《Stereotactic and Functional Neurosurgery》杂志 2024年3月1日在线发表印度 National Institute of Mental Health and Neurosciences (NIMHANS)的Abhijit Goyal-Honavar , Vibhor Pateriya , Sonal Chauhan,等撰写的《影响单次伽玛刀放射外科治疗>10cc大体积脑膜瘤远期疗效的因素。Factors Influencing Long-Term Outcomes of Single-Session Gamma Knife Radiosurgery in Large-Volume Meningiomas >10 cc》(doi: 10.1159/000536409. )。

简介:

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。伽玛刀放射外科(GKRS)是一种常用的非侵袭性治疗方法，文献中有良好的缓解率和低发病率。然而，尚不清楚GKRS在“大的”脑膜瘤治疗中的作用，报道的结果因中心而异。我们的目的是评估影响GKRS治疗体积>10cc的脑膜瘤后长期预后的因素。

脑膜瘤是起源于小的脑膜蛛网膜帽细胞的良性肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，占原发性中枢神经系统肿瘤的三分之一以上。虽然手术切除是传统的治疗选择，与发病率下降和更有利的结果相关，但在颅底等部位和肿瘤侵袭关键神经血管结构时，完全切除脑膜瘤仍然具有挑战性。除此之外，普遍存在的合并症和患者对非侵袭性手术的偏好推动了伽玛刀放射外科(GKRS)作为脑膜瘤治疗的一种替代治疗方法。尽管文献中对“大”脑膜瘤的定义从8cc到14cc不等，但GKRS治疗大容积脑膜瘤取得了不同程度的成功。虽然一些系列报道了大于10cc的WHO 1级脑膜瘤在GKRS治疗后3年高达99%的肿瘤控制率，但它们与高的并发症发生率相关，幕上脑膜瘤的并发症发生率高达44%。对大的脑膜瘤控制率差的报道进一步使临床决策复杂化，特别是大的矢状窦旁肿瘤控制率差。本回顾性分析旨在确定体积超过10cc的脑膜瘤使用GKRSzl 的结果，并调查可能预测GKRS治疗此类病变后不良结果的因素。

方法:

回顾性分析了2006年1月至2021年12月期间在班加罗尔国家精神卫生和神经科学研究所(NIMHANS)接受GKRS治疗体积超过10cc的脑膜瘤的所有患者。获得了人口统计学、临床、放射影像学和随访数据，并评估了GKRS治疗后与进展相关的因素。

患者人群

本回顾性报告吸收了2006年1月至2021年12月期间在班加罗尔国家精神卫生和神经科学研究所(NIMHANS)因脑膜瘤体积超过10cc而接受GKRS治疗的患者的数据。诊断依据脑磁共振成像(MRI)的特征性影像学表现或手术病例中与脑膜瘤相一致的组织病理。随访不足(少于12个月)和多发性脑膜瘤的患者被排除在GKRS治疗后的结果分析之外。所有在GKRS治疗后出现肿瘤进展或出现并发症或新障碍的患者均被纳入。从医疗记录中收集有关患者的人口统计数据、临床表现(检查后引起的症状和神经功能障碍)、既往手术或放疗史的数据。图像数据从图像存档和通信系统中收集。术后根据Simpson评级系统记录切除等级。根据WHO CNS分级系统记录肿瘤的组织学分级，在有资料的情况下分别为WHO CNS 1级、2级或3级。

放射影像学评估

脑膜瘤的特征性影像学表现包括基于硬脑膜的轴外病变，均质增强。在GKRS治疗时，用放射外科计划软件进行体积测量来评估肿瘤体积。肿瘤内坏死定义为对比增强T1加权MR图像上的低信号强度区域。肿瘤周围脑水肿被定义为病变周围存在T2加权或FLAIR高信号改变。

