《Neurooncoogyl Practice》 2023年10月3日在线发表[11(2):150-156.]土耳其Hacettepe University School of Medicine的İrem Koç  , Sezin Yüce Sarı  , Gözde Yazıcı,等撰写的《大分割立体定向放射治疗原发性视神经鞘脑膜瘤的作用。Role of hypofractionated stereotactic radiotherapy for primary optic nerve sheath meningioma》（doi: 10.1093/nop/npad060.）。

背景:

视神经鞘脑膜瘤(ONSM)是一种罕见的肿瘤，具有潜在的视觉缺陷。本研究旨在报告原发性ONSM患者接受大分割立体定向放疗(HF-SRT)治疗的解剖和视觉结果。

原发性视神经鞘脑膜瘤(ONSM)是一种罕见的良性肿瘤，起源于视神经眶内部分周围的蛛网膜绒毛帽细胞。它是继视神经胶质瘤之后第二常见的固有视神经肿瘤，约占所有眼眶肿瘤的2%和脑膜瘤的2%。对ONSM的治疗仍有争议。治疗的决定取决于几个因素，如患者的年龄，病变的位置和视力(VA)。治疗的主要目的是保存VA，治疗方案包括观察、单纯手术、手术后辅助放疗(RT)和单纯放疗。主动监测是无症状和非进展性病变的一种选择，而手术主要是诊断价值，由于严重的发病率几乎被放弃次全切除后的辅助放疗是一种选择，但并不优于这两种技术。因此，对于有症状和/或进展性病变的患者，放疗是首选的治疗方法。

放射治疗在过去二十年中得到了特别的普及，因为它对肿瘤的长期控制以及即时和长期的视觉功能都有令人满意的结果然而，最佳的RT技术尚未确定。立体定向放射外科(SRS)和分割立体定向放射治疗(FSRT)是一种新颖的治疗方式，它们分别在单次分割和≥2次分割中使用精确聚焦的放射射束在空间平面上治疗肿瘤。分割立体定向放射治疗最近被用于指代大分割(HF)放射治疗方案；然而，在关于ONSM的文献中，它大多被称为立体定向技术本身与常规分割，常规分割RT在大多数研究中都被使用。

关于HF-SRT治疗ONSM的文献有限。在此，我们的目的是评估HF-SRT在ONSM患者的肿瘤控制和功能和视觉结果方面的临床结果。

方法:

回顾性收集2008年至2019年接受HF-SRT治疗的36例患者的资料。临床靶体积(CTV)与肿瘤总体积相等，计划靶体积增加2mm。除进展外的所有反应均被接受为局部控制(LC)。为使VA分布均匀，将VA分为3组；20/400或更差，20/40-20/400,20/40或更好。

病人

回顾性评估2008年5月至2019年接受HF-SRT治疗的16岁以上原发性ONSM患者的记录。所有肿瘤均通过磁共振成像(MRI)诊断。所有患者在治疗前均由多学科肿瘤委员会进行评估。作为我们医院的一般方法，治疗的指征是放影像射学或功能的恶化，只有VA为20/400或更差的严重衰弱病例在首次入院时才接受HF-SRT治疗。继发性OSNM患者和既往有治疗史的患者被排除在研究之外。该研究获得了Hacettepe大学非干预性临床研究伦理委员会的批准。19/832)，并按照《赫尔辛基宣言》执行。

大分割立体定向放疗技术

患者通过射波刀(Accuray)或Novalis (BrainLab)进行HF-SRT。患者采用仰卧位，使用热塑性面罩固定。规划计算机断层扫描(CT)和MRI的层厚均为1mm。对于每位患者，靶体积和及器官(OARs;使用融合的CT/MRI数据集描绘双侧眼睛、晶状体、视神经和视交叉。总肿瘤体积(GTV)定义为CT/MRI融合图像中可见的对比增强病变。临床靶体积(clinical target volume, CTV)等于GTV，计划靶体积(planning target volume, PTV)定义为CTV加上各方向2 mm的安全边缘外扩。为每位患者制定了个性化的治疗计划。考虑OARs的剂量限制，按照≥99%的PTV接受95%的处方剂量的要求优化治疗方案。患者靶体积描绘和射波刀计划如图1所示。所有患者均在连续工作日接受治疗，并完成计划的治疗计划，无任何中断。

