脑动静脉畸形（AVMs）是一种罕见的血管病变，动静脉之间存在异常连接。若不治疗，出血是主要的不良事件，可能导致毁灭性的并发症。目前，AVM的干预方式包括显微外科手术切除（MS）、立体定向放射外科（SRS）和血管内栓塞。尽管近年来栓塞治疗取得了巨大进展，但MS和SRS仍然是大多数AVM的一线推荐治疗方法。

既往对比MS和SRS疗效的研究局限性主要来自不可比较的基线和不平衡的随访时间。一般来说，MS被建议用于浅表的、非功能区的AVM，而SRS被建议用于深部、功能区AVM。尽管也有匹配数据的相关研究，但出血史和术前栓塞等混杂因素并不平衡，且由于样本量有限，对特定类型AVM的有益特征进行分层分析无法进行。此外，在比较MS和SRS的效果时，出血风险和神经系统结局之间的权衡一直存在争议。MS因完全闭塞率高、远期出血风险较低而被推荐，SRS则因创伤小、神经功能衰退风险较低而被推荐。因此在既往研究中常常因结局定义不同而得到不一致的结论。

鉴于既往研究尚未解决的困惑，需要进行更大规模的研究和严格的研究设计，以提供更全面的见解以供治疗策略选择。在这项来自全国前瞻性多中心登记的研究中，我们比较了接受MS和SRS的AVM之间出血性卒中或死亡、闭塞率和神经功能结局的远期风险。我们进一步对不同特征的AVM进行亚组分析，为临床实践提供参考。

这项研究是对2011年8月至2021年12月期间前瞻性纳入的多中心MATCH研究（中国大陆脑AVM多模式治疗登记注册研究，NCT 04572568）的回顾性分析。该登记注册研究的目的是分析亚洲人群中AVM的自然史，并确定对AVM患者最有效的个体化治疗策略。纳入标准为接受MS和SRS作为首次治疗的AVM患者。排除标准如下：缺少关键临床基线数据，治疗前影像学和可用的治疗后放射学和临床预后数据的患者；接受血管内栓塞或复合手术作为首次治疗的患者；因血肿扩大或意识恶化接受急诊姑息性部分切除的患者（因为在这些情况下MS是强制性的，纳入它们将违反倾向评分方法的正数性假设）。

根据患者首次治疗方式，将患者分为MS和SRS两组，比较这两种干预措施的风险和收益情况。MS手术均以完全切除和治愈为目标进行，排除了紧急姑息性部分切除的病例。对于接受MS治疗的患者，术前常规行DSA和MRI，手术由在脑血管领域有15年以上经验的神经外科医生进行。在MS后12小时内通过头部CT评估术后出血。在选择采用SRS治疗的病例中，所有手术均使用伽玛刀进行，立体定向计划神经影像学结果导入到Leksell Gamma-Plan工作站（Elekta AB，Elekta Company）。所使用的伽玛刀的具体型号取决于参加登记注册的各机构。所有中心都以类似的方式进行SRS操作。简而言之，在进行定位手术之前，在患者的头部固定立体定向框架，获得高分辨率和薄层（层厚1-2mm）的MRI，包括至少三个序列：T1加权成像，增强T1加权成像和T2加权成像。SRS治疗计划是根据两位资深神经放射科医师的经验而制定的。利用这些序列在三维立体定向MRI上描绘出放射靶区，并根据AVM的位置和体积进行剂量规划。根据首次治疗前的出血表现，我们确定了两个不同的亚组——未破裂和破裂的AVM。

该研究收集了人口统计学变量（年龄和性别）、临床表现（入院时癫痫发作，神经功能缺损和mRS）以及AVM的影像学特征（病灶位置、大小，供血动脉和引流静脉的血管造影特征）。