放射外科技术

患者放置立体定向Leksell G型立体定向框架(Elekta Instruments Inc.)。固定钉置入前5分钟固定部位注射3-5 mL利多卡因（ xylocaine） (1-1.5 mg/kg;短效。框架固定后，分别获得1毫米薄层(T1加权和增强T1加权图像)轴位和冠状位MRI序列。剂量计划使用Leksell 4C, 10.1版(Eleckta)，由神经外科医生与医学物理师和放射肿瘤学家联合进行。视觉器官的最大受照剂量保持≦8Gy。本系列的所有患者均接受单次放射外科治疗。所有患者均给予抗水肿和镇痛治疗1周，次日出院。

结果的随访和评估

建议所有患者第一年每6个月在门诊随访一次，之后的前5年每年随访一次。随后，他们被建议每2年随访一次，或在神经系统恶化的情况下立即转诊。在每次就诊时进行详细的访谈和临床检查，并对大脑进行MRI对比前和对比后序列，由班加罗尔NIMHANS的神经外科医生和神经放射影像学家审查。对于无法到NIMHANS, Bengaluru进行随访的患者，建议进行电话随访，并在当地进行神经影像学检查。患者的预后是根据最新的临床评估和放射图像来确定的。肿瘤大小的减小或增大被定义为相对于GKRS时所记录的体积变化15%或更大。治疗失败定义为体积增加超过15%，或任何患者后来需要手术。

统计分析

数据通过Microsoft Excel录入电子数据库，并使用SPSS软件(version 24, Chicago, IL, USA)进行分析。描述性统计计算所有感兴趣的变量，整个队列，并按患者结果分层。分类变量采用χ2或Fisher精确检验进行分析，年龄等连续变量的均值采用Student’s t检验进行分析。采用Mann-Whitney检验比较连续变量与非标准分布。预测预后不良的因素(包括需要手术、肿瘤进展或死亡)(p <0.20)进行Cox回归分析，分析风险比和多变量logistic回归分析。Kaplan-Meier幸存者估计值是为了正式评估无事件生存率，并比较不同组之间的无事件生存率。采用log-rank检验确定生存差异的显著性。所有统计检验均采用0.05的显著性水平。

结果:

76例患者，男性29例(38.2%)，女性47例(61.8%)，平均年龄46.3±11.02岁。既往手术39例(51.3%)。脑膜瘤最常见于矢状旁区(26例，34.2%)和蝶斜区(23例，30.3%)，平均病灶体积为12.55±5.22 cc，范围为10.3 cc-25 cc，瘤缘平均剂量为12.5 Gy±1.2 Gy(范围6-15 Gy)。临床随访的中位时间为48个月，在此期间，14例(20%)出现放射影像学进展，20例(28.6%)肿瘤体积不变，36例(51.4%)肿瘤体积缩小。GKRS治疗后5年无进展生存率为72%，肿瘤体积为14cc的脑膜瘤(log-rank检验p = 0.045)、伴有肢体运动障碍的肿瘤(log-rank检验p = 0.012)和先前接受过Simpson 3级或4级切除的肿瘤(log-rank检验p = 0.032)的无进展生存率明显较低。

人口学特征和临床表现

我们的队列包括76例患者，其中男性29例(38.2%)，女性47例(61.8%)。年龄15 - 68岁(平均46.3岁±11.02岁)。入院时，最常见的症状是头痛(42例，55.3%)、癫痫发作(19例，25%)和肢体运动障碍(7例，9.2%)。4例(5.3%)患者表现为颅内压升高。出现症状的持续时间为2天至20年(中位持续时间为8个月，IQR: 3.25, 8个月)。33例(43.4%)患者在就诊时有神经功能障碍。检查中最常见的神经功能障碍是运动肢体无力(11例，14.5%)、三叉神经障碍(6例，7.9%)、前庭神经障碍(6例，7.9%)、外展神经障碍(5例，6.6%)、视神经障碍(5例，6.6%)、小脑体征(5例，6.6%)、动眼神经障碍(4例，5.3%)、肢体感觉异常(3例，3.9%)、面神经障碍(2例，2.6%)，嗅觉神经障碍(2例，2.6%)。既往手术39例(51.3%)。手术与GKRS的间隔时间为1- 168个月(中位24个月，IQR: 12、46.5个月)。35例中有关于切除程度的数据。Simpson 2级切除12例(34.3%)，Simpson 3级切除10例(28.6%)，Simpson 4级切除13例(37.1%)。1例患者在接受GKRS治疗前164个月接受了三维适形放疗。之前没有患者接受过GKRS治疗。32例有组织病理资料。WHO 1级脑膜瘤26例(81.3%)，WHO 2级脑膜瘤6例(19.7%)。脑膜瘤最常位于矢状窦旁区(26例，34.2%)和蝶斜区(23例，30.3%)，其次是天幕区(9例，11.8%)、镰旁区(7例，9.2%)、脑凸面区(6例，7.9%)、前颅窝底区(3例，3.9%)和脑室周围区(2例，2.6%)。平均病灶体积为12.55±5.22 cc，范围10.3 cc - 25 cc。首发MRI表现为瘤周水肿28例(36.8%)，肿块占位效应26例(34.2%)。

