背景

血管内治疗对急性脑卒中合并大面积梗死的作用尚未在不同人群中广泛研究。

方法

我们在中国进行了一项多中心、前瞻性、开放标签、随机试验，涉及急性前循环大血管闭塞患者，阿尔伯塔卒中项目早期计算机断层扫描评分为3至5分(范围:0至10分)。较低的值表明梗死较大)或梗死核体积为70至100 ml。患者在最后一次确认健康后的24小时内按1:1的比例随机分配接受血管内治疗并接受药物治疗或单独接受药物治疗。主要结果是90天时改良兰金量表的得分(得分范围从0到6，得分越高表明残疾程度越高)，主要目的是确定两组在90天时改良兰金量表的得分分布是否发生了变化。次要结果包括修改Rankin量表0至2分和0至3分。主要安全性指标是随机分组后48小时内出现症状性颅内出血。

结果

共有456名患者入组;231例被分配到血管内治疗组，225例被分配到医疗管理组。两组患者中约28%接受静脉溶栓治疗。在第二次中期分析后，由于血管内治疗的有效性，该试验提前停止。在第90天，观察到修改的Rankin量表上的评分分布向更好的结果转移，有利于血管内治疗而不是单纯的药物治疗(广义优势比，1.37;95%置信区间为1.11 ~ 1.69;P = 0.004)。血管内治疗组230例患者中有14例(6.1%)出现症状性颅内出血，医疗管理组225例患者中有6例(2.7%)出现症状性颅内出血;颅内出血113例(49.1%)，39例(17.3%)。次要结果的结果一般支持主要分析的结果。

结论

在中国进行的一项试验中，大面积脑梗死患者在24小时内接受血管内治疗比单独接受药物治疗有更好的预后，但颅内出血更多。

背景

血管内治疗已成为脑大血管闭塞所致缺血性脑卒中的标准治疗方法。根据目前的指南，血管内治疗的影像学选择标准是阿尔伯塔卒中计划早期计算机断层扫描评分(ASPECTS)值为6或更高(一种梗死面积从0到10的测量方法，较低的值表示较大的梗死)，这通常表明小到中度梗死，或者6到24小时内临床状态和灌注成像不匹配 -大梗死通常在这两个标准中都被排除。血管内治疗是否有益于大面积梗死核心的患者仍不确定。

几项研究和一项试验表明，对于那些在计算机断层扫描(CT)灌注或表观扩散系数测量中有较大梗死核体积的大梗死患者，血栓切除术对大梗死患者(以低ASPECTS值定义)有益处。荟萃分析表明，血管内治疗对CT灌注或弥散加权磁共振成像(MRI)上ASPECTS值为0至4、梗死核体积为70 ml或更大的患者有益。脑血管内抢救治疗脑超急性栓塞的恢复-日本大缺血核心试验(RESCUEJapan LIMIT)显示，ASPECTS值为3到5的患者，血管内治疗比内科治疗有更好的功能结局，但颅内出血更多。目前在中国进行的急性前循环大血管闭塞大梗死核心患者的血管内治疗(ANGEL-ASPECT)试验旨在进一步验证血管内治疗在功能恢复方面优于药物治疗的假设——在不同于以往试验的人群中——由急性前循环大血管闭塞引起的大梗死核心。

方法

试验设计和监督

我们在中国46家卒中综合中心医院进行了一项多中心、随机、开放标签的盲法终点评估临床试验。在补充附录中列出了试验中心、研究人员和委员会成员，并在NEJM.org上提供了文章的全文。患者从没有血管内治疗能力的中心转诊，或者在其中一个试验中心首次就诊。试验的基本原理、设计和方法的详细信息可在nejm.org找到。指导委员会负责试验的设计和实施以及试验结果的分析。数据和安全监测委员会监督试验，并对安全结果进行定期评估。中国神经系统疾病临床研究中心统计与数据管理中心的工作人员进行了统计分析。资助机构没有参与试验。

试验方案由北京天坛医院和各试验点的机构审查委员会批准，试验按照《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践国际协调理事会指南》的原则进行。所有患者或其代表均在入组前提供书面知情同意书。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对协议的保真度。

