【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到海军军医大学第一附属医院脑血管病中心的刘建民教授，为我们解读并分享IRIS最新亚组结果，即发表在《JAMA》上关于急性缺血性卒中取栓前静脉溶栓时间与功能预后的荟萃分析研究成果。
一、研究概述
现行指南建议，所有符合条件的前循环大血管闭塞卒中患者应在取栓前行静脉溶栓（IVT）。2023年，中国DIRECT-MT联合6项国际比较IVT+取栓vs单纯取栓的随机临床试验（RCT）团队，荟萃直接就诊于可取栓卒中中心的患者数据，完成了“缺血性卒中提高再灌注策略”（IRIS），发表于LANCET，但分析结果在统计学上不具概括性。对于90天功能独立率的绝对差异，无法使用5%的非劣效界值来证明单纯取栓治疗的非劣效性；IVT+取栓也未能显示出优效性。
目前尚无RCT证明直接就诊于可取栓卒中中心的取栓患者行IVT的益处。某些亚组患者可能受益于IVT+取栓的治疗策略，其他则可能无法从中获益或导致损害。卒中发病至治疗的时间可能是影响取栓前IVT相关有效性和安全性的潜在因素。
近日，一项荟萃分析探索了IVT+取栓vs单纯取栓的相关治疗获益是否受到卒中发病至治疗时间的影响，相关结果于2024年2月7日发表在《JAMA》（IF：120.7）上，同时在国际卒中大会（ISC 2024）上做了报告分享。
研究共纳入2313例前循环大血管闭塞卒中患者（IVT+取栓组1160例vs单纯取栓组1153例；中位年龄，71[IQR，62~78]岁；女性占比44.3%），患者发病至预期IVT治疗的中位时长为2h28m（IQR，1h46m~3h17m）。主要结局是基于mRS量表评分的卒中后90天功能障碍情况；次要结局包括功能结局、早期再通情况和血管内治疗结束时的最终成功再通率等；安全性结局是颅内出血（任何亚型）及症状性颅内出血。
结果显示，在所有患者人群中，随着发病至预期IVT治疗的时间延长，其90天功能障碍的等级显著增加（校正后共同比值比[OR]，0.81[95% CI，0.75~0.87]）。在早期时间窗，IVT+取栓与单纯取栓相比有显著治疗获益，这种获益关联随发病至预期IVT治疗时间的延长而减弱；每延迟1h，IVT+取栓治疗与更好预后的关联性便会显著降低（校正后共同OR，每延迟1h为0.84[95% CI，0.72~0.97]，P=.02）。
具体而言，发病至IVT时间为1小时的校正后共同OR（表示取栓前IVT与mRS评分改善1分之间的预估关联）为1.49[95%CI，1.13~1.96]，2小时为1.25[95%CI，1.04~1.49]，3小时为1.04[95%CI，0.88~1.23]。在1小时、2小时和3小时达到mRS评分0分、1分或2分的估计绝对风险差异（ADR）分别为9%（95% CI，3%~16%）、5%（95% CI，1%~9%）和1%（95% CI，-3%~5%）。
尤其值得注意的是，卒中发病至预期IVT治疗的估计时长为2h20m时，取栓前IVT相关估计获益的95% CI下限首次穿过无关联线（1.0）。发病至IVT时间长于2h20m时，治疗获益与至IVT时间在统计学上无显著关联。点估计（point estimate）在3h14m时穿过无关联线。
随后，研究者根据2h20m这一时间对患者进行分层。结果进一步证明，早期时间窗内行IVT+取栓相关的功能预后发生了有利的变化（至IVT时间<2h20m时的校正后共同OR，1.31[95% CI，1.04~1.66]；中位mRS评分，IVT+取栓组2[IQR，1~4]分vs单纯取栓组2[IQR，1~4]分），但在较晚时间窗并非如此（至IVT时间≥2h20m的校正后共同OR，0.97[95% CI，0.79~1.19]；中位mRS评分，IVT+取栓组3[IQR，1~5]分vs单纯取栓组3[IQR，1~5]分）。
功能独立（mRS评分为0分、1分或2分）方面，IVT+取栓相较于单纯取栓的获益与发病至预期IVT时间有显著的交互作用（每延迟1小时的校正后OR，0.82[95% CI，0.68~0.98]，P=.03）。早期治疗的情况下，患者在1小时（校正后OR，1.54[95% CI，1.10~2.17]）和2小时（校正后OR，1.26[95% CI，1.02~1.56]）行IVT+取栓，功能独立率显著更高。
另外，IVT+取栓组患者的早期再通率更高（4.0% vs 1.7%），IVT+取栓vs单纯取栓与再灌注成功率增加的关联性估计概率，随发病至IVT时间的延长而下降，但这种交互作用在统计学上不显著。
安全性结局方面，症状性/任何颅内出血的发生与发病至IVT时间在统计学上没有显著的交互作用。治疗分配与随机分组至取栓开始（动脉穿刺）的时间间隔也没有统计学上显著的交互作用。
