《Neuro-Oncology》杂志 2024年3月4日刊载[;26(Supplement_1):S26-S45.]美国Miami Cancer Institute, Baptist Health South Florida的Rupesh Kotecha , Alonso La Rosa , Minesh P Mehta 撰写的《质子治疗如何配合治疗成人的颅内肿瘤？How proton therapy fits into the management of adult intracranial tumors》（doi: 10.1093/neuonc/noad183.）。
颅内肿瘤包括一系列具有挑战性的原发性和继发性实质性和轴外肿瘤，其引起的神经系统疾病与位置、疾病程度和关键神经结构的接近程度有关。放疗可用于决定性的、辅助的或挽救性的治疗或缓解目的。质子治疗(PT)是一个很有前途的进步，因为与传统的光子放疗相比，它在剂量学上有优势，可以保留正常组织，并且具有独特的物理特性，可以产生放射生物学上的益处。在这篇综述中，通过病例系列、回顾性和前瞻性队列研究以及随机临床试验，讨论了PT治疗各种颅内肿瘤的有效性和安全性原则。本文探讨了PT的潜在优势，包括减少急性和晚期治疗相关的副作用和提高生活质量。本研究的目的是对PT的现有证据和临床结果进行全面的回顾。鉴于其在颅内肿瘤患者中的应用缺乏共识和指导，我们的目的是为其在临床实践中的明智使用提供指导。
要点
●质子治疗(PT)向中枢神经系统(CNS)肿瘤提供高度靶向的辐射，最大限度地减少对周围健康脑组织的损害。
●与传统的光子辐射相比，PT显示出减少长期神经认知缺陷和改善生活质量的潜力。
● PT在治疗难以到达或复发的中枢神经系统肿瘤方面已证明有效，使其成为此类复杂病例的有价值的选择。
放射治疗(RT)在颅内实质性或轴外脑和颅底的肿瘤的治疗中起着重要作用，可作为治疗或姑息性目的的决定性、辅助或挽救性治疗。当代临床共识指南缺乏关于使用特定放疗技术的细节，例如考虑粒子治疗(即质子治疗[PT])。此外，尽管传统的基于光子的放射治疗广泛可用，但目前PT只占所有放射治疗的不到1%，这对将其纳入国际治疗指南提出了后勤挑战，尽管随着最近PT中心在全球的快速扩张，这值得重新评估(补充图1)。
PT的独特物理特征是清晰的“布拉格峰”，它将大部分RT剂量沉积在肿瘤中;在超过这个峰值几毫米的范围内，剂量迅速下降到零，使其与光子RT不同，被动散射PT是“第一代”技术，现在基本上已经过时，需要定制物理设备来塑形射束。当前的调强PT (IMPT)方法使用点扫描或“铅笔”射束传输来产生更窄的质子束，该质子束被磁扫描以覆盖靶标的一层。通过调制射束能量来控制深度，因此多层中的多个点可以处理整个体积。与被动散射PT相比，IMPT是一种较新的技术，具有许多明显的优点;新的IMPT给药形式，如点扫描质子弧治疗(SPArc)和超高剂量率给量(FLASH)正在研发中。
使用PT，快速的剂量下降减少了靶体积外的大脑剂量，对于附近的结构(如颞叶、海马等)，这可以转化为功能、内分泌和认知保护的改善，以及生活质量的提高，这对那些期望长期生存的人至关重要。尽管如此，在一项涉及20名诊断为幕上低级别胶质瘤(LGGs)的患者的前瞻性神经认知研究中，使用光子放射治疗50.4或64.8 Gy的剂量，即使在剂量增加的实验组中，也没有对神经认知功能造成损害。PT的剂量学益处还包括减少严重放射性淋巴细胞减少症(RIL)，因为通过头盖骨循环血液的剂量减少了。这对于需要同时进行放化疗或大野照射的情况尤其重要，例如用颅脑脊髓照射(CSI)治疗脑脊膜柔脑膜病(LMD)与光子放疗相比，PT的另一个好处是降低了继发性恶性肿瘤的风险，这对患有良性肿瘤或自然病史较长的儿童和成人患者至关重要这些放射生物学和剂量学特性证明了PT在多种颅内实质和轴外脑和颅底肿瘤类型中的应用。