主要结果是随访期间出血性卒中或死亡的复合事件。出血性卒中是指通过影像学检查确认的与AVM相关的出血。术后急性期出血（术后2周内）不包括在主要结果中，因为我们的目的是调查治疗的远期疗效。对于死亡结果，我们只考虑那些与AVM相关的死亡。次要结果为随访时的闭塞率和神经功能预后。AVM闭塞的定义是MRI上无异常血流空洞或DSA上没有异常动静脉分流。通过mRS系统评估神经功能预后。在最后的随访中，神经功能障碍被定义为mRS>2。神经功能恶化被定义为随访期间与入院时相比mRS恶化。

临床结局由经验丰富的临床研究协调员在治疗后每3个月、每年（1年、2年和3年）和每5年通过电话访谈或就诊记录审查进行评估。为了尽量减少随访偏倚，我们采用了多种策略，旨在保留参与者和最大化随访完成，包括灵活的随访方法和无应答者的统计分析。随访的起始点是首次治疗的日期，终点是出血性卒中/死亡的日期，治疗转换为其他方式，或最后一次随访，以先发生者为止。影像学结果由两位经验丰富的神经放射学大夫评估。

所有分析均使用R软件（版本4.2.2）实现。统计学显著性设定为双侧P<0.05。比较PSM前后MS组和SRS组的基线特征。对于正态分布和非正态分布数据，连续变量报告为平均值±SD或中位数[四分位间距（IQR）]。记录每个分类变量的比例（n%）。除了最后一个使用稳定逆概率加权（sIPTW）的敏感度分析外，所有的分析均使用PSM后的队列进行的。我们绘制了Kaplan-Meier曲线来显示主要结局的累积发病率，并使用对数秩检验来比较治疗策略之间的风险率。我们计算PSM后所有结果的归因危险度（AR）。对于主要结局，我们列出了每100人年的事件数、发病率和ARs的差异。使用Cox比例风险模型估计95%可信区间的风险比（HR）。对于次要结果，ARs则为是率差，比值比（OR）是使用Logistic模型计算的。为了研究特定的AVM在权衡出血风险和神经功能结局后是否可以从MS或SRS中受益，根据诊断年龄（<18岁或≥18岁）、功能区（是或否）、S-M分级（I-II，III或IV-V）、补充S-M分级（≤VI或>VI）。我们还通过一些敏感性分析检查了主要结局的稳健性。首先，分析了排除在首次接受MS或SRS治疗后，继续接受其他治疗方式的患者。其次，为了研究单次治疗的疗效，在该敏感度分析中排除了接受多次MS或SRS治疗的患者。第三，为了减少潜伏期对SRS患者的影响，我们只对SRS进行了三年以上随访患者进行分析。第四，为了检验倾向评分方法的可靠性，我们应用了另一种推荐的混杂因素控制方法sIPTW，对两种治疗策略进行了比较。在前三个敏感性分析中均使用了PSM方法。

在2011年8月至2021年12月期间，共有4286名确诊为AVM的患者登记在MATCH研究中。经过仔细筛查，纳入1348例完整临床随访的患者进行最终分析（519例未破裂，829例破裂）。对未破裂和破裂亚组分别采用PSM，最终共有244个未破裂（每个干预组122个）和442个破裂AVM（每个干预组221个）（图1）。

在PSM前，如果AVM位于幕下或功能区、有深穿支动脉供血或深静脉引流，患者更可能选择SRS。在PSM之后，所有这些记录的基线特征在所有队列中都是可比较的。未破裂的AVM（MS vs SRS：46.7 vs 41.8%）与破裂的AVM（MS vs SRS：14.9 vs 15.4%）相比，癫痫发作更频繁。大多数AVM为S-M I-III级（MS vs SRS：未破裂AVM中89.3% vs 90.2%；破裂AVM中89.6% vs 88.2%；总体队列中89.5% vs 88.9%）。一半的AVM位于功能区（MS vs SRS：未破裂的AVM为49.2% vs 50.0%；破裂的AVM为50.2% vs 53.8%；总体队列为49.9% vs 52.5%）。整个队列的平均（SD）随访时间为6.4（4.0）年[未破裂：7.0（4.4）年；破裂：6.1（3.7）年]。未破裂组和破裂组不同治疗方法的随访时间相似。

