《Journal of Clinical Neuroscience》杂志 2024年2月21日（121:105-113.）发表土耳其Koc University School of Medicine的Yavuz Samanci, Mehmet Ali Tepebasili, Gokce Deniz Ardor ,等撰写的《大分割伽玛刀放射外科治疗脑转移性瘤手术瘤床的疗效。Efficacy of hypofractionated Gamma Knife radiosurgery in treating surgical beds of metastatic brain tumors》（doi: 10.1016/j.jocn.2024.02.020. ）。

目的:

单纯手术治疗转移性脑肿瘤(METs)常因显微残留肿瘤组织导致局部复发。虽然立体定向放射外科外科(SRS)通常用于术后，但大的手术瘤床可能需要大分割治理。本研究首次评价大分割伽玛刀放射外科治疗(hf-GKRS)作为术后辅助治疗的有效性和安全性。

转移性脑肿瘤(METs)是一个重要的健康问题，影响了大约三分之一的癌症患者，由于更好的影像学和更长的患者生存期，发病率不断上升。治疗策略包括手术、全身治疗和放射治疗，如全脑放疗(WBRT)或立体定向放外科/放疗(SRS/SRT)。虽然手术可以改善神经系统症状并延长总生存期(OS)，但单纯依靠手术往往会因显微肿瘤组织残留导致局部复发率高达59%。因此，建议术后放疗以获得更好的局部控制(LC)。辅助WBRT治疗局部和远处显微镜下的疾病，在第一年减少局部复发率高达28%。除了WBRT，一些研究也报道了SRS/SRT应用于手术瘤床的良好结果，1年LC率高达94%。虽然通常在术后使用SRS/SRT，但对于大的手术瘤床可能需要大分割。尽管有文献报道在手术瘤床使用直线加速器(LINACs)和射波刀(CK)进行大分割治疗，但大分割伽玛刀放射外科(hf-GKRS)的结果仍未得到研究。本研究旨在首次评估hf-GKRS治疗MET手术瘤床患者的有效性和安全性。

方法:

回顾性研究24例(28张手术床位)术后4周内行hf-GKRS。该研究主要关注局部控制率(LC)，并分析了远处颅内失效(DICF)、颅内无进展生存期(PFS)、柔脑膜疾病(LMD)、总生存期(OS)和放射性坏死(RN)。

2.1. 道德声明

本研究经Koc大学伦理审查委员会批准(批准号:2022.022.IRB1.017)，并获得所有参与者的知情同意。

2.2. 资格和人口统计数据

这项单中心回顾性研究纳入了2017年6月至2023年接受hf-GKRS治疗的24例患者(28个手术瘤床)。入选标准为(a)年龄≥18岁，(b)全手术切除转移瘤， (c)术后四周内hf-GKRS， (d)至少两次随访MR扫描(6个月)。当神经放射学家在术后12至48小时内观察到术后MR图像中没有可见残余肿瘤时，归类接受全切除。如果术后MRI扫描不确定是否存在残留肿瘤，则将此类病例归类为次全切除并予以排除。既往放疗的患者也被排除在外。采用递归划分分析(RPA)和分级预后评估(GPA)系统对患者进行分类。同时进行全身治疗也有记录。

2.3. 放射外科技术

hf-GKRS使用Leksell伽玛刀®Icon™(Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden)进行。另一项研究详细阐述了无框架大分割。靶标圈定覆盖了整个增强后的手术瘤床和手术通道，如果涉及到靶标，靶标圈定的边缘精确为1mm。确定危及器官(OARs)以尽量减少辐射对健康脑组织的影响。生物有效剂量(BED10)采用直线二次模型计算。对手术瘤床连续几天照射。由于目前还没有针对hf-GKRS未接受治疗METs或MET手术瘤床的剂量选择的既定指南，我们的目标是在可行的情况下达到BED10 >50 Gy。然而，一些其他因素影响剂量的选择，包括肿瘤的大小、组织学、颅内转移的程度、患者的并发临床状态以及与OARs的距离。分割策略很大程度上取决于体积，较大的肿瘤用5次分割治疗。然而，上述剂量选择参数也被考虑和调整为必要的分离。通过使用α / β比:2、5和10计算2 Gy分割的等效有效剂量(EQD2n)来比较不同剂量和分离方案的结果。正常脑组织剂量指标计算为3次分割V19.2, 5次分割V20。