作为一种先进的放射治疗技术，粒子疗法，如PT，有几个技术相关的注意事项。首先，就可及性而言，全球范围内的PT装置数量有限，地理分布也不均匀，截至2023年5月，只有105个运行设施，其中44个位于美国的23个州。建立和运营PT设施的高成本，可能比标准光子设施贵2到20倍，这也对广泛采用和利用PT设施构成了重大障碍其次，就美国的保险覆盖范围而言，在成人中实施事先授权要求存在明显障碍，由于缺乏随机1级证据，包括许多中枢神经系统(CNS)肿瘤，63%的初始请求导致拒绝(上诉后为42%)。保险延误可能会影响患者的医疗和治疗时间表，并且某些脑肿瘤从手术到治疗有重要的时间窗口，以确保最佳结果。第三，除了光子治疗中使用的标准指标外，PT计划评估还需要对粒子治疗特定因素进行额外的审查，如射束排列、射束调制、聚焦放置和计划稳健性（ beam arrangement, beam modulation, spot placement, and plan robustness ）(补充表1)。此外，缺乏标准化的相对生物有效性和线性能量转移计划评估工具对PT的治疗计划提出了重大挑战。由于缺乏普遍认可的相对生物有效性和线性能量转移计算标准，导致不同机构之间存在差异，并使治疗结果的比较复杂化。观察到粒子治疗对大脑的特定影响，如辐射诱导的对比增强，意想不到的出现，这些未知因素得到了强调。
原发性颅内实质肿瘤
神经胶质瘤
最大限度的安全切除被认为是首要的标准治疗方法，而包括RT在内的辅助治疗的个性化决定是基于残留肿瘤的范围、症状、肿瘤大小、风险特征和肿瘤分子特征。当对胶质瘤患者使用辅助RT时，与其他技术相比，直接使用PT控制肿瘤的可用数据有限;然而，大多数研究表明，与传统的光子治疗相比，局部控制率更高，但由于选择偏差和缺乏随机比较，无法得出明确的结论。此外，PT与治疗相关的毒性较小，数值上低于光子治疗所观察到的毒性(表1)。
表1。低级别或高级别胶质瘤患者质子治疗的选择系列。
低级别神经胶质瘤
RTOG 9802显示，支持辅助放疗在LGGs患者联合治疗方案中的作用的一级证据表明，放疗后使用甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱(procarbazine, lomustine, and vincristinePCV)治疗2级少突胶质细胞瘤(IDH突变，1p19q共缺失)和2级星形细胞瘤(IDH突变，1p19q完整)改善了生存率。RTOG 9402支持PCV + RT治疗3级少突胶质细胞瘤(IDH突变，1p19q共缺失)的作用，CATNON研究支持RT +替莫唑胺治疗3级星形细胞瘤(IDH突变，1p19q完整)的作用。考虑到3级星形细胞瘤(IDH突变，1p19q完整)的中位生存期为9.7年，2级少突胶质细胞瘤(IDH突变，1p19q共缺失)的中位生存期为14年，考虑到急性和晚期毒性的重要因素促使了对这些患者亚组中PT的研究。