病人

符合条件的患者年龄为18 - 80岁;在过去24小时内患有急性缺血性中风，在美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)中得分为6至30分;分数范围从0到42，分数越高表明神经功能缺陷越大);在回顾性评估的改良Rankin量表中，中风前得分为0或1分(得分范围从0到6，得分越高表明残疾程度越高;6分表示死亡);经CT血管造影(CTA)或磁共振血管造影(MRA)确定大脑中动脉起始段或颈内动脉远端颅内段(或两者均有)大血管闭塞。影像学纳入标准如下：1、基于脑卒中发作后24小时内(定义为患者最后一次健康的时间)非对比CT检查结果的ASPECTS值为3 - 5，对梗死核体积没有限制;2、基于脑卒中发作后24小时内非对比CT检查结果，梗死核体积在70 ml-100ml之间，ASPECTS值为0 ~ 2 ; 3、或基于脑卒中发作后6 - 24小时非对比CT检查结果且梗死核体积为70 - 100ml的ASPECTS值大于5。

（后续试验无“3”这部分人群纳入）

如果患者有中线移位或有疝、肿块效应、出血高风险、急性双侧卒中或多发颅内闭塞的临床症状，则不符合入选条件。方案中提供了附加的纳入和排除标准。

随机化和干预

每个试验点的研究人员从中央在线网络随机化系统中获得随机化代码，符合条件的参与者以1:1的比例随机分配接受血管内治疗(包括使用支架回收器或接触吸吸系统进行血栓切除术，如果需要，球囊血管成形术，支架植入，或动脉内溶栓)并接受医疗管理(血管内治疗组)或单独接受医疗管理(医疗管理组)。随机化由24小时实时中心网络系统生成，采用简单随机化方法，无分层。

两组患者的医疗管理均按照中国脑卒中协会指南进行。符合静脉溶栓标准的患者给予阿替普酶(每公斤体重0.9 mg)或尿激酶(1.0 ~ 150万IU)。血管内治疗组患者采用支架取栓器取栓或接触抽吸作为一线技术。溶栓和血管内治疗由患者支付，这些患者后来有资格获得保险报销。

结果

主要结局是90天时改良兰金量表的评分，主要目的是确定两个试验组在90天时改良兰金量表的评分分布是否发生了顺序转移。次要结果包括大量的0到2和0到3改良Rankin规模在90天,中风研究所范围内(署)得分为0到1或改善署至少10分在随机化后36小时,infarct-core体积的变化从基线成像(CT灌注或diffusion-weighted成像)41 CT在7天或放电(无论之前)或MRI在36个小时,和targetartery血管再通在36个小时,经CTA或MRA评估。

安全性结果为随机分组后48小时内出现症状性颅内出血，按照海德堡出血分类(NIHSS评分增加≥4分或影像学上出现颅内出血时HIHSS亚分类评分增加≥2分)，48小时内出现颅内出血15分，卒中发作后90天内死亡，住院期间需要进行减压颅脑切除术。

采用电话访谈(录音进行质量控制)对90天的修正Rankin量表得分进行评估。所有不良事件均由临床事件裁决委员会确认，该委员会成员不知道试验组的分配。协议中提供了对结果的进一步定义。