2.4. 随访和结果测量

患者在hf-GKRS后2个月进行临床神经学评估和MRI扫描，随后根据个人临床和影像学发现进行2 - 4个月的检查。研究的主要结果是LC率，通过在随后的MRI扫描中手术瘤床/瘤床邻近处没有新的对比增强病变来评估。为了将放射性坏死(RN)/假性进展与治疗效果区分开来，使用了对比造影剂清除率分析[41]、灌注MRI、MR波谱或使用18FLT或18FDG的PET扫描等附加评估。颅内无进展生存期(PFS)代表远处颅内功能衰竭(DICF)、LC或死亡之前的时间。柔脑膜病变(LMD)经新的柔脑膜增强或脊髓液检查证实。总生存时间从GKRS到最后一次随访或死亡计算。毒性评估遵循不良事件通用术语标准第5版。

2.5. 统计分析

采用SPSS 29.0软件(SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计分析，p值<0.05认为显著。采用Kaplan-Meier法估计LC、PFS和OS的分布。采用log-rank检验比较两组或两组以上患者的生存分布。LC和RN分析是针对每个肿瘤进行的，而LMD、PFS和OS分析是基于患者的。单变量和多变量模型的Cox回归分析确定了潜在的危险因素。计算风险比(HR)和95%置信区间(CI)。

结果:

在9个月的中位随访期间，89.3%的手术瘤床实现了LC。6个月、12个月和24个月的LC估计分别为96.4%、82.7%和82.7%。45.8%的患者有DICF, 2例患者有LMD(8.3%)。在随访结束时，58.3%的患者存活，中位OS为20个月。仅一例手术瘤床发生RN(3.6%)。未观察到5级毒性。单因素分析发现，较长的GKRS间隔(HR 11.842, p = 0.042)和较大的治疗体积(HR 1.103, p = 0.037)是局部失效的显著因素。

患者的基线特征和临床特征详见表1。

该队列的男女比例为2:1，中位年龄为60.5岁。肺+气管癌是最常见的原发病理(37.5%)。额叶(42.9%)是转移的主要部位，10例患者(41.7%)有多发转移灶。术前肿瘤中位体积为11.6 cm3，脑转移至手术中位时间间隔为0个月(范围0 - 5个月)。开颅最多的是经额骨开颅(32.2%)，其次是经顶骨开颅(21.4%)。17例肿瘤(60.7%)在本中心切除。大多数患者在GKRS前具有良好的功能状态，Karnofsky表现量表得分中位数为80分，70.8%的患者没有神经功能障碍。大多数患者为RPA II级(62.5%)，最常见的GPA评分为3分(37.5%)。在hf-GKRS时，17.9%的患者同步接受治疗。详细的放射外科数据见表1。从手术到hf-GKRS的中位时间为3周(范围，1-4周)，中位治疗体积为16.1 cm3(范围，6.5-55.8 cm3)。采用四种剂量方案:30 Gy/5次分割(n = 12)、25 Gy/5次分割(n = 3)、27 Gy/3次分割(n = 7)和24 Gy/3次分割(n = 6)，分别相当于48 Gy、37.5 Gy、51.3 Gy和43.2 Gy的BED10剂量。中位随访时间为9个月(范围6-47个月)。89.3%的手术瘤床实现了LC。

图1显示了一个说明性的案例。

6个月、12个月和24个月的LC估计分别为96.4%、82.7%和82.7%(未达到中位数)。在6个月、11个月和12个月的三个手术瘤床内观察到野内复发。11例患者(45.8%)在中位6个月(范围2-14个月)的时间内发现了DICF。在该亚组中，在4个月时，有2例患者(8.3%)被确定为LMD。颅内PFS估计在6、12和24个月分别为70.8%、39.4%和29.5%，中位PFS为11个月(95% CI 6.2-15.8)。

未见3级及以上毒性。在一名57岁宫颈癌患者的额区，仅在一个手术瘤床(3.6%)发生hf-GKRS后8个月发生2级RN。它引起中度头痛，需要使用皮质类固醇，无需进一步干预即可解决。在分析中，41.7%的患者死亡，其中12.5%的患者死于神经问题。6、12和24个月的OS估计分别为87.5%、74%和37.4%，中位OS为20个月(95% CI 14.1-25.9)(图2)。

在单变量Cox回归分析中，从手术到SRS治疗的时间较短(p = 0.042)和较小的治疗体积(p = 0.037)被认为与GKRS治疗后LC改善显著相关。然而，这些参数在多因素Cox回归分析中没有保持统计学意义(表2)。单因素Cox回归分析显示，纳入的因素与DICF、颅内PFS、LMD或OS均无显著相关。

