《Journal of Neurooncology》杂志 2024年2月 22日在线发表土耳其安卡拉Hacettepe University Faculty of Medicine的Melek Tugce Yilmaz , Alper Kahvecioglu , Gozde Yazici,等撰写的《进展胶质母细胞瘤的大分割立体定向再程照射:单中心12年的经验。Hypofractionated stereotactic re-irradiation for progressive glioblastoma: twelve years' experience of a single center》（doi: 10.1007/s11060-024-04607-4.）。

目的:

我们的目的是评估预后因素和立体定向放疗(SRT)作为一种再程照射技术在治疗进展性胶质母细胞瘤中的作用。

尽管多年来对新诊断的胶质母细胞瘤患者的一线管理已基本标准化，但对在初始治疗后疾病进展的最佳管理仍存在争议。重复手术、烷基化化疗、贝伐单抗、再程照射和临床试验是常用的治疗方式。然而，对于治疗进展性疾病的最佳治疗方法，缺乏高质量的证据。放疗(RT)是几乎所有新诊断的胶质母细胞瘤患者的基础初始治疗方法。因此，由于危及器官(OAR)先前暴露于高剂量辐射，再程照射是相当具有挑战性的。立体定向放射治疗(SRT)允许将消融辐射剂量递送到靶体积，剂量急剧下降，在几次分割中。SRT在患者定位和精确给量方面的准确性的提高使其在日常实践中得到广泛应用。另一个可能使SRT比常规再程照射领先一步的事实是，在初始治疗中使用RT联合替莫唑胺会诱导肿瘤细胞的遗传和表型改变，从而导致治疗耐药性。假设，增加每次分割的剂量可能是克服这种耐药性的基本策略。文献对立体定向放射外科和大分割SRT的治疗结果进行了广泛的研究。使用这些技术，中位生存率为7至13个月，1年生存率为30%至55%，神经毒性率为5%至20%。然而，由于该系列的回顾性和异质性，确定最佳剂量/分割计划、靶体积勾画描绘方案和将从SRT中获益最多的亚组具有挑战性。因此，患者选择是一个非常相关的问题。根据各种预后因素对患者的选择提出了建议。这些预后因素包括:年龄、 karnofsky表现状态评分(Karnofsky Performance Score，KPS)、复发间隔、肿瘤体积、再程照射前手术史、同步全身治疗、再程照射剂量、O6 -甲基鸟嘌呤- dna甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化状态。

我们之前报道了2014年37例进展期胶质母细胞瘤患者的大分割立体定向再程照射结果。在目前的研究中，我们的目标是报告长期肿瘤预后，评估预后因素，并检查SRT作为再程照射技术的作用。

方法:

回顾性分析2009年至2022年我科收治的77例既往放射治疗过的进展的胶质母细胞瘤患者，并行二阶段大分割SRT(1-5次分割)治疗。社会科学统计软件包(SPSS) 23.0版本(IBM, Armonk, NY, USA)用于所有统计分析。

病人队列

回顾性分析2009年至2022年我科77例接受大分割SRT(1 - 5次分)颅脑再程照射的胶质母细胞瘤患者的病历(图1)。年龄大于18岁，组织学证实胶质母细胞瘤，完成计划治疗，KPS至少60，随访扫描至少2次的患者纳入研究。由于我们的研究时间为2009年至2022年，因此胶质母细胞瘤的分类使用世界卫生组织(WHO)《中枢神经系统肿瘤分类》第4版(2007年)和更新后的第4版(2016年)。在我们的医疗机构政策中，只有在初始放疗6个月后才考虑再程照射。所有患者在初始诊断时都进行了肿瘤切除术，并同步±辅助使用替莫唑胺。该研究得到了机构伦理委员会(SBA 23/188, 2023/04-10)的批准，并按照赫尔辛基宣言进行。