影像学评估

影像学评估在基线、随机化后36小时(窗期为±12小时)、7天(窗期为±1天)或出院时进行影像学检查。所有影像学数据提交给影像学核心实验室，进行独立、盲法的基线ASPECTS值、动脉闭塞部位、再灌注和随访颅内出血的判定。使用RAPID软件5.0.4(缺血性视图)计算基线和随访期间弥散加权成像评估的梗死核体积。所有负责入组的研究人员都接受了成像方案和RAPID软件使用方面的培训，每个试验地点至少有三名研究人员是经过认证的ASPECTS评估员。试验现场和中心协调员临床医生进行实时在线成像评估，以确保成像评估的准确性(见补充附录)。使用自动RAPID系统评估梗死核体积，并将梗死核定义为基于CT灌注成像的相对脑血流量小于30%或基于mri的表观扩散系数值小于620 × 10 - 6 mm2 /秒的区域。采用扩展的脑梗死溶栓(eTICI)评分来评估融合，eTICI评分为7分，分数越高表示再灌注程度越高，再灌注成功定义为eTICI评分为2b50或更高，这表明再灌注至少为50%至66%。36小时后，进行CTA或MRA随访，再通成功定义为2级或3级改良动脉闭塞病变(0级表示原发闭塞病变没有改变，1级血栓无再通，2级原发病变部分或完全再通，远端血管树有血栓或闭塞。3级:原发闭塞完全再通，血管树内无血栓或原发闭塞病灶外无血栓)。

统计分析

为了进行功率计算，数据来自两个来源:急性缺血性卒中血管内治疗的优化患者选择(SELECT，一项关于血管内治疗对大面积脑梗死影响的国际前瞻性队列研究的二次分析)和急性缺血性卒中血管内治疗关键技术和紧急工作流程改进(ANGEL-ACT，由我们中心赞助的中国多中心注册研究)研究。在这些数据集中，医疗管理组中的患者在90天的改良Rankin量表上得分为0，3% ;1分 4%; 2分10%，;1 3分，  7%; 4分16%  ;  5分  12%，; 6分38%，。在这些研究中，血管内治疗估计可提高90天的改良Rankin量表评分，改良Rankin量表评分每提高1分，常见的优势比为1.73。根据这些数据，考虑到10%的损耗，我们估计502例患者将为该试验提供90%的能力来检测两个试验组之间修改后的Rankin量表评分分布的变化，假设血管内治疗将导致修改后的Rankin量表评分的改善。

当三分之一和三分之二的入组患者(分别为168例和336例)完成3个月的随访时，计划进行两次中期分析。双侧P值0.05调整为双侧P值0.046，以解释使用O 'Brien - Fleming支出函数进行的两次中期分析。在中期分析中，如果在修改的Rankin量表得分分布发生变化的基础上达到预先规定的阈值(P<0.0123)，则血管内治疗的益处达到了有效性，或者如果结果显示在目前的样本量下无法得出关于治疗效果的结论，则试验将提前停止。

在主要分析中对意向治疗人群进行了疗效和安全性分析，在敏感性分析中对按方案治疗人群进行了疗效和安全性分析。按方案人群包括接受指定治疗且与方案无临床意义偏差的患者。对于主要疗效结局，不满足有序logistic回归模型的比例-赔率假设，因此在无假设的有序分析中计算Wilcoxon - Mann-Whitney广义赔率比和95%置信区间，以检测修正Rankin量表得分分布的移位。在主要结局分析中没有缺失数据。

采用一种包括试验地点作为随机效应的事后混合效应模型来评估地点效应。分析预先指定亚组的主要结局。使用Cochran-Mantel - Haenszel方法对试验组间次要结局的差异进行评估，并对位点效应进行调整，报告相对危险度为95%置信区间。同样的模型用于分析二进制安全结果。对于90天内死亡的结局，采用Cox比例风险模型，以试验地点为随机效应来估计两个试验组之间的风险比和95%置信区间。这一分析的相称性得到了证实。其他不良事件和严重不良事件发生率的组间差异在预期事件数为5或更多时采用卡方检验，在预期事件数小于5时采用Fisher精确检验。

最初的计划是用比值比报告次要结果的组间差异，但应杂志的要求，这些报告为相对风险。由于方案提供的统计分析计划没有包括在对次要结果进行检验时对多重比较的置信区间宽度进行校正的规定，因此这些结果不能用于假设检验。采用SAS软件9.4版(SAS Institute)进行统计分析。