综上，对于就诊于可取栓卒中中心的患者而言，在发病至预期IVT治疗时间短的情况下，IVT+取栓相较于单纯取栓的治疗获益具有时间依赖性以及统计学上的显著性。
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文章来源
Kaesmacher J, Cavalcante F, Kappelhof M, et al. Time to Treatment With Intravenous Thrombolysis Before Thrombectomy and Functional Outcomes in Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis. JAMA. Published online February 7, 2024. doi:10.1001/jama.2024.0589
二、作者自述
第一作者、瑞士伯尔尼大学医院诊断与介入神经放射学研究所Johannes Kaesmacher博士等人表示，“AIS溶栓的益处会随发病至溶栓时间的延长而减少，但尚不清楚取栓前进行溶栓是否具有同样的时间依赖性。我们的研究结果表明，如果及早开展溶栓治疗，溶栓+取栓可能带来相当大的益处。”
“卒中发病至预期溶栓的时间应纳入到相关治疗决策的考虑范围内，从而决定是否对直接就诊于卒中中心且即将接受取栓的患者进行溶栓。如果这项研究的结果得到验证，我们便可以将取栓患者分为三类，即可能从IVT显著获益的患者、不太可能从IVT中获益的患者以及存在不确定性的患者，”Kaesmacher博士等人表示。
三、刘建民教授的权威解读
关于是否跨过溶栓直接取栓这个问题一直是急性脑卒中救治的热点之一。IRIS研究组汇总了来自6项RCT的独立受试者数据，比较桥接治疗与单纯取栓治疗的疗效，结果未能以5%为非劣效边界证实单纯取栓治疗不差于桥接治疗，但也未能证明桥接治疗显著优于单纯取栓治疗。我们知道，卒中救治的时间是决定疗效的重要影响因素之一。因此IRIS研究组推测，在卒中发病后的超早期，桥接治疗或许优于单纯取栓治疗。为证明这项假设，IRIS研究组又启动了本次的研究。
本研究通过汇总全球范围多项RCT研究，采用基于个体数据的随机临床试验汇总分析，最终成功验证了IRIS研究组最初的假设。结果发现，如果预期给予静脉溶栓药物的时间在卒中起病的2小时20分钟之内，则桥接治疗较单纯取栓治疗在预后方面具有显著益处。这项研究首次良好地证明了越早使用静脉溶栓对于接受取栓治疗患者的益处，在很大程度上是临床实践的确证。静脉溶栓的标准治疗时间仍是发病4.5小时内，对于超早期患者而言，不应放弃使用tPA；但当患者处于较晚时间窗时，应考虑预计溶栓治疗开始的时间这一因素。
在HERMES研究结果发布后，取栓前不使用静脉溶栓的观点曾一度被提出并影响着部分国家的卒中日常诊疗流程。但随后更新的欧洲指南仍然推荐在符合适应症的患者中进行桥接治疗。根据本研究的结果，发病时间越短的患者越需要考虑进行桥接取栓，当预计溶栓启动时间超过发病2小时20分钟后，桥接治疗不具优势。由于卒中救治在全球范围各个地区的实际流程存在差别，患者发病至治疗的时间存在地区差异，因此本研究的结论对指导临床实践具有重要的现实意义，尤其是对于卒中医疗负荷较重、卒中起病至治疗时间间隔较长的地区。
目前在进行中的新型静脉溶栓药物或许会带来新的视角与解答，但无论使用哪一种静脉溶栓药物，静脉溶栓的总体疗效仍然与卒中起病到治疗的时间间隔密切相关。因此，卒中救治快速高效仍然是永恒的主题。但本研究对真实世界的卒中救治具有现实意义，充分验证了急性脑卒中救治亟需在规范化原则基础之上的个体化分层治疗；未来我们将联合国际同行，基于IRIS数据库做更多亚组分析，为临床决策提供依据。
专家介绍
刘建民 教授
海军军医大学第一附属医院
主任医师，博士生导师
现任海军军医大学第一附属医院脑血管病中心主任，战创伤中心主任
全军脑血管病研究所所长
加拿大多伦多大学客座教授
国家卒中中心管理专家委员会副主任；中国卒中专科联盟副主席；中国医师协会介入医师分会副会长；中国医师协会神经外科医师分会常务委员；中华医学会神经外科分会常务委员；全军神经外科专业委员会副主任委员；上海市医师协会神经介入专业委员会会长
OCIN主席；世界神经介入大会（WLNC）执委；2011世界颅内支架大会（ICS）主席；2016/2021 WLNC主席；东亚神经介入大会（EACoN）主席
脑医汇-神介资讯主编
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