GKRS治疗参数

肿瘤边缘平均剂量12.5 Gy±1.2 Gy(范围6-15 Gy)。该剂量的平均等剂量线为49.8%±6.2%，中位等剂量线为18个等中心(IQR: 16, 25)，平均肿瘤体积覆盖率为94.9%±2.3%。平均总照射时长为65 min±31.3 min（分钟）。

随访和结果

70例患者有充分的放射影像学和临床随访，而6例患者GKRS后没有回顾，无法进行电话随访。随访次数为1 -16次(中位随访次数2,IQR: 2,3)。临床随访中位时间为48个月(12- 137个月)，放射影像学随访中位时间为44.7个月(12 - 137个月)。6例患者出现GKRS治疗前功能障碍加重(肢体无力3例，肢体感觉异常、动眼麻痹、视力下降各1例)，3例患者出现新的神经功能障碍。

在随访影像上，14例(20%)出现放射影像学进展，20例(28.6%)肿瘤体积不变，36例(51.4%)肿瘤体积缩小。在进展的病例中，肿瘤体积平均增加52.4%(范围21.1-178.8%)，所有病例均为野内进展。在退缩的病变中，肿瘤体积平均缩小32.1%(范围15-70%)。GKRS治疗后肿瘤进展的中位持续时间为8.5个月(IQR: 5.75, 15.75，范围4至61个月)，而肿瘤大小的减少平均持续时间为12个月(IQR: 6, 23，范围1-48个月)。6个肿瘤(17.1%)的体积短暂增加，后来又回落到小于治疗前的体积。然而,所有表现出最初消退的肿瘤都进一步缩小。

GKRS 治疗前病灶周围脑水肿(PTE)降低14例(50%)，保持不变9例(32.2%)。5例(17.8%)患者PTE加重，从GKRS治疗前的PTE平均体积16.53±15.82 cc增加到GKRS治疗后的76.41±71.21 cc，平均间隔为6.2±5.2个月(p = 0.042)。2例患者在接受GKRS治疗后出现新发PTE。病灶坏死19例(27.1%)。6例GKRS治疗后病变增大的患者接受了手术切除肿瘤;4例患者出现与肿瘤增大有关的症状，2例因放射影像学进展。

GKRS治疗后3年无进展生存率为86%，5年为72%(图1)。我们的队列中发生了3例死亡;所有3例均发生在有影像学进展记录的病例中。2例患者拒绝手术并死于疾病，而1例患者在另一中心接受手术并在围手术期死亡。

图1。Kaplan-Meier分析显示70例体积超过10cc的脑膜瘤接受GKRS治疗后无进展生存期。

GKRS治疗后进展的与未进展的脑膜瘤的特点比较

进展的患者中有7例(50%)为男性，而未进展的患者中有17例(30.4%)为男性(p = 0.166)。进展肿瘤9例(64.2%)既往行手术，未进展肿瘤27例(48.2%，p = 0.282)。两组之间的切除程度无显著差异(表1)。在进展的肿瘤中，8例可获得组织病理学数据的肿瘤中有6例为WHO 1级(75%)，2例为WHO 2级(25%)，与未进展的肿瘤相比，其中24例可获得组织病理学数据的肿瘤中有20例为WHO 1级(83.3%)，4例为WHO 2级(16.7%)。在进展的肿瘤中，5个肿瘤体积超过14cc(35.7%)，而未进展的肿瘤中有9个肿瘤体积超过14cc (16.1%， p = 0.100)。4例进展的脑膜瘤有坏死改变(28.6%)，15例未进展的脑膜瘤有坏死改变(26.8%，p = 0.893)。