结果

人口学信息

在2020年10月2日至2022年5月18日期间，共有1504名患者在46个中心接受了筛查，其中456人(30.3%)参加了试验，其中231人被随机分配到血管内治疗组，225人被分配到医疗管理组(图1和图1)。(第S1及S2见补充附录)。未入选的主要原因是法定代表人未给予许可(175例)、ASPECTS值过低或过高而不符合入选标准(221例患者的ASPECTS值<3,118例患者的ASPECTS值>5)或梗死核体积过小或过大(121例患者;56例梗死体积<70 ml, 65例梗死体积>100 ml)，或者闭塞的动脉不适合血管内治疗(180例)(表S1)。一名患者的代表在随机分组和分配到血管内治疗组后立即撤回同意，未包括在意向治疗分析中。在455例患者中，245例(53.8%)从其他医院转诊到试验中心。所有患者均完成90天的随访;95例患者(血管内治疗组50例，医学管理组45例)在90天前死亡。没有患者缺少关于主要结局的数据。共有14例患者(11例在血管内治疗组，3例在医疗管理组)被排除在方案分析之外，因为在审查中，他们的NIHSS评分、ASPECTS值、梗死核体积或闭塞部位不合格，或者因为他们没有接受随机分配的血管内治疗(图1)。

两个试验组患者的基线人口学和临床特征相似(表1和表S2)。患者的中位年龄为68岁(四分位数范围为60 ~ 73岁)，455例患者中有176例(38.7%)为女性。试验患者主要来自汉族地区，少数患者来自满族、土家族、畲族和壮族地区。血管内治疗组接受降压药物治疗的患者比例高于医疗管理组(83.0%比54.0%)。每组约28%的患者在取栓前进行静脉溶栓。共有358名患者(78.7%)在典型的4.5小时窗口外到达医院，不符合静脉溶栓的条件。16例(3.5%)患者使用尿激酶溶栓(血管内治疗组230例10例，医疗管理组225例6例)。每组中大约20%的患者正在接受抗凝药物治疗。卒中发作和随机化之间的中位间隔为456分钟(四分位数范围为302至760)。基线NIHSS评分中位数为16,ASPECTS值中位数为3，梗死核体积中位数为62 ml。ASPECTS读数具有良好的解释性一致性(加权kappa系数为0.90);经核心实验室判定，4例患者被认为是误分类。血管内治疗组发生颈内动脉闭塞的比例为36.1%，内科治疗组为36.0%;大脑中动脉初始段闭塞占63.9% (M1段[主干]占63.0%，M2段[主干一阶分支]占0.9%)和64.0% (M1段占63.1%，M2段占0.9%);同侧颅外颈内动脉闭塞的发生率分别为17.8%和15.6%(患者可能有多个闭塞部位，并通过支架置入进入远端闭塞)。表S3和S4报告了血管内治疗组使用的其他伴随治疗和设备。

结局

在2022年5月17日的第二次中期分析后，由于血管内治疗的有效性证据，该试验提前停止。在该分析中，336例患者的结局数据可用;另有120名患者接受了治疗到2022年8月13日，455人完成了90天的随访。

在主要结局分析中，观察到90天修正Rankin量表的评分分布向更好的结果转变，血管内治疗优于单纯的药物治疗(广义优势比，1.37;95%置信区间[CI]， 1.11 ~ 1.69;P = 0.004)(图2和表2)。在次要结局分析中，在90天时，血管内治疗组在改良Rankin量表上得分为0至2分的患者比例为30.0%，医疗管理组为11.6%(相对风险为2.62;95% CI, 1.69 ~ 4.06)。90天改良Rankin量表得分为0 ~ 3分的患者百分比为血管内治疗组为47.0%，医疗管理组为33.3%(相对危险度1.50;95% CI, 1.17 - 1.91)。在预先确定的亚组(图3)和所有试验地点中，血管内治疗的疗效与主要结局相似，但该试验对这些分析的支持不足。每个协议中主要结果的结果敏感分析与意向治疗分析相似(图S3和表S5)。事后混合效应模型分析表明，试验点效应显著(表S6)。