治疗

所有的治疗决定都是由我们的机构神经肿瘤学肿瘤委员会逐个做出的。在SRT模拟过程中，患者用热塑性面罩固定。在SRT开始前最多一周，在治疗位置进行1.25 mm层厚的CT和MRI研究。CT和MRI图像融合用于靶体积描绘。对于未行手术干预的患者，根据MRI T1对比后(T1c+)序列将大体肿瘤体积(GTV)勾画为大体肿瘤，未勾定临床靶体积(CTV)。对于进展时手术切除肿瘤的患者，如果存在GTV则勾划为残余肿瘤，根据MRI T1c+序列勾画CTV为切除瘤腔±残余肿瘤。计划靶体积(PTV)与GTV或CTV区别有3mm的外扩间隙。所有患者每隔一天接受一次SRT。使用Elekta Versa HD线性加速器(Elekta AB, Stockholm, Sweden)， Novalis Brainlab (Chicago, IL, USA)或CyberKnife (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA, USA)进行治疗照射(图2)。

图2。图示描述了复发性胶质母细胞瘤。a患者的治疗和随访图像。用于再程照射计划的MRI T1对比后(T1c+)序列(红色箭头）。b.治疗方案(剂量按83%等剂量线处方，橙色等剂量线代表83%等剂量线)c. 6个月时，MRI显示轴向T1C+序列上增强病灶(红箭头)增大，鉴别诊断包括假性进展和进展d.再程照射8个月时，MRI显示增强病灶缩小(蓝箭头)。证实存在假性进展。缩写:MRI:磁共振图像。

我们使用线性二次公式(EQD2 =nd [(d + α/β)/(2 + α/β)]和生物效应剂量[BED10]=nd [1+(d/α/β)]。n表示分割的次数，d为每次分割的剂量)，以每次分割2 Gy计算总等效剂量(EQD2)，使用α/β=10 Gy的肿瘤和α/β=3 Gy的危及器官OARs比值。

随访

患者在SRT完成后4 - 6周进行首次随访，无进展迹象的患者每3个月随访一次。疑似放射性坏死或假性进展的患者在1至2个月后随访影像学，以评估快速间隔变化并指导进一步的管理决策。所有可疑的进展均通过高级MRI检查(如波谱学、弥散和灌注图像)证实。假性进展被定义为影像学表现的改善或稳定，最初被认为代表肿瘤进展，在任何治疗(SRT或化疗)完成后6个月内类固醇剂量不变或减少(图2)。放射性坏死被定义为在超过6个月的随访期间的任何时间，在MRI放射场附近的中心坏死和反应性水肿的对比增强病变。神经肿瘤反应评估(RANO)和改进的RANO (mRANO)标准用于初始进展和决定再程照射后的进展。不良事件通用术语标准(CTCAE) v4.0用于毒性评估。

统计分析

使用SPSS 23.0版本(IBM, Armonk, NY, USA)进行所有统计分析，包括描述性统计、总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。所有与时间相关的事件的定义从SRT的第一天到最后一次随访、死亡或复发，以先到者为准。生存分析采用Kaplan-Meier法，比较采用log-rank检验。在单因素分析(UVA)中纳入可能的预后因素。P<0.05认为有统计学意义。采用Cox比例风险模型进行多变量分析(MVA)，对受UVA影响具有潜在显著性(p<0.1)的变量进行MVA分析。

结果:

从初始放疗结束到进展的中位时间为14个月(范围6-68个月)。最常见的SRT计划为30 Gy(范围，18-50 Gy)，5次分割(范围，1-5次分割)。SRT后中位随访时间为9个月(范围3-80个月)。SRT后的一年总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为46%和35%。再程照射剂量和存在假性进展，都是OS (p = 0.009和p = 0.04)和PFS (p = 0.008和p = 0.04)的重要独立阳性预后因素。对于PFS，无进展间隔<14个月也是影响预后的因素(p = 0.04)。治疗耐受性良好，无明显急性毒性。随访期间，17例(22%)患者出现放射性坏死，其中14例(82%)无症状。