表1研究队列的基线和治疗特征。

图1。一个说明性的病例采用了大分割伽玛刀放射外科治疗。43岁女性患者，既往有乳腺癌病史，经检查言语障碍，诊断为颅内转移病变(A)，接受手术治疗。手术瘤床在三周后以24Gy的边缘剂量分三次照射(目标为50%等剂量线)(B)。放疗后2个月(C)、5个月(D)和9个月(E)的随访成像扫描显示局部控制。分析时病人还活着。

图2。局部控制、无进展生存期、总生存期以及基于体积、BED10和分割的局部控制研究队列。

表2局部对照的单因素和多因素分析。

表3大分割立体定向放外科/放疗系列治疗术后转移性手术瘤床患者的关键参数和结果。

讨论：

尽管已确定使用大分割LINAC和CK处理手术瘤床(表3)，但本研究在展示使用hf-GKRS处理手术瘤床的结果方面是新颖的。我们的研究结果显示了令人印象深刻的LC率和有利的毒性特征。

4.1. 大分割的基本原理

一些研究表明，与单纯观察相比，术后放疗提供了更好的LC。虽然术后WBRT改善了LC和远处控制，但它不能改善OS，并可能对生活质量和认知功能产生负面影响。为了避免这些负面结果，使用SRS治疗已成为公认的辅助治疗方法，对小型METs和手术瘤床有效。目前有几个单中心hf-SRS系列报道了更大的病例量，结果显示，尽管治疗了更大的病例量，但LC率仍趋于相似或提高，同时RN病例减少(表3)。在本研究中，我们在手术瘤床中实现了89.3%的LC率，中位治疗体积为16.1 cm3，只有1例2级RN。除了体积限制外，还应记住，大分割也允许危及器官附近的剂量增加。在我们的队列中，靠近重要功能区的两个小手术瘤床(<8 cm3)得到了安全的治疗，没有出现新的神经功能障碍。

4.2. 局部控制，远处颅内功能失效，柔脑膜病变和放射性坏死

Mahajan等和Brown等进行的两项随机III期试验表明，可能是由于有限的安全边缘外扩（ possibly due to restricted safety margins），SRS治疗的12个月LC率为72%和60%，而许多回顾性分析表明hfSRS的12个月LC率更高，为84%至95%。最近的一项回顾性分析涉及581例接受hf-SRT治疗的手术床位，报告一年内LC为84%，与我们队列12个月的LC率82.7%一致。一项荟萃分析也显示，hf-SRS组1年生存率为86.8%，而SRS组为68%，两组间无显著差异(p = 0.08)。唯一一项关于术后放疗的荟萃分析显示，与SRS治疗相比，hf-SRS的12个月LC率更高(87.3%对80.0%，p = 0.021)。然而，直接比较这两种方法专门用于手术瘤床的随机试验是有限的。SATURNUS随机III期试验于2025年8月结束，旨在直接比较手术床位的各种SRS方案。在选择SRS/SRT而不是WBRT时，发生新转移瘤的风险至关重要。大约54%接受SRS的患者发生新的转移，高于WBRT (35.5% vs. 10.8%)。然而，缺乏WBRT的生存获益表明SRS治疗可以有效地治疗患者而不损害长期预后。Kayama等发现WBRT虽然延长了术后颅内PFS，但并没有改善OS，反而导致更高的认知退化(16.4% vs. 7.7%)。随着系统治疗的进步，优先考虑神经认知功能使得延迟或避免WBRT成为一种可行的选择。在我们的研究中，45.8%的患者在8个月内发生了DICF，与荟萃分析中观察到的49%的比例一致。这强调了对未接受WBRT的患者进行定期监测的重要性。我们的治疗方案是每两个月做一次磁共振直到连续两次正常扫描，然后每四个月做一次。对DICF最有效的补救治疗仍在研究中，但将SRS与免疫治疗或靶向治疗相结合显示出改善应答率和OS的潜力。在hf-GKRS时，17.9%的患者同步接受治疗。