安全性结局

随机分组后48小时内出现症状性颅内出血(主要安全结局)，血管内治疗组有14例(6.1%)，医疗管理组有6例(2.7%)(相对危险度，2.07;95% CI, 0.79 ~ 5.41;P = 0.12)(表2)。血管内治疗组有113例(49.1%)患者在48小时内出现颅内出血，而医疗管理组有39例(17.3%)患者出现颅内出血(相对危险度为2.71;95% CI, 1.91 ~ 3.84;P < 0.001)。在数字上，血管内治疗组比医学管理组有更多的患者接受了颅骨切除术(7.4%比3.6%;相对危险度为1.92;95% CI, 0.78 ~ 4.73;P = 0.15)。血管内治疗组90天内死亡率为21.7%，医学管理组为20.0%。血管内治疗组92例(40.0%)发生其他严重不良事件，医疗管理组86例(38.2%)发生其他严重不良事件(P = 0.70)(表S8)。血管内治疗组约1%的患者出现动脉夹层或穿孔。

讨论

在中国进行的这项试验中，因前循环大血管闭塞引起的急性脑卒中合并大面积脑梗死患者，在卒中发作后24小时内进行血管内治疗，在90天内的功能恢复优于常规药物治疗。血管内治疗组颅内出血发生率高于医学管理组。症状性颅内出血的发生率在两组之间没有显著差异，但这类事件在血管内治疗组比医学管理组更常见。在我们的试验中，任何颅内出血和症状性颅内出血的结果与RESCUE-Japan LIMIT试验中的结果相似，死亡率也是如此。

在二次分析中，先前进行的SELECT研究和国际卒中研究融合成像登记(INSPIRE)研究显示，血管内治疗可能对梗死核体积分别为50 - 100ml和70 - 100ml的患者有益。涉及大面积梗死患者的RESCUEJapan LIMIT试验显示，ASPECTS值为3 - 5的日本患者，血管内治疗比单独医疗护理具有更好的功能结局，但颅内出血更多。我们的试验显示，在中国人群中，症状发作后24小时内低ASPECTS值(较大梗死)患者接受血管内治疗的获益与RESCUE-Japan LIMIT试验相似。一项针对大脑中风患者的血管内治疗试验采用不同的成像方法，其结果与我们的试验大致相似。

除了患者3到5的价值方面,一些患者方面值0,表示非常大的梗塞核心,也进入了我们的试验的结果替代入学标准允许的患者infarct-core体积的70ml到100ml.虽然病人方面价值的0到2被认为是不太可能受益于血管内治疗,我们探讨血栓切除术在这些患者的潜在好处。虽然不能得出结论，因为该试验不支持该分析，而且试验组之间的优势比置信区间包括1，但可能存在在这个亚组中进行血管内治疗是有益的。需要更多的试验来确定这种益处是否有效。

在我们的试验中，63.3%的患者入组于6- 24小时的时间窗，而在RESCUE-Japan LIMIT试验中，28.6%的患者入组于基于液体衰减反转恢复MRI标准的这一晚窗。正常的液体衰减反转恢复信号表明中风是最近发生的，这可能导致在他们的试验中高估了梗死面积。

我们的试验有几个局限性。首先，接受静脉溶栓的患者比例较低，这可能使医疗管理组处于不利地位。然而，在中风发作后4.5小时内出现的患者中，40%至50%接受了静脉溶栓治疗。其次，一小部分患者使用尿激酶而不是阿替普酶溶栓，后者可能更有效。第三，没有ASPECTS值大于5(卒中发生后6 - 24小时)且梗死核体积为70 - 100ml的患者被纳入研究。

在试验中心，具有高ASPECTS值和大梗死核体积的患者并不常见，并且无法得出具有这些特征的梗死的结论。此外，考虑到血栓切除术的脑出血风险，80岁以上的患者未被纳入研究。最后，该试验是在中国患者人群中进行的，其中颅内动脉狭窄的患病率很高，可能无法推广到其他人群。我们的研究结果得到了验证，在杂志上发表的另一份试验报告中得到了证实。

结论

在中国的急性缺血性卒中患者中，由于前循环大血管闭塞导致大面积梗死核心，卒中发作后24小时内血管内治疗比单纯药物治疗在3个月时的功能结果更好。颅内出血在血管内治疗中更为常见。