庭症状。FU2时，所有患者再次无症状。
统计学上，基线VS大小与SRS治疗前CEV和加班之间无显著关联(表2)。前庭症状，如不稳定和偶发性眩晕，以及临床表现，如自发性眼球震颤和Romberg试验，都是如此。在Unterberger测试中，这种关联有轻微的显著性。
神经病学检查
表3详细描述了SRS治疗前，在FU1和FU2，用Caloric, lati - hit和SCR ipsi和对侧VS评估的侧SCC和球囊功能的结果。图1显示了SRS前，在FU1和FU2处，与VS同侧的外侧、前、后SCC的VOR增益。
VS患侧冷热试验
SRS治疗前77%的患者VS同侧冷热试验受损，FU1时为92%，FU2时为87%。在FU1和FU2，分别有10%和13%的患者在SRS治疗后出现对侧反射减退。
统计学上，Caloric值与SRS治疗前的体积(关联系数1.14,P = 0.887)和Koos分级(OR 1.00, P = 0.814)之间无显著相关性。VS体积Caloric热值也与时间无关(表2)。
v-HIT
在SRS治疗之前，22%的患者在VS同侧外骨SCC的VOR增益降低。在FU1和FU2时，这一比例达到39%。
统计学上，SRS治疗前VS体积与同侧v-HIT之间无显著关联:对于外侧、前、后侧SCC以及超时时间(表2)。
c-VEMPS
在SRS前，50%的患者没有VS同侧的c-VEMPS，在FU1和FU2时，这一比例为76%。VS的对侧，31%的患者在SRS治疗前没有SCR。在FU1和FU2时，这一比例分别达到41%和40%。
同样，在SRS前和延长时间，VS体积与c-VEMPS同侧和对侧VS之间没有统计学意义上的关联(表2)。
综上所述，SRS后低频率VOR对外骨SCC功能的损害具有统计学意义(P = 0.004)。令人惊讶的是，在VS的对侧，功能减退也具有统计学意义(P = 0.012)。SRS后，VS同侧的球囊功能也明显受损(P = 0.046)。
SRS治疗前和治疗后有症状和无症状患者的球囊和SCC功能。
表4比较了有症状和无症状患者的前庭检查结果，在SRS治疗前，在FU1和FU2处，与VS同侧的球囊和SCC功能。两组间差异无统计学意义。
讨论：
我们的研究显示，SRS治疗后长期的患侧SCC和球囊功能受损或加重。大量的研究描述了VS和辐照对耳蜗和耳蜗神经的影响。然而，对于第八神经的前庭部分，情况并非如此。我们首先想讨论关于VS听力损失机制的文献，这通常归因于耳蜗神经功能障碍，耳蜗本身功能障碍，或两者兼而有之。组织病理学结果显示耳蜗神经萎缩。已知内耳受高剂量辐射(鼻咽癌治疗)具有耳毒性，伴有剂量依赖性的组织病理学改变，如血管纹、螺旋韧带萎缩以及外毛细胞和内毛细胞减少(be ototoxic with dose-dependent histopathological changes such as atrophy of the stria vascularis, stria ligament as well as decreased outer and inner hair cells)。相比之下，即使在向耳蜗和IAC照射24至62 Gy的辐射剂量后，耳蜗后听觉通路仍保持功能完整。
在SRS治疗中，建议使用较低剂量的放疗(12Gy)治疗VS。尽管如此，Linskey等报道了在耳蜗基底部靠近调节区以及前庭迷路（vestibular labyrinth），特别是在外侧和后部SCC截尾处（the ampulated ends of the lateral and posterior SCC. ），意外地受照高于12 Gy的剂量。更罕见的是，在内淋巴囊也检测到较高的剂量。保留有用的听力取决于几个标准，包括耳蜗受照体积。Kano等证明，如果中央耳蜗的辐射受照剂量<4.2 Gy，则听力保护效果明显更好。然而，在SRS 治疗10年后，一些研究表明听力继续下降。最近，Ermis等发现前庭5 Gy及以上的受照辐射可显著增加SRS治疗后的头晕症状。