颅内放疗的一个主要问题是神经认知能力下降。先前的非随机研究表明，与单独的全身治疗相比，整体神经认知功能，特定的个性化领域效应(执行功能，精神运动功能，工作记忆，信息处理速度和注意力)下降，改善延迟。值得注意的是，与适形放疗相比，分割立体定向放疗在降低神经认知、内分泌和智力功能障碍的风险方面存在一级证据。从剂量学的角度来看，PT是这一证据的自然延伸。一项前瞻性研究间接支持了这一观点，该研究对20名接受PT治疗的LGGs患者(71%发生IDH突变，29%发生1p19q共缺失)进行了研究，在5年的随访后，在多维认知测试中未观察到神经认知能力下降。此外，REGI-MA-002015试验(NCT03049072)的早期结果显示，90%的颅内肿瘤患者(13例2/3级胶质瘤)接受PT治疗1年后神经认知功能保持。最后，一项回顾性探索性研究表明，PT治疗颅内肿瘤(很大比例的患者诊断为胶质瘤)的神经认知测量也具有稳定性(采用蒙特利尔认知评估[MoCA]进行评估)正在进行的NRG BN005 (NCT03180502) 2期临床试验将这些患者随机分配到光子RT或PT(辅助替莫唑胺)，主要终点是认知改变。PRO-GLIO 3期试验(NCT05190172)还比较了PT和光子RT治疗IDH突变的2 - 3级弥漫性胶质瘤患者，其中2年的首次无干预生存期是主要终点。
在目前的临床实践中，剂量学模型，如海马剂量和韦氏记忆量表-III单词表(WMS-WL)上的预测损伤，可以使用预先确定的指标(即D40% > 7.3 Gy [EQD2])29来评估RT计划;图1显示了一个示例。对主要海马、单侧或双侧颞叶和其他与神经认知相关的亚结构的剂量学限制已经得到了很好的研究，可以提供特定RT技术潜在益处的客观测量，包括PT。此外，接受全身治疗的患者患RIL的风险很高，患者特异性风险变量如女性、低基线绝对淋巴细胞计数、弥漫性疾病、和高脑整体剂量之间存在相关关系6，可在pt选择决策中加以考虑(表4)。
图1。示范病例左侧颞叶胶质瘤患者的双侧海马的剂量。(A)双侧海马等剂量分布的调强质子治疗方案(B)显示，与等剂量分布(C)的光子治疗方案(非共面体积调强弧线治疗[VMAT])相比，神经认知功能障碍的风险要低得多，因为(左)同侧海马的剂量迅速下降，而对侧(右)海马缺乏出口或入口剂量。在18个月时延迟回忆和剂量到双侧海马的40%。脚注:EQD2 = 2-Gy分数的等效总剂量。韦氏记忆量表III单词列表。Gy =格瑞。RBE =相对生物有效性。
高级别神经胶质瘤
目前新诊断的GBM患者的医疗标准包括最大限度的安全切除，然后同时进行放化疗和辅助替莫唑胺，并考虑辅助肿瘤治疗野。尽管采用了这种多模式治疗方法，但大多数复发是局部的，总体结果仍然很差。因此，PT已被研究作为一种剂量增加的手段，以克服这种放射抵抗，改变疾病复发的模式，减少淋巴细胞减少，并可能提高生存率。几个系列已经证明了PT在高级别胶质瘤(主要是GBM)患者中的安全性、神经认知结果、生活质量、淋巴细胞减少、无进展生存期(PFS)和OS。总的来说，肿瘤控制率似乎与历史系列相似，由于患者选择偏差，生存结果无法直接比较。一项2期信号寻求试验将GBM患者随机分为光子放疗和PT(标准剂量)，主要终点时间为认知功能衰竭虽然该终点或总体生活质量没有差异，但PT与疲劳减轻(临床显著差异为24%对58%，未达到统计学意义[P = 0.05])、2 +级毒性发生率降低(23%对49%，P = 0.06)和急性严重淋巴细胞减少的风险降低(14%对39%，P = 0.02)相关。最近完成的NRG-BN001 (NCT02179086)随机临床试验比较了剂量递增PT (75 Gy / 30)和标准剂量光子RT (60 Gy / 30)治疗新诊断的GBM的结果。