在临床随访的患者中，76例（11.08%）缺乏放射学随访，均为SRS组。总的来说，接受MS治疗的患者的闭塞率明显较高（MS vs SRS：93.29 vs 41.20%）。在MS治疗中，与未破裂组相比，破裂AVM亚组的闭塞率降低（破裂 vs 未破裂AVM：90.95 vs 97.54%），而在SRS治疗中，观察到相反的现象（破裂 vs 未破裂AVM：47.19 vs 29.21%）（表1）。

对于致残的神经功能缺陷结果，MS和SRS在PSM后的所有比较中均无显著差异[总体人群：OR，0.71（95%CI：0.39-1.32）；未破裂AVM：OR，0.85（95%CI：0.28-2.61）；破裂AVM：OR，0.66（95%CI：0.32-1.38）]。然而，观察到SRS治疗降低了总体人群[OR，0.47（95%CI：0.30-0.74）]和破裂AVM人群[OR，0.41（95%CI：0.23-0.76）]的神经功能下降的风险。SRS对未破裂AVM神经功能下降的影响也是保护性的，但无统计学显著性[OR，0.56（95%CI：0.27-1.14）]。

补充表6-8（略）提供了按详细的SM等级分类的比较。由于样本和事件有限，未破裂AVM中出血性卒中或死亡和神经功能结局的差异在所有这些详细亚组中均未达到统计学意义。然而，在破裂AVM中，MS可能是SM IV（S2E1V1亚型）分级中出血风险显著降低和满意的神经功能预后的较好选择。相反，在破裂的S-M III（S1E1V1和S2E0V1亚型）分级中，SRS能显著降低神经功能恶化的风险，且出血风险相近。

敏感性分析（补充表9，略）显示了不同研究设计下治疗的比较效果。在未破裂和破裂的亚组中，一致观察到MS在预防长期出血或死亡以及长期闭塞率方面比SRS具有稳定的优势。此外，在不同的研究设计下，SRS被发现在预防神经功能恶化方面更优越。

在这项来自多中心登记注册观察性队列研究中，我们比较了MS和SRS作为未破裂和破裂AVM的初始治疗的远期预后。该研究发现MS比SRS具有更低的出血性卒中或死亡风险和更高的闭塞率，而SRS具有更低的神经功能恶化风险。结果在不同的亚组和研究设计中是稳定的。在平衡出血风险和神经功能结果后，我们还确定了可从MS或SRS中受益的特定AVM。这些发现为AVM患者的个体化治疗选择提供了依据。

在既往对MS和SRS治疗的有效性和安全性荟萃分析中，MS被推荐为一线考虑，以提高闭塞率，降低出血风险和可接受的神经功能预后。然而，大多数纳入的研究使用了未匹配的数据，这意味着治疗策略是高度选择的，由于治疗指征的混杂因素，其结果可能无法直接比较。只有两项研究使用了匹配的设计来比较两种治疗策略。由于样本量的限制，两项研究都未能将单一治疗与术前栓塞治疗区分开来，而术前栓塞对MS和SRS的影响仍有争议。此外，这两项研究的平均随访时间也不平衡，MS组只观察了不到1年，SRS组观察了3-7年。这一方面反映了在他们的中心偏向于使用SRS，另一方面，可能潜在地低估出血风险和高估治疗后随着时间的推移MS的神经功能缺陷风险。因此，尽管有许多关于MS和SRS的利弊的文献报道，这项多中心大样本匹配研究是为了提高证据水平，并研究特定AVM的最佳治疗。

AVM的治疗目标是通过完全闭塞病灶来预防出血。在Nerva等的研究中，他们没有区分早期术后出血和远期出血，并得出结论，MS比SRS具有更高的风险。因此，我们将随访期间的出血性卒中或死亡作为主要结果，以避免技术不足造成围术期出血而带来的偏倚。根据大多数以前的研究，我们的结果也证明了MS在预防出血方面的有益作用。对于未破裂的AVM，可能是由于匹配的亚组中有限的事件和样本量，MS的保护作用在统计学上是不显著的，但HR结果仍倾向于MS的获益性。从预防破裂的角度来看，MS将被推荐作为一线考虑因素，因为SRS后残余AVM具有出血风险或潜伏期效应。既往研究已经发现在术后早期阶段卒中或死亡的风险更高。在该研究中，KM曲线也展示了类似的模式，在MS治疗后的前2年，出血事件发生的频率略高，但此后逐渐消失。