SRS/SRT治疗手术瘤床后LMD的风险，可能因手术操作而加剧，是另一个值得关注的问题。SRS /SRT后LMD的中位发病率约为14%，高于完整转移瘤患者。虽然随机数据并未显示SRS和WBRT在LMD风险方面存在显著差异(7.2% vs. 5.4%)，但出血和囊性病变、转移灶数目、幕下位置和乳腺癌组织学等因素也可能升高LMD风险。详细分析，METs的位置对LMD的发生风险起着重要作用。虽然某些区域(如后颅窝)的MET与LMD的高风险相关，但LMD也可能受到手术技术的影响，如切除范围、分段切除、术中侵袭脑室[58]、使用特定手术工具、MET抽吸或硬脑膜或脑室内转移手术。在我们的研究中，两名额叶和颞叶病变的患者发展为结节性LMD，并接受了常规放疗治疗。原发肿瘤的类型也是一个关键因素。例如，乳腺癌已被确定为MET患者发生LMD的重要危险因素。肺癌，尤其是非小细胞肺癌，是另一种通常与LMD相关的原发性肿瘤类型。黑色素瘤以其侵袭性和广泛转移的能力而闻名，包括转移到柔脑膜。虽然其中一名LMD患者被诊断为乳腺癌，但另一名患者被诊断为膀胱癌。相反，一项研究显示HER2受体敏感性可降低LMD风险。全身治疗，特别是靶向治疗和免疫治疗，对LMD的风险和管理也显示出不同的影响。这些治疗的有效性取决于各种因素，包括原发癌症的类型、使用的特定治疗剂以及它们穿透中枢神经系统和脑膜的能力。Nguyen等的研究发现，接受靶向药物或免疫治疗的患者发生LMD的风险较低。Minniti等的研究发现，与单独SRS相比，术后SRS联合免疫治疗可显著降低非小细胞肺癌和黑色素瘤脑转移切除患者LMD的发生率。这表明免疫治疗在降低LMD风险方面具有潜在的预防作用。一些针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，如曲妥珠单抗，已显示出降低LMD风险或控制已建立的LMD的疗效。相比之下，我们队列中的两名LMD患者术后均接受了细胞毒性全身治疗。LMD率的变化可能是由于影像学或定义的差异，以及由于通过全身治疗更好地控制颅外疾病，LMD的检出率正在增加。所有这些原因都可以解释最近SRS研究中观察到的LMD发生率的增加，并不意味着必须避免术后SRS治疗。

放射治疗后的RN越来越受到关注，特别是全身治疗延长了METs患者的生存期。RN的神经认知影响可显著损害生活质量，有时与肿瘤进展一样严重。最近的研究表明，手术瘤床的SRS治疗后的1年症状性RN率从6.0%到20.9%不等，这取决于治疗范围。

hf-GKRS遵循放射生物学原理，通过增加分割来限制健康组织的毒性，从而有可能降低RN的发生率。hf-GKRS允许较高的BED 与分割之间的间隔，提供更有利的治疗比例，有效地靶向肿瘤，同时保留健康组织（hf-GKRS allows for higher BEDs with intervals between fractions, providing a more favorable therapeutic ratio by effectively targeting the tumor while sparing healthy tissue. ）。在接受hf-SRS手术床位的患者中，报告的RN率在0%到21%之间变化(表3)。在我们的研究中，我们只观察到一例RN病例，需要皮质类固醇治疗，无需进一步干预即可解决。尽管非侵袭性影像学方法在区分RN和肿瘤复发方面非常敏感，区分RN和肿瘤进展具有挑战性，病理证实是最可靠的。

4.3. 对术后大分割立体定向放射外科治疗手术瘤床的争议

虽然术后hf-SRS治疗METs的使用越来越多，但理想的剂量分割尚未标准化。研究表明，hf-SRS存在明显的剂量-局部控制（LC）关系。Wiggenraad等在系统文献综述中得出结论，SRS的理想剂量为至少40 Gy的BED12，对应于单次剂量的20 Gy、两次分割剂量11.6 Gy或三次分割剂量8.5 Gy。在回顾性分析中，Kumar等证明，与使用3和5次分割的较低剂量方案相比，5次分割30 Gy和3次分割27 Gy的方案获得了更高的LC率。我们的队列中位BED10为48 Gy，只有3例手术瘤床的BED10为37.5 Gy。有趣的是，该组的两例手术瘤床出现了局部失效;然而，我们没有发现局部失效与BED10之间的任何相关性(p = 0.163)。国际立体定向放射外科学会实践指南指出，EQD210的剂量范围为30 - 50 Gy, EQD25的剂量范围为50 - 70 Gy, EQD22的剂量范围为70 - 90 Gy, LC率令人满意。我们的队列EQD210、EQD25和EQD22的中位值分别为40、47.14和60 Gy。但LC与EQD2值之间没有相关性(p = 0.260, p = 0.308, p = 0.516)。