关于前庭症状，我们的研究表明，在SRS治疗之前，三分之一的患者抱怨反复发作性眩晕或永久性不稳定。这个百分比比Kentala和Pyykkö所报道的要低，可能是因为我们的队列患者集中在符合SRS治疗条件的VS。事实上，我们的有症状患者比例与BojrabII等相似，BojrabII等在SRS治疗前报告了34.7%的患者出现前庭症状。在我们的研究中，SRS治疗后1年，有症状的患者比例增加到45%，治疗后2年达到13%。因此，我们将前庭症状的高比例归因于放射手术本身(19,25)。有两种假设可以解释这些发现:第一，辐射引起的前庭功能障碍缺乏中央代偿;第二，前庭功能的持续下降，正如在听力功能中观察到的那样。在我们的医院中，为了在SRS治疗后达到前庭功能缺失的最佳中枢代偿，所有有症状的患者都参加了一个强化的前庭功能康复计划，包括日常锻炼，并辅以每周的器械康复治疗，包括动态姿势照相和光动力刺激。有症状的患者在SRS治疗后的第一周到18个月成功地完成了这个康复计划。然而，尽管有规律的每日前庭运动和每周的治疗，4例患者在SRS治疗前抱怨眩晕，在治疗2年后仍有症状。因此，在SRS治疗之前出现症状似乎会损害中枢代偿方面的长期预后。
事实上，他们的对侧球囊和半规管（SCC）功能保持正常，可能排除代偿下调机制来解释他们的症状。然而，由VS本身引起的前庭迷路的进行性损伤，可能因辐射而加重。尽管如此，其他因素也必须考虑，如视力障碍，神经系统疾病，以及干扰中央前庭代偿的药物，从而影响平衡控制。
关于低频外骨半规管（SCC）功能，我们发现，根据文献，在SRS治疗之前，与VS同侧的冷热反应缺失的虚弱比例很高。SRS后一年，这种弱点仍然存在并趋于恶化，随着时间的推移，反射弹性的数量增加。至于听力功能，这些发现可能加强了SRS治疗后前庭功能持续恶化的假设。
相比之下，在SRS治疗之前，在高频率下，大多数患者的外骨半规管（SCC）功能保持正常。文献中也报道了这种低频和高频结果的差异。在我们的研究中，在长期FU中，我们观察到在高频和低频VOR之间存在相同的差异。与Lee等的研究不同，我们的结果显示，在FU之前和所有阶段，在VS对侧的高频VOR增益正常。这种差异可能是由于他们的患者在肿瘤大小和患者数量方面的队列不同。在文献中，在VS的情况下，病变侧的对侧VOR受损，以及在前庭神经传导手术或前庭神经炎后，都是众所周知的，但知之甚少。提出了几种理论，包括通过两个前庭核之间的互交连接代偿下调机制(a mechanism of compensatory down-regulation via commissural connections between both vestibular nuclei)。
关于球囊功能（ the saccular function），与其他作者一样，但低于West等的，我们发现一半的患者在SRS治疗前没有SCR。在SRS治疗之后，这一比例增加到76%。令人惊讶的是，在VS的对侧，三分之一的患者在SRS治疗前没有SCR，而这一比例在治疗后增加。由于VS生长缓慢且起源于前庭神经的上段或下段，因此可以假设通过互交通路存在类似的代偿下调机制来解释对侧SCR的损伤。最后，像Kentala和Pyykkö的一样，在基线时，我们发现无症状和有症状的患者与SCC和球囊功能之间没有关联。SRS治疗之后超时的也是如此。
由于采用回顾性设计，我们的研究确实存在一些局限性。首先，在过去的十年中，新的电生理方法被开发来评估SCC和耳石器官的功能。然后，不可能收集每个患者的所有检查结果，如v-HIT和c-VEMPS。其次，我们没有VS患者的对照组，例如属于“等待扫描”选项的患者。进一步的前瞻性研究应进行比较两组的前庭功能。它应该为前庭功能进化的自然史与SRS对其的影响提供见解。
结论:
我们的研究表明前庭功能的损害可能与SRS治疗过程中内耳受辐射有关，也可能与VS本身有关。低频外骨半规管SSC和球囊功能似乎与时间有关。
我们的研究表明，前庭功能的损害可能归因于VS本身以及SRS治疗期间内耳所受辐射。随着时间的推移，在低频率的外骨半规管（SCC），以及球囊功能似乎更受累及和加重。需要进一步的前瞻性研究来证实这些发现。此外，我们鼓励在SRS治疗前系统地评估前庭功能，包括在治疗前和SRS治疗后对有症状的患者进行强化前庭功能康复。