图1。左侧视神经周围原发性ONSM患者的CK图。左上方的图像显示了指向PTV的主动和被动光束。右上、左下和右下分别为定位CT的轴位、矢状面和冠状面。剂量按照PTV周围的虚线所示的80%等剂量处方。

随访和毒性

在HF-SRT完成12周后，通过眼科检查、MRI和内分泌检查评估肿瘤反应。所有患者头2年每3个月随访一次，此后每年随访一次。随访信息来自科室图表、医院记录、转诊医生以及患者和/或近亲。还注意到急性和晚期毒性的发生率。

在可能的情况下，收集值得注意的全身情况、入院时的初始症状、初始和最终Snellen VA以及MRI上的初始和最终肿瘤尺寸。肿瘤尺寸表示为D1(轴向)和D2(矢状)，在MRI上最大测量截面上测量。作为预后指标，影像学进展定义为D1或D2在至少2次连续MRI扫描中升高，如果两者均保持稳定则认为病情稳定，如果其中任何一个参数下降则认为病情消退。除进展外的所有反应均被接受为局部控制(LC)。D1和D2的变化也分别记录;在最后一个控制中，接受正值作为维度大小的增加，接受负值作为维度大小的减少。由于没有在每次就诊时重复进行细致的最佳矫正的屈光不正测试，而是根据先前的处方矫正屈光不正，因此将屈光不正评分分为三组，以提供均匀分布。这些组分别为:(1)20/400或更差，(2)20/40-20/400，(3)20/40或更好。

统计分析

所有统计分析均使用社会科学统计软件包(SPSS) 23.0版(SPSS Inc.)进行。统计分析包括描述性统计，表明非正态分布数据的中位数、最小值和最大值。采用Kruskal-Wallis检验检验不同形态组间连续变量的差异。采用McNemar-Bowker检验观察治疗前后VA的频率分布是否有差异。使用多元线性回归模型来确定VA的独立预测因子。使用适当的残差和拟合优度统计来评估模型的拟合。主要终点是LC，次要终点是治疗相关的毒性和VA的变化。生存分析采用Kaplan-Meier方法进行，并使用log-rank检验进行比较。单因素分析包括年龄(≤45岁vs >45岁)、性别、诊断时D1(≤20 vs > 20mm)、诊断时D2(≤15 vs &>15mm)、放射学形态学(管状vs梭状vs球状)、眶内延伸、管内延伸、颅内延伸、诊断时VA(差于20/400 vs 20/40-20/400 vs好于20/400)、HF-SRT总剂量(≤22.5 Gy vs >22.5 Gy)、CTV大小(≤3 vs >3cc)、HF-SRT装置(射波刀vs Novalis)。多因素分析计划采用Cox比例风险模型，单因素分析采用P≤0.1的所有因素。对于所有其他指标，P <0.05被认为具有统计学意义。

结果:

中位HF-SRT剂量为25 Gy，中位CTV为1.94 cc。中位随访106个月后，肿瘤消退23个(64%)，稳定9个(25%)，进展4个(11%)。总LC率为89%，2年、5年、10年和15年的LC率分别为100%、94%、84%和84%。治疗相关的晚期毒性发生率为11%。HF-SRT后，27只(75%)眼的VA稳定，5只(14%)眼VA改善，4只(11%)眼VA恶化。女性性别是唯一的独立预测因子。