鉴于目前可用的数据，我们不建议常规使用PT治疗高级别胶质瘤(等待BN001结果澄清)。在罕见的情况下，当患者处于RIL高风险并正在接受强化全身治疗时，可以考虑在个体患者的基础上进行PT。遗留的“低级别”非增强胶质瘤升级为分子级4胶质瘤，通常发生在年轻患者中，靠近关键的放射敏感脑结构，是否应该用PT治疗，是治疗个体化的问题。
原发性颅内轴外肿瘤
脑膜瘤
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤。对于世界卫生组织(WHO) 1级进展性脑膜瘤患者，RT可作为切除术的替代治疗，选择性地用于肿瘤复发高风险的辅助治疗，并经常依赖于复发患者的补救措施。常规分割放射治疗、大分割立体定向放射治疗(HSRT)和立体定向放射外科治疗(SRS)用于确诊的1级脑膜瘤患者。国际立体定向放射外科学会(ISRS)共识指南支持SRS (12-15 Gy，单次)的作用，推荐水平为2，而对于大肿瘤(≥3cm)或靠近关键OARs的肿瘤，已使用大分割方案(25 Gy, 5次分割)。对于WHO 2级肿瘤患者，放射治疗可用于确诊、辅助或挽救性治疗，而对于WHO 3级肿瘤患者，放射治疗几乎普遍用于辅助治疗。对于这些患者，在RTOG 0539和EORTC 22042-26042研究(54-60 Gy)中使用传统的分割光子放疗，并且最常用;SRS或大分割技术在这些患者中显示出不同的结果，并且没有得到共识指南的支持
WHO 1级脑膜瘤
PT已被用于WHO 1级脑膜瘤患者的明确治疗，使用多种技术，包括质子立体定向放射外科(PSRS)、大分割方案、或更多的常规分割治疗。具有良好的局部控制(表2)。值得注意的是，与传统的光子放射治疗技术相比，大分割治疗或使用较旧形式的PSRS治疗与较高的不良事件发生率相关。在最近的一项前瞻性研究中，报告了WHO 1级脑膜瘤接受最终或辅助RT治疗的长期结果，中位剂量为50.4 GyRBE(范围48.6-61.2 GyRBE)，中位随访时间为6.3年，5年局部进展率仅为6%，3级+毒性率为2%。在另一项探索性回顾性研究中，使用Moca评估，神经认知功能在使用PT后的长时间随访期间保持稳定在REGI-MA-002015试验(NCT03049072)中，60%的入组患者患有脑膜瘤，90%接受PT治疗的患者保留了神经认知功能。因此，尽管主要基于回顾性证据和两项前瞻性非比较研究，但PT可以被考虑用于具有挑战性肿瘤位置的患者，例如颅底，考虑到该疾病的长期自然病史，可以观察到对关键神经危及·器官(OAR)或神经认知亚结构的剂量学优势，以降低治疗相关毒性或继发性恶性肿瘤的风险(表4)。
表2。颅内脑膜瘤的质子治疗系列选择。
WHO 2级和3级脑膜瘤