在本研究中，MS治疗的AVM比SRS治疗的闭塞率高，这并不令人惊讶。总体闭塞率与之前的报道一致，MS组超过90%，SRS组在0-78%之间变化较大。在我们的SRS队列中，发生率较低（总体为41.20%；未破裂的AVM为29.21%；破裂的AVM为47.19%），可能是由于本研究人群采用的边缘剂量较低[IQR，Gy：总体17.0（16.0，18.0）；未破裂AVM，16.0，（15.0，17.0）；破裂AVM，17.0（16.0，18.0）]。在排除掉随访时间少于3年的敏感度分析中，闭塞率增加（总体为45.74%，未破裂的动静脉畸形为36.25%，破裂的动静脉畸形为51.05%）。

侵入性手术带来的潜在神经损害是阻碍MS成为所有AVM的一线治疗的主要原因，这也是SRS的优势。然而，SRS的微创性并没有减少术后神经功能缺损的风险。MS和SRS后的缺陷通常分别发生在术后随访的急性期和延迟期。因此，随着接受神经康复治疗的MS治疗患者或SRS治疗的患者出现延迟并发症，两种治疗方式之间治疗后神经功能缺陷率的差异可能会随着时间的推移而减少。因此，对于神经外科医生来说，关键问题是检测术后功能损害风险最低的特定AVM亚型。例如，在亚组分析中，我们的研究结果表明，未破裂的具有较低补充S-M分级（II-VI）的AVM接受MS治疗将获益更多，这也符合Kim等的建议。本研究还提供了更详细的比较特定亚型分类的S-M分级和补充S-M分级，大多数结果是无统计学意义的差异。尽管如此，谨慎的解释可以作为医生和病人的参考。

这项研究在研究设计方面有几个优势。首先，它是基于前瞻性的多中心注册的大型队列，且中心对两种治疗方式均经验丰富。其次，我们排除了因为血肿压迫或进行性意识下降而在紧急情况下进行姑息性切除的患者，减少了这种无法比较的情况对结果的影响。第三，应用PSM控制影响治疗决策的潜在混杂，从而减少由于非随机治疗选择引起的偏倚。对于潜在的未测混杂因素，我们计算了E值，以评估它们在解释观察到的关联时必须有多强，以增强了结果的稳健性和可信度。第四，我们使用不同的研究设计进行了几个敏感性分析，以调查方法学的差异是否会导致两种治疗策略之间不同的比较效果。

然而，我们的研究仍然存在一些局限性。首先，在本研究中，并未将术后并发症作为结局进行评估，因为这两种治疗的并发症类型不同，难以进行比较。对于SRS，远期并发症如继发性肿瘤、放射诱导改变和延迟囊肿形成也没有进行评估，未来研究可以提供与SRS相关的远期风险的更全面的观点。第二，SRS的剂量计划没有在参与中心进行标准化，而是由经验丰富的神经放射学大夫制定的。这种缺乏标准化可能潜在地影响结果，未来的研究可完善治疗计划协议，以提高研究质量。第三，虽然mRS被广泛用于评估神经功能的结果，但它并不是用来评估AVM的结果。未来的研究可以考虑采用AVM专病量表或考虑其他更综合的结局指标。第四，由于失访或不同的成像方式来评估AVM闭塞，放射学结果可能存在变异性。然而，以前的研究也证实了MRI和DSA在评估血管闭塞方面具有相似的准确性。第五，尽管采用了多种方式来减少观察性研究中的各种潜在混杂因素，MS和SRS对AVM疗效的因果效应都应该通过随机对照试验来证实。