本回顾性分析包括36例接受HF-SRT治疗单眼原发性ONSM的患者。女性32例(89%)，男性4例(11%)。诊断时的中位年龄为45岁(范围:17、77岁)。受影响的眼睛最常见的主诉是视力逐渐丧失和突眼，而4只眼睛(11%)是偶然诊断的。最常见的合并症是高血压和冠状动脉疾病。形态学上，管状肿瘤16例(44%)，梭状肿瘤11例(31%)，球状肿瘤9例(25%)。第一次检查时最常见的视盘（ optic disc）表现是苍白(n = 16, 44%)和水肿(n = 6, 17%)，而3只(8%)眼睛视盘表现正常。诊断时的中位D1和D2分别为20 mm(范围:6、32 mm)和13 mm(范围:6、27 mm)。诊断时VA差于20/400的有18只(50%)，20/40-20/400的有12只(33%)，20/40及以上的有6只(17%)。眼眶内、视神经管内和颅内扩张分别出现在19(53%)、13(36%)和11(31%)只眼睛。

29例(81%)患者使用射波刀治疗，7例(19%)患者使用Novalis治疗。HF-SRT中位总剂量为25 Gy(范围:20、25 Gy)，中位剂量为5 Gy(范围:4、7.5 Gy)，中位剂量为5 Gy(范围:3-5)。中位CTV为1.94 cc(范围:0.38,22.68 cc)。HF-SRT方案的详细特征见表1。

表1。ONMS中HF-SRT计划的特点.

中位随访时间为106个月(范围:23,185个月)，所有患者在分析时均存活。末次对照时D1和D2的中位数分别为16 mm(范围为3、35 mm)和12 mm(范围为4、26 mm)。D1的中位变化为4mm(范围:- 3,12 mm)， D2的中位变化为0 mm(范围:- 3,16 mm)。经HF-SRT治疗后，肿瘤消退23只(64%)，稳定9只(25%)，进展4只(11%)。总LC率为89%。2年、5年、10年和15年的LC率分别为100%、94%、84%和84%(图2)。在单因素分析中，未发现LC的预后因素。因此，不能进行多变量分析。

图2。随访期间局部控制率。

未发现与治疗相关的急性毒性。治疗前后VA的总体分布相似(P = 0.083)。与第一次就诊相比，最后一次对照时，27只(75%)眼的VA分类稳定，5只(14%)眼的VA分类改善，但4只(11%)眼的VA分类恶化。在4例肿瘤放射影像学进展的患者中，VA在最后一次对照时稳定。在5只VA改善的眼中，3只肿瘤消退，2只稳定。在4只VA恶化的眼睛中，2只肿瘤消退，另外2只稳定。因此，4例患者出现治疗相关的VA恶化，晚期毒性发生率为11%。肿瘤对HF-SRT的反应与VA无显著相关性(P = 0.49)。在单因素分析中，男性和较低的HF-SRT总剂量被发现是VA的负显著预后因素。此外，诊断时的D2、视神经管内延伸和较低的同侧眼最大剂量也会使VA结果恶化(表2)。在多因素分析中，女性是HF-SRT后VA更好的唯一独立预测因子(P = 0.02)。

表2。最终VA的预后因素

讨论：

在目前的研究中，我们在中位随访超过8年后，对原发性ONMS患者进行HF-SRT后的总LC率为89%。HF-SRT相关的晚期毒性发生率为11%，但89%的患者VA稳定或改善。女性与VA明显恶化相关。

原发性ONSM的治疗主要局限于观察，直到近十年前，因为担心肿瘤靠近视神经的严重并发症，以及手术的高复发率。尽管预期寿命很好，但长期观察而不治疗最终几乎总是导致视力恶化，对侧眼睛受影响的风险高达38%。Kennerdell等建议，当VA逐渐恶化到低于20/40的水平或视野收缩时，应开始治疗。自21世纪初以来，与手术相比，ONSM的放射治疗已成为一种治疗选择，并因其令人满意的放射影像学和视力结果而受到欢迎。关于ONSM的RT的文献对这个问题提出了不同的观点。减积手术后的辅助RT是一种选择，稳定性高达67%，视力改善率高达44%。然而，与单独全切除相比，这种联合并不能减少术后并发症。选择大肿瘤和有用视力的患者可能受益于这种组合。