支持WHO 2级脑膜瘤全全切除(GTR)后辅助放疗益处的前瞻性数据将由两项随机试验产生:最近完成的ROAM/EORTC-1308试验(完成累积，但没有患者接受PT治疗)和正在进行的NRG-BN003。目前的指南推荐对WHO 2级和3级脑膜瘤的分割放疗，由于缺乏高水平的证据，不支持SRS治理。此外，目前支持在该患者亚组中使用PT的证据主要是回顾性的，前瞻性数据有限。对于接受次全切除术(STR)或单独手术后复发的WHO 2级脑膜瘤患者，或新诊断或复发的WHO 3级脑膜瘤患者，光子放射治疗的结果一般，可能存在剂量依赖性反应，可能从剂量增加中获益。为此，Chan等人在一项前瞻性I/II期研究中研究了光子治疗与质子增强联合治疗原发性和复发性脑膜瘤，该研究包括6名患者，治疗至68.4 (G2)和72 GyRBE (G3) (1.8 GyRBE/分数)质子剂量递增是安全的，无3 +级毒性;局部控制率高于历史报告。
WHO分级2级和3级脑膜瘤也可从PT剂量增加中获益，当在关键的神经系统OAR附近存在肉眼残留疾病时，例如颅底肿瘤值得注意的是，多个回顾性PT研究的最高剂量范围在66.1至70.4 GyRBE之间，比光子RT高，控制率更高，治疗相关毒性发生率更低，尽管缺乏比较研究。目前有两项临床试验正在评估PT的剂量递增:巴拿马试验(NCT02978677)用于治疗2级和3级脑膜瘤，在STR后的辅助治疗中，剂量分别递增至68GyRBE和72GyRBE;以及NCT02693990，一项调查2级和3级脑膜瘤活检或STR后IMPT剂量递增的1/2期研究。对于这些患者群体，PT应在具有挑战性位置的患者的个案基础上进行评估，以降低治疗相关毒性的风险，或者当考虑对高级别肿瘤、复发或残留疾病的患者增加剂量时(表4)。
颅咽管瘤和垂体腺瘤
颅咽管瘤和垂体腺瘤由于鞍内及周围复杂的解剖结构，常引起多种症状，包括内分泌、视觉、头痛等。放射治疗是治疗范例中有价值的组成部分，但传统的光子放射治疗具有挑战性，因为有多个近处的OARs，引起了对长期副作用的担忧，包括认知功能障碍、视力损害、激素失衡和继发性恶性肿瘤。鉴于这些肿瘤的良性性质和漫长的整体疾病自然史，PT常被考虑。
颅咽管瘤
虽然是良性的，但颅咽管瘤是高度侵袭性的，容易局部复发，并且通常很难治疗。鉴于成人发病率低，治疗模式和管理方法遵循儿科指南。考虑到位置、肿瘤大小和附近的OARs的复杂性，虽然推荐GTR，但计划的STR和RT方法也能达到相似的肿瘤控制水平、智力功能和生活质量，并且在下丘脑浸润的情况下被共识指南推荐。颅咽管瘤的PT特异性研究显示有希望的局部控制率(90%)，与治疗相关的急性和晚期毒性发生率低前瞻性临床试验不仅概括了这些结果，而且证明了认知亚结构(即颞叶、海马体和整体脑剂量)的剂量减少所带来的优越的神经认知保护。在一项针对94名接受PT治疗的颅咽管瘤患者的2期试验中，与100名接受光子RT治疗的患者相比，观察到相似的肿瘤控制率和毒性，但智商(IQ)下降的风险显著增加。-1.09分/年，P = 0.0070)和适应性行为(- 1.48分/年，P = 0.030)在接受光子RT治疗的患者中观察到。在常规分割PT的过程中，也建议每周进行常规干涉成像，因为靶体积容易发生变化，这些波动可能转化为质子剂量沉积与原始治疗计划的差异59值得注意的是，现有数据主要基于分割治疗，关于SRS治理的数据有限且异构。国际儿科肿瘤学会(SIOP)认为SRS适用于非常小的肿瘤(3.5 mL)或距离视交叉超过3mm的患者，因为较大的肿瘤与视觉、内分泌并发症的高风险相关(15%);此外，不仅没有高水平的证据支持推荐单次分割治疗，而且由于缺乏儿科人群的长期安全性数据，还存在脑组织和视神经损伤的风险，考虑到该疾病的自然病史较长，且位置邻近多个关键危及器官或神经认知亚结构，通常推荐年轻患者接受PT治疗(表4)。