表1。显示脑膜瘤在GKRS后进展和未进展的患者特征的比较。

9例患者中有7例(77.8%)出现肿瘤进展，出现原有神经功能缺损恶化或新发神经功能缺损。肿瘤进展在恶性脑膜瘤中最为常见(5个肿瘤中有2个，40%)，其次是旁矢状脑膜瘤(17个肿瘤中有6个，26.1%)和蝶斜脑膜瘤(22个肿瘤中有4个，18.2%)。与其他部位的肿瘤相比，矢状旁和镰状部位的肿瘤更频繁地进展(28.6% vs. 14.2%， OR: 2.143, p = 0.143)，并且与gkrs前神经功能缺陷的恶化或新功能缺陷的发展相关(18.2% vs. 7.5%， OR: 2.25, p = 0.134)。在接受小于12 Gy的脑膜瘤中，4个肿瘤发生进展(40%)，而接受12 Gy及以上的脑膜瘤中，10个肿瘤发生进展(16.7%)(p = 0.088)。在4例接受小于12 Gy治疗的男性患者中，2例出现肿瘤进展(50%)，女性6例，其中2例出现肿瘤进展(33%，p = 0.598)。

9例患者中有7例(77.8%)出现肿瘤进展，出现原有神经功能障碍恶化或新发神经功能障碍。肿瘤进展在恶性脑膜瘤中最为常见(5个肿瘤中有2个，40%)，其次是矢状窦旁脑膜瘤(17个肿瘤中有6个，26.1%)和蝶骨斜坡脑膜瘤(22个肿瘤中有4个，18.2%)。与其他部位的肿瘤相比，矢状窦旁和镰旁部位的肿瘤更频繁地进展(28.6% vs. 14.2%， OR: 2.143, p = 0.143)，并且与GKRS肿瘤前神经功能障碍的恶化或新功能障碍的发生相关(18.2% vs. 7.5%， OR: 2.25, p = 0.134)。在接受小于12 Gy的脑膜瘤中，4个肿瘤发生进展(40%)，而接受12 Gy及以上的脑膜瘤中，10个肿瘤发生进展(16.7%)(p = 0.088)。在4例接受小于12 Gy治疗的男性患者中，2例出现肿瘤进展(50%)，女性6例，其中2例出现肿瘤进展(33%，p = 0.598)。

影响无进展生存的因素

肿瘤体积大于14cc的脑膜瘤(log-rank检验p = 0.045)、表现为肢体运动障碍的肿瘤(log-rank检验p = 0.012)以及接受Simpson 3级或4级切除的肿瘤(log-rank检验p = 0.032)的无进展生存期(PFS)明显较差。而在矢状窦旁和镰旁位置的脑膜瘤、男性患者和接受低于12 Gy剂量的肿瘤中，PFS较差，但没有达到统计学意义。(图2)在多变量分析中，评估的因素中没有一个与不良预后显著相关(表2)。

表2。显示影响肿瘤进展因素的cox比例风险分析。

图2。Kaplan Meier分析显示，出现肢体运动障碍(a)和体积超过14cc (b)的肿瘤以及接受Simpson 3级或更高级别切除术的脑膜瘤(c)患者的生存率明显较低。接受12Gy以下剂量(d)、矢状窦旁和镰旁位置的脑膜瘤(e)和男性患者(f)的生存率较低;但没有达到统计学意义。

讨论:

在这76例体积超过10cc的“大体积”脑膜瘤的回顾性研究中，我们报告了放射影像学进展率为20%，在表现为运动肢体无力、肿瘤体积超过14cc以及先前手术病变接受Simpson 3级或更高级别切除术的患者中，PFS明显较差。