Smith等首次发表了单纯RT治疗原发性ONSM的结果。在最初的研究中，肿瘤控制的有效常规放射治疗剂量约为50-60 Gy。Dutton报道，在对12名患者的文献回顾中，VA改善了75%，稳定了8%。当比较观察、手术、放疗和辅助放疗时，观察到最佳的长期视力结果是单独放疗，但三分之一的患者有治疗毒性。除了对严重的放疗相关毒性的担忧外，脑膜瘤具有放射耐药的信念多年来阻止了放疗成为ONSM的治疗选择。

后来，随着SRT技术的越来越多的使用，由于更均匀的剂量分布和更好地保护危及器官，RT已成为流行。最近的一篇综述比较了不同放疗技术的肿瘤和功能结果，发现常规放疗、三维适形放疗(3DCRT)、调强放疗、SRS、FSRT和质子束治疗之间没有显著差异。然而，本文对SRS和FSRT的定义与传统的定义有所不同。FSRT的19项研究中分割次数在26 -30次之间，SRS的4项研究中分割次数分别为2、3、4、5次。因此，当评估实际进行FSRT的SRS研究的结果时，中位随访时间为32个月(20-56个月)，总共59只眼的整体LC率为90.6%(80%-100%)，其中平均52%(20%-100%)的VA改善。这些患者中平均4.5%(0-4.5%)观察到RT相关毒性，所有患者均为视神经炎。与3DCRT相比，SRS的毒性率显著降低，但与其他技术相似。

2021年，Senger等回顾了5项研究的结果，这些研究对87例经CK（射波刀）的FSRT或SRS治疗的ONSM患者进行了研究。总剂量为14 - 25Gy，分1 -5次，总LC率为93% - 100%。在他们自己的25名患者的27只眼睛中，作者报告了20-25 Gy分割4-5次的LC率为96%。与治疗前相比，治疗后90%的眼睛视力稳定，10%的眼睛视力改善，无显著差异。此外，治疗体积和对同侧视神经的剂量对VA的变化没有影响。值得注意的是，本研究中三分之一的眼睛在RT之前接受过手术。以色列的一项研究比较了前视觉通路脑膜瘤的常规RT(28次50.4 Gy)和大分割SRT(5次22.5-30 Gy)的结果(n = 13)。虽然常规放疗后的视觉功能更好，但作者报告两种放疗技术在VA和放射反应方面没有统计学上的显著差异。

长期以来，肿瘤与视觉通路的距离较近是避免SRS的主要原因，当肿瘤与前视觉通路的距离小于3mm时，甚至公认禁忌SRS治疗。然而，这些肿瘤也可以安全地进行SRS治疗。Conti等报道了64例视神经器官2mm内视神经周围脑膜瘤患者的结果。所有患者均接受CK治疗。对前25例患者的资料进行回顾性分析，这些患者分割2-5次接受治疗，总剂量为18-25 Gy。中位随访57.5个月后，LC率为100%，VAs无任何恶化。然后，作者治疗了39名患者，并按18-40 Gy分割2-15次得到预期结果。中位15个月后，LC率再次达到100%，未观察到VA恶化。作者得出结论，2 Gy当量的生物效应剂量(BED2Gy) >100 Gy能更好地控制肿瘤，视神经病变的风险可以通过保持视神经通路的受照剂量(《》5 Gy /分割)来最小化。