垂体腺瘤
对于功能性垂体腺瘤(FPA;在切除和/或内分泌治疗和无功能性腺瘤(NFA)的最终、辅助或补救性环境中，激素产生的影响光子立体定向放射外科(SRS)通常用于较小的肿瘤。PSRS的剂量学评估显示，邻近OAR剂量的减少，以及整体脑和脑膜表面剂量的减少，靶标覆盖范围相当。虽然标准光子放射治疗的肿瘤控制效果很好(90%-100%)，但对于那些有残留或复发疾病的患者，或者那些在激素稳定方面对光子放射治疗有历史抵抗性的部分FPA患者，PT可能被认为是一种替代方法。在61例接受PSRS治疗的患者中(20例GyRBE [15-24 GyRBE]用于FPA, 17例GyRBE [15-20 GyRBE]用于NFA)， 76 - 100%的FPA患者(基于库欣病、肢端肥大症、泌乳素瘤或分泌TSH肿瘤)获得了客观缓解，而对于NFA，观察到肿瘤体积显著缩小鉴于光子SRS治理的改进，PSRS通常不推荐用于小体积目标(据报道中位体积约为3.5 cc)。对于NFA，一项ISRS系统评价和荟萃分析显示SRS的5年局部控制率为94%，HSRT的5年局部控制率为97%，治疗相关的垂体功能低下(21%)和视觉功能障碍和颅神经病变的中度毒性为0% - 7%。对于FPA，光子SRS与肿瘤控制率和内分泌缓解率相关，肢端肥大症为97%和44%，库欣病为92%和48%，泌乳素瘤为93%和28%。如果考虑传统的分割方法(即大肿瘤或靠近视神经通路的肿瘤)，并且考虑到疾病的长期自然病史，具有多个关键神经系统OARs和神经认知亚结构的复杂解剖结构，或者为了降低继发性恶性肿瘤的风险，可以考虑对该患者亚组进行PT(表4)。
前庭神经鞘瘤
大多数前庭神经鞘瘤的自然历史特点是生长缓慢;然而，由于它们的大小和位置，它们仍然可以引起显著的发病率，并可能导致进行性听力丧失、耳鸣、眩晕和面部麻木。
对于医学上无法手术的患者，那些存在手术无法切除的肿瘤的患者，或接受STR的患者，以及越来越多的患者选择，通常推荐最终或辅助RT。ISRS指南强烈推荐使用SRS (11-14 Gy，单次)治疗新诊断的前庭神经鞘瘤Koos分级I-III (I，管内;II，最小延伸至桥小脑角，约2cm;考虑到90%-99%的肿瘤控制和41%-79%的听力保留，肿瘤占据小脑桥脑角但未移位小脑干(约3cm)。值得注意的是，对于此类病例，根据患者的听力状况和医疗合并症，也可以考虑单独手术。对于中度容积疾病(Koos分级I-III级)的患者，也可以采用大分割治疗方案或传统的分割治疗。与光子SRS治疗类似，PSRS研究在肿瘤控制方面显示出令人鼓舞的结果。68例患者中位肿瘤体积为2.5 cc，采用12个GyRBE PSRS治疗，中位随访时间为44个月，2年和5年的局部控制率分别为94%和84%。值得注意的是，尽管发表的毒性被认为是可以接受的，面部感觉减退4.7%，间歇性面部感觉异常9.4%，持续性面部部分短暂性无力9.4%，这比现代光子SRS治疗的结果要高。另一个系列比较了158名接受常规光子立体定向放疗(立体定向放疗，54 Gy, 1.8 Gy/分数方案)和PSRS(中位剂量12 GyRBE，单次分割，等剂量线70%)治疗的患者，显示出3年和5年的局部控制率相似(立体定向放疗100%和98%，PSRS均为97%)和相似的面神经病变率。鉴于光子SRS技术的改进，当前PSRS技术的局限性，以及与光子系列相比，历史上较高的与治疗相关毒性发生率，PSRS通常不推荐用于此类病例。然而，在大容积疾病的情况下，先期SRS或大分割治疗是禁忌，考虑到疾病的长期自然病史、卓越的剂量学和关键的OAR保留，应考虑常规的分割方法与PT，以减少长期治疗相关的毒性或继发性恶性肿瘤的风险(表4)。