术后SRS治疗的理想时机也存在争议，因为手术瘤床体积的显著变化，通常会缩小15%至43%，特别是在较大的瘤腔体中。在58 - 90%的手术瘤床中，这种收缩通常发生在术后第一个3-4周内。将SRS治疗延迟几周可以治疗较小的体积，在保持疗效的同时潜在地降低神经毒性风险。然而，超过3-4周的延迟与较差的LC有关。例如，Iorio-Morin等报道了术后三周内进行SRS治疗的12个月时LC率较高(87%对61%)。我们的研究结果支持这一点，显示hfGKRS的中位间隔为3周，并确定延迟治疗是局部失效的预测因子(HR 11.842, p = 0.042)。为了尽量减少手术瘤床位置变化的影响，我们的方案包括在术后四周内对患者进行治疗，并在GKRS治疗当天进行计划MRI检查。

SRS治疗中尚未解决的一个关键问题是靶体积描绘策略，这对于实现LC和RN风险最小化至关重要。国际立体定向放射外科学会建议沿脑膜边缘覆盖肿瘤体积，包括整个手术通道，沿硬脑膜延伸5mm，并进入如果涉及肿瘤的邻近的静脉窦（covering the tumor volume along the meningeal margin, including the entire surgical tract, and extending up to 5 mm along the dura and into adjacent sinuses if involved）。我们的勾画策略符合这些建议。然而，包括手术通道在内的治疗体积是有争议的。Mousli等发现只有2.8%的情况下边缘复发在没有靶向手术通道,而Shi等报道,靶向或不靶向手术通道的总体局部失效(2%比9%,p = 0.25),通道失效(0%比9%,p = 0.06),手术瘤床失效(2%比0%,p = 0.91),和放射副反应(5%比13%,p = 0.22)的累积发生率之间没有在统计上有显著差异。然而，当不包括手术通道时，LMD发病率较高(26%比7%，p = 0.03)。包括手术通道的担忧是增加的治疗体积和相关的风险。分割可以降低这些风险，允许安全治疗更大的体积。在我们的研究中，中位治疗体积为16.1 cm3，有的达到55.8 cm3，我们只观察到1例2级RN, LC率为89.3%。

为了提高患者的预后，人们对使用术前/新辅助SRS治疗作为术后SRS治疗的替代方案越来越感兴趣。术前SRS治疗的基本原理包括对完整的转移进行轮廓化，并避免对手术改变的组织进行照射，因为这样会减少照射体积。此外，术前SRS治疗有助于肿瘤细胞的消毒，并可能降低因肿瘤细胞溢出而导致LMD的风险。此外，由于健康脑组织的辐射暴露最小，手术瘤腔往往比原始肿瘤大，因此靶向较小的体积可能降低RN风险。术前SRS治疗手术切除后的综合回顾显示，该治疗具有良好的瘤腔局部控制效果，且发生RN或LMD的风险极低。然而，支持术前SRS疗效的前瞻性数据很少，目前正在进行前瞻性临床试验。尽管术前SRS有一些潜在的好处，但它也有自己的挑战。一个主要的问题是，SRS是在明确的病理诊断可以作出之前进行的。这意味着有可能照射被认为是MET的病变，相反，这可能是另一种病理，甚至可能不推荐辐射治疗。另一个限制是，由于病变的肿块占位效应，对症状严重的患者可能延迟手术。虽然在定期提供SRS和神经外科服务的机构中，术前SRS可能会将手术推迟6至48小时，但它可能并不适合或适用于所有个人或所有医疗保健机构。此外，与先接受手术的患者相比，术前SRS可能会使伤口愈合复杂化。

4.4. 局限性

这项研究有一些局限性，主要是由于它的回顾性，这是这种数据类型的一个常见问题。此外，由于这些患者一般预后不良，我们的研究随访时间有限。LMD和RN的罕见发生使得分析各参数之间潜在的相互作用具有挑战性。尽管存在这些局限性，据我们所知，这是来自单中心的第一份报告，介绍了无框架hfGKRS的有效性和安全性。

结论:

与术后SRS/SRT或全脑放疗(WBRT)相比，无框架hf-GKRS似乎是一种有效和安全的选择。在较大的治疗体积造成毒副作用增加风险的情况下，或当手术瘤床靠近危及器官时，无框hfGKRS可能是一种可行的治疗选择。

hf-GKRS作为手术瘤床有效、安全的辅助治疗具有一定的潜力。它提供了SRS治疗, SRT或WBRT的替代方案，特别是对于体积较大或靠近关键结构的肿瘤。需要进一步的研究来证实这些结果并优化治疗方法。