台湾的一项研究也报道了FSRT治疗60例视神经周围脑膜瘤或神经鞘瘤的回顾性结果，病变靠近（≤3mm）视神经器官。在57例脑膜瘤患者中，只有14例是新生的，并接受了最终的FSRT。中位肿瘤体积为7cc，作者没有给出GTV对PTV的任何安全范围。所有患者均接受6 - 7 Gy的3次剂量治疗，视神经通路平均剂量为6 Gy。中位随访52个月后，8例(15%)患者肿瘤体积减小，总LC率为87%。作者报告了7例(12%)患者的体积增加;然而，当肿瘤体积增加至少20%时，他们定义为“增大”。因此，根据我们对进度的定义，实际的LR比率会更高。虽然该研究中5例(8%)患者的视神经病变得到改善，但6例(10%)脑膜瘤患者的视神经病变恶化，但未观察到视神经病变。虽然本研究的中位数GTV似乎比我们的大，但我们研究中2毫米的PTV边缘外扩使我们的PTV体积大得多。因此，对于小型ONSM, 3次分割18-21 Gy似乎是不够的。

脑膜瘤的SRS治疗的推荐剂量为14 Gy，当α/β为3.22时，BED2Gy为79.33 Gy。视神经通路的最大剂量与视神经病变的风险密切相关，而体积限制则不太重要。Tishler等报道，单次剂量(>8Gy)照射视神经通路的任何部分，风险为24%。另一方面，Leber等未观察到10 Gy视神经病变，但10 - 15 Gy视神经病变发生率为27%，》15 Gy视神经病变发生率为78%。此外，Mayo等报道，中，当单次分割剂量>12 Gy时，风险显著增加。因此，对于脑膜瘤的推荐剂量较高，SRS似乎不是最佳的放疗技术。

分割方案可以帮助增加对肿瘤的剂量，并且视神经通路也可以接受更高的总剂量而没有不良事件。 QUANTEC推荐的视神经通路最大剂量为单次剂量12 Gy, Timmerman报道3次剂量19.5 Gy是安全的，AAPM任务组101报道5次剂量25 Gy导致视神经病变的风险<1%。这些建议在Hiniker等人的研究中也得到了证实此外，22Gy和24Gy,3次分割剂量组的估计风险分别为1.3%和1.9%，而5次分割剂量组的剂量分别为27.5Gy和30Gy。同样，Conti等的研究中对视神经通路的可接受剂量为2次分割10 Gy, 3次分割15 Gy, 4次分割20 Gy, 5次分割25 Gy，均在我们的极限范围内。在我们的研究中，对视神经通路的最大剂量中位数为25 Gy，我们没有观察到任何与HF-SRT相关的急性毒性，很可能与更小的范围和3-5次分割更安全的方案有关。我们知道视神经病变的发病可延长至9年，在接下来的几年中，11%的晚期视神经病变发生率可能会增加。

我们的研究有一定的局限性，主要是由于它的回顾性和相对罕见的疾病。首先，患者没有病理证实，ONMS的诊断是基于影像学表现。然而，大多数文献中关于确定性视功能的研究也是如此。其次，视觉只是视觉功能的一种混合物，应在更广泛的意义上评估HF-SRT对视觉功能的影响。为此，新获得的成像方式，如光学相干断层血管造影，也可以用于评估视乳头和黄斑血流，这是VA的重要解剖标志。然而，我们的研究表明，无论肿瘤形态如何，HF-SRT治疗原发性ONSM在功能上和更大程度上是解剖学上安全有效的治疗方法。总体LC率为89%，晚期并发症率为11%，即使对于非常靠近视神经通路的肿瘤，3-5次分割的20-25 Gy也可以作为治疗的选择。我们希望正在进行的单臂前瞻性试验能够为我们提供治疗靠近视神经通路的原发性ONSM的更好数据。在视力障碍达到20/400或更差之前开始治疗是最好的，因为HF-SRT只改善了14%的眼睛的VA。

结论:

大分割立体定向放疗是一种安全、满意的治疗原发性ONSM的方法，且无严重毒性。在视力下降到20/400或更差之前开始治疗是明智的，以使功能获益最大化。