原发性轴外颅底肿瘤
脊索瘤和软骨肉瘤
颅内脊索瘤和软骨肉瘤是罕见的肿瘤，通常发生在颅底。最佳的确定治疗是GTR和辅助高剂量放疗，但考虑到位置和解剖复杂性，这是具有挑战性的。由于剂量限制，光子放射治疗对这些肿瘤的效果较差。碳离子治疗或大剂量PT治疗可获得较高的局部控制率，持续时间更长。最近的一项荟萃分析，包括来自7项PT研究的478名患者，显示5年和7年的局部控制和总生存率分别为78%和68%，85%和68%，毒性较小PT能够以控制疾病所需的高剂量充分覆盖靶区，并将对周围危及器官(即视神经、视交叉和颞叶)的剂量降至最低，从而降低毒性。即使使用现代立体定向技术和基于人群的研究，PT结果似乎优于光子RT系列的报道，如863例软骨肉瘤患者和715例脊索瘤患者的大型PT系列，并且与改善的OS相关。
脊索瘤
脊索瘤是一种罕见的进袭性肿瘤，起源于脊索残余，通常发生在颅底(斜坡)、脊柱和骶骨。在可行的情况下，早期切除是标准的治疗方法，但实现GTR是具有挑战性的。辅助放疗仍然至关重要，因为单独手术的复发率约为70%，先前的辅助或决定性光子放射治疗研究，通常使用40-50 Gy，与疾病进展率高和生存率低相关。即使是处方中位剂量为66Gy的现代系列，其肿瘤控制率也不高多个PT系列支持使用更高的处方剂量(70 - 78 Gy)，特别是因为大多数失败发生在临界OAR的连接处(表3)。脊索瘤的剂量反应斜率被广泛认可，目前欧洲肿瘤医学学会的共识建议GTR后为70 Gy, STR后为74 Gy，这两个剂量反应斜率很难用光子RT 安全传递。质子协作组REG001-09试验发表了100例脊索瘤(颅底61%)患者接受PT治疗的结果，中位质子放疗剂量为74 GyRBE，结果显示PT具有出色的疗效，治疗失败率低，中枢神经系统坏死率有限(1%)，无3级以上晚期毒性PBS. PT已经证明了可比较的早期结果，并且可能提供更好的剂量节约因此，颅底脊索瘤患者应评估PT，以促进剂量递增，提高靶体积覆盖率，并减少治疗相关的毒性(表4)。
表3。脊索瘤和软骨肉瘤患者质子治疗系列选择。
表4。基于证据的质子治疗颅内实质和轴外脑及颅底肿瘤的建议。
软骨肉瘤
软骨肉瘤起源于软骨内骨，可发生在骨骼系统的任何部位。当发生在颅内时，它们通常起源于颞枕交界处、鞍旁区、蝶筛复合体和斜坡。软骨肉瘤患者通常与脊索瘤患者被纳入混合PT系列，具有相似的解剖结构、位置和治疗模式(表3)。在这些系列中，软骨肉瘤的治疗剂量略低(~ 68 GyRBE)，局部控制率优于脊索瘤。经PT治疗的脊索瘤(42例，68.4 GyRBE)和软骨肉瘤(22例，73.5 GyRBE)的3年和5年局部控制率分别为87%和94%，81%和94%考虑到充分覆盖靶点以减少治疗失败和剂量增加的风险的重要性，特别是在残余疾病的情况下，以及接近临界OARs的耐受性水平低于软骨肉瘤辅助治疗或最终治疗所需的处方剂量，需要考虑PT(表4)。
中枢神经系统的继发性恶性肿瘤