脑膜瘤患者GKRS治疗的预后及不良预后的预测因素

随着在脑膜瘤治疗中GKRS治疗的应用越来越频繁，长期结果显示出良好的肿瘤控制率，5年可达98.5%，10年可达87.8 - 97.2%，并发症发生率维持在2.5-3.7%。在接受多次疗程的GKRS治疗的脑膜瘤中，特别是在以低剂量治疗时，男性与较差的肿瘤控制有关，本报告反映了类似的关联。在我们的队列中，29.2%的男性经历肿瘤进展，而女性的为15.2%。Lippitz等报道，剂量低于13.4 Gy的男性脑膜瘤患者复发率为50%，这与我们的经验相吻合，尽管此类病例数量较少。

照射病灶的处方剂量也决定脑膜瘤的控制率。据报道，接受低于12-13.4 Gy剂量的肿瘤比接受更高剂量照射的肿瘤显示有明显较高的复发风险。我们的数据报告了类似的观察结果，在接受剂量低于12 Gy的肿瘤中有40%的进展率，而接受剂量超过12 Gy的肿瘤中有16.7%的进展率。

我们注意到，与其他部位的脑膜瘤(14.2%)相比，矢状窦旁脑膜瘤和镰旁脑膜瘤的肿瘤进展率(28.6%)较高。这并不是一个新发现;估计GKRS治疗后这些肿瘤的5年PFS在55%至90%之间，我们对5年PFS64%的分析显示出类似的适度结果。矢状窦旁脑膜瘤和镰旁脑膜瘤与GKRS肿瘤后较高的住院率和手术干预需求相关，这可能是由于此类肿瘤靠近有效的皮层区域，导致与治疗相关症状的阈值较低，并且镰旁脑膜瘤倾向于具有更具进袭性的遗传谱。Damen等已经证明1p36的丢失与WHO 1级脑膜瘤放射外科治疗后的再生长显著相关;然而，他们没有根据临床特征、体积或位置对队列进行分层。

体积在放射外科后肿瘤控制中的争议作用

分期剂量分割GKRS可作为一种可行的替代方案，间隔3 - 12个月给予8-12 Gy的剂量，可在大脑膜瘤中获得充分的肿瘤控制(表3)。部分不确定性可能是由于对体积过大而无法安全接受放射外科治疗的问题缺乏共识。Fu等的GKRS治疗大小大于20毫米的59个脑膜瘤的长期随访研究系列所报道3,5,10年PFS为100%,97%,和97%,,尺寸超过25毫米与PTE的发生显著相关。Bledsoe等人报道更温和的数据,在一个SRS 治疗超过10 cc的1级脑膜瘤队列中，有92%的7年肿瘤控制速率。该队列脑膜瘤平均剂量为15.1 Gy,高于12.5Gy的平均剂量。这可能解释了他们较高的肿瘤控制率和与GKRS相关并发症(23%)。作者得出结论，鉴于幕上脑膜瘤与SRS相关的发病率，在可行的情况下，对所有大于10cc的患者均可采用手术切除。Starke等研究了75例颅底脑膜瘤，其大小大于8cc, 3年、5年、10年的PFS分别为90.3%、88.6%和77.2%。与我们的数据一致，他们注意到体积大于14cc的肿瘤的进展频率是体积在8cc到14cc之间的肿瘤的6倍多。我们报告3年和5年的PFS分别为86%和72%。我们对PFS较为保守的估计可能是由于脑膜瘤的体积较大。

表3。GKRS治疗大容量脑膜瘤的文献综述

基于这些数据，我们注意到在GKRS治疗后大的脑膜瘤显示出很高的进展率和随后的手术需求。特别是在肿瘤体积超过14cc的，并表现有肢体运动障碍的当没有禁忌证时，采取初始手术，可以考虑GKRS作为辅助治疗。分期剂量分割GKRS可能是一种可行的替代方案，在大脑膜瘤中，间隔3-12个月给予8-12 Gy的剂量可获得足够的肿瘤控制。在我们的服务中，我们使用了 Icon™型GK(Elekta, Stockholm, Sweden)，这是自2022年3月以来第六代也是最新的用于大容积脑膜瘤剂量分割的商业模型，未来对大容积脑膜瘤变化结果的分析可能会揭示其管理的进一步细微差别。另一个可能促使重新考虑使用GKRS治疗的因素是PTE的存在，我们注意到28例已有PTE的患者中有5例(18%)PTE恶化。总体而言，7名患者(10%)出现了新发PTE或已有PTE增加。据报道，在中位间隔7个月期间，有4.6 - 28.1%的脑膜瘤出现了新发PTE或PTE恶化，这与最大剂量24Gy显著相关。

大的脑膜瘤接受GKRS治疗的随访

大的脑膜瘤在GKRS治疗后的体积反应似乎与小脑膜瘤不同。一组平均肿瘤体积为3.5 cc的252例患者发现，最终消退的肿瘤往往在前3个月出现反应，而最终进展的肿瘤在前6个月出现进展。我们的数据表明，肿瘤消退的平均时间为15.9个月，近五分之一的肿瘤最终消退，肿瘤体积短暂增加，与神经功能恶化无关。最终进展的肿瘤平均进展12.6个月，并与神经功能恶化显著相关。这表明早期随访成像在大脑膜瘤中的应用有限，强调了随访患者临床评估的重要性。图3显示了长期随访中大的脑膜瘤的进展，而图4显示了长期随访后大脑膜瘤的消退。

图3。一名42岁男性因恶性脑膜瘤，体积13cc (A - c)而头痛和癫痫发作。他接受了按50%等剂量线12 Gy的GKRS，。GKRS治疗后13个月，患者主诉进行性左臂无力，复查MRI显示病变体积增加59%，瘤周脑水肿加重。他接受了右侧额顶矢状窦旁开颅术和Simpson III级脑膜瘤切除术(d)，随后他的虚弱逐渐改善。另一名42岁男性患者，在出现右侧斜坡旁脑膜瘤(WHO 2级)头2年在其他地方手术，因11.1 cc残留肿瘤接受GKRS治疗 (e, f)。在24个月的随访(g)中，肿瘤大小轻度增大(60个月时保持稳定)，出现小囊肿。GKRS治疗后65个月，患者出现左上肢和下肢无力，伴有T1低信号(i, j)、T2高信号(k, l)囊性成分显著增加，为此患者接受了手术。

图4。一名36岁女性，因左侧幕脑膜瘤(A, b)接受手术，残余肿瘤为13.05 cc (c)，接受GKRS手术。在24个月的随访(d)中，残余病变保持稳定，在48个月的随访(e)中，发现体积减少了43.8%，并出现坏死。另一位46岁的女士因左侧动眼神经麻痹而出现上睑下垂和复视，并伴有左侧海绵窦脑膜瘤(f, g)。GKRS治疗后，病变大小在6、18和30个月的随访中(分别为h、i、j)逐渐减小至原来体积的30.3%，复视和上睑下垂有所改善。

结论:

体积>10cc的脑膜瘤似乎显示出较高的进展率，并需要在GKRS治疗后进行手术。在没有禁忌证的情况下，特别是对体积超过14cc并伴有肢体运动障碍的肿瘤进行初级手术切除，可以考虑使用GKRS辅助治疗（Primary surgical resection, when not contraindicated, may be considered with GKRS serving an adjuvant role, especially in tumours exceeding 14 cc in volume, and presenting with limb motor deficits. ）。中。长期的临床和放射学随访是GKRS后必不可少的，因为大的脑膜瘤的反应是不可预测的。

体积>10cc的大脑膜瘤在接受GKRS治疗后，似乎表现出较高的进展率和随后对手术的需求，表现有肢体运动障碍的体积超过14cc的脑膜瘤，先前的Simpson 3/4级切除术预示有较差的无进展生存期。特别是对体积超过14cc且存在肢体运动障碍的肿瘤，当没有其他因素禁忌证时，可以考虑进行初始主要的手术切除，使用GKRS作为辅助治疗。长期的临床和放射影像学随访是GKRS治疗后必不可少的，因为大脑膜瘤的反应是不可预测的。