柔脑膜病变（LMD）与神经系统症状的高发相关，高达37%的患者发生LMD(2%-12%的患者伴有脑转移)。它通常与预后差有关，不治疗的预期生存期为1个月，而采用标准治疗(如受累野放射治疗(IFRT)，包括全脑照射或局灶脊柱放射治疗)的预期生存期可达4-6个月。尽管这些治疗可以改善临床症状，但它们不能完全根除疾病在整个脑脊膜间隙的进展。LMD的Photon CSI系列与骨髓抑制的显著风险和经常无法完成疗程相关。在剂量学上，PT在照射颅脑脊髓轴时优于光子RT，因为剂量学上的快速下降，比较系列研究表明，与光子CSI相比，质子CSI的体重减轻率更低，骨髓抑制更少，2 +级恶心和呕吐发生率降低，3 +级食管炎发生率降低(图2)。
图2.颅脑脊髓照射等剂量剂量分布用于各种放疗技术，包括3D适形放疗、体积调强放疗、断层治疗和调强质子治疗(IMPT)，显示与所有其他光子方式相比，IMPT显著降低了椎体和颅外器官的剂量。脚注:3D-CRT，三维适形放射治疗。VMAT，体积调制电弧疗法。Tomo,断层治理Tomotherapy。IMPT,调强质子治疗。
基于1B期试验的安全性信号，一项2期随机试验比较了质子CSI与光子IFRT在肺癌和乳腺癌LMD患者中的疗效。63例患者中位随访9.3个月，质子CSI和IFRT的中枢神经系统进展率分别为28.6%和76.2%，中位中枢神经系统PFS为7.5个月，PT为2.3个月(P < 0.0001)。PT改善了总生存期，中位OS为9.9，而6个月(P < 0.029)。在质子CSI治疗的其他实体恶性肿瘤患者的探索性队列中也观察到令人鼓舞的结果。
鉴于目前的随机数据，我们将考虑质子CSI用于风险较好的LMD患者(即Karnofsky一般表现状态≥60分且有资格完成一个疗程的RT并随后接受全身治疗)(表4)。
再程照射（Re-irradiation）
颅内肿瘤患者的再照射具有挑战性，需要对患者特异性因素(如年龄、运动状态、神经症状等)、疾病特异性因素(如肿瘤范围、组织学、分子谱)和治疗相关因素(如手术或全身治疗等替代治疗、距离上次照射的时间、原计划剂量和预期面积以及再程照射剂量)进行综合评估。关于颅内肿瘤再程照射作用的共识指南并不存在，而且由于可用数据有限和严重治疗相关毒性的风险增加，特别是涉及大靶体积或可能超过临界OAR耐受性时，很少使用再程照射。多个已发表的回顾性研究系列支持PT在这种情况下的作用。例如，质子协作组的数据显示，45名复发性GBM患者(初始中位剂量为60 Gy)在从初始疗程到中位剂量为46.2 GyRBE的中位间隔20个月内再次接受PT照射，显示中位PFS和OS分别为13.9和14.2个月，只有1名患者出现急性3级毒性，4名患者出现晚期3级毒性，没有报告≥4级毒性在回顾性研究中，42例WHO 1- 3级脑膜瘤患者再次接受粒子治疗(8 PT)，中位剂量为51 GyRBE，分为19个部分，1年和2年的PFS率分别为71%和57%，无4级以上毒性111在另一个系列中，20名接受过多次(2-7)次放射治疗的儿科患者再次接受PT治疗，中位剂量为50.4 GyRBE。中位随访37.8个月，3年OS和PFS分别为78.6%和28.1%。考虑到这些系列的局限性和异质性，以及对大量预处理患者的令人惊讶的积极结果，以及潜在的新型粒子治疗递送形式的整合，PT可以常规地纳入任何考虑再照射的颅内肿瘤患者的治疗决策讨论。
结论
基于现有的数据，并认识到一级证据的缺乏，我们在表4中以表格形式提供了使用PT的建议。我们认识到迫切需要通过前瞻性试验和数据收集获得高水平证据，在此之前，应考虑个体化治疗决策。