患者、肿瘤及治疗特点

基线患者、肿瘤和治疗特征总结于表1。初始手术时，43例(55.8%)患者行次全切除(STR)， 34例(44.2%)患者行总全切除(GRT)。IDH野生型71例(92.2%)，突变型6例(7.8%)。72例(93.5%)患者接受了6-12个周期的替莫唑胺辅助治疗。从初始放疗结束到发现进展的中位时间为14个月(范围6-68个月)。所有进展均在初始RT范围内。30例(39%)患者在进展时进行了重复切除，其中15例(50%)发生GTR。最常见的SRT计划为30 Gy(范围，18-50 Gy)，分为5次分割(范围，1-5次分割)。SRT的中位EQD2为40 Gy(范围31.2-83.3 Gy)。18例患者同时接受SRT化疗。中位累积脑剂量为100 Gy(范围72.6-143.3)。SRT后，33例患者接受伊立替康+贝伐单抗治疗，13例患者接受替莫唑胺治疗，5例患者接受纳武单抗或派姆单抗治疗，中位周期为6个周期(范围2-34个周期)。第一次疗效评估在SRT后中位第三个月(范围1-6个月)进行。完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率和进展率分别为7%、57%、21%和15%。SRT后中位随访时间为9个月(范围3-80个月)。SRT后，17例(22%)患者出现假性进展。SRT后检测假性进展的中位时间为3.8个月(范围1-12个月)。再程照射患者局部复发24例(31.2%)。其中3例患者接受了第3个疗程的再程照射。

表2总生存率和无进展生存率的单因素分析

生存结果和预后因素

SRT后一年的OS和PFS分别为46%和35%。中位OS为10.1个月(标准误差[SE]: 1.935;%95可信区间[CI]: 6.327-13.912)，中位PFS为8.2个月(SE: 0.754;95% ci: 6.722-9.678)。6名被诊断为IDH突变4级胶质瘤的患者也被纳入研究，因为他们当时符合胶质母细胞瘤的定义。然而，在最新的WHO (WHO CNS5)分类中，只有4级IDH野生型肿瘤被归为胶质母细胞瘤。因此，对于IDH野生型患者，一年的OS和PFS分别为43%和34%。中位OS为8.6个月(SE: 1.549;95% CI: 5.635-11.705)，中位PFS为8.1个月(SE: 0.637;95%CI: 6.899-9.397)。IDH突变型和野生型肿瘤患者的OS和PFS差异无统计学意义(p=0.7和p=0.2)。与OS和PFS增加相关的预后因素列于表2和表3。在单变量分析中，年龄(≤60 vs.>60)、性别(男性vs.女性)、进展时间(≤14个月vs.>14个月)、SRT剂量(<40 Gy vs.≥40 Gy)、SRT后假性进展(存在vs.不存在)是影响OS和PFS的参数。在多因素分析中，SRT≥40 Gy的EQD2和假性进展的存在是OS和PFS的重要独立阳性预后因素;无进展间隔14个月也是影响PFS的重要变量(表3)。

表3总生存率和无进展生存率的多变量分析结果。

毒性

治疗耐受性良好，无任何≥3级急性毒性。随访期间，17例(22%)患者出现放射性坏死，14例(82%)无症状。这些患者的中位累积脑剂量为100 Gy(范围为91.2-143.3)。放射性坏死患者与非放射性坏死患者的中位累积脑剂量、再程照射期间同步化疗使用、GTV体积或二线RT时间均无显著差异(p=0.3, p=0.5, p=0.9, p=0.2)。然而，在第二疗程放疗时较年轻、再程放疗前手术和假性进展的患者中观察到更多的放射性坏死(p=0.04, p=0.03, p<0.01)。在仔细检查了3例有症状的放射性坏死患者后，所有3例患者的累积脑剂量均为100 Gy，但其中2例使用替莫唑胺与SRT同时使用伊立替康+贝伐单抗。有症状性放射性坏死的患者采用类固醇和/或贝伐单抗治疗。没有患者出现其他≥3级的晚期毒性。

讨论：

对于被诊断为胶质母细胞瘤的患者，进展是不可避免的，如果出现进展，预后是令人沮丧的。在我们的队列中，这是文献中接受大分割SRT治疗的患者人数最多的队列之一，我们展示了12年期间的结果。SRT的中位OS为10.1个月，中位PFS为8.2个月。这些结果支持文献中现有的证据，表明对于复发性胶质母细胞瘤患者，有低的症状性放射性坏死率（ low symptomatic radionecrosis rates）和低毒性的大分割SRT是一种可行的治疗选择。

我们的研究结果表明，某些参数对生存有实质性的有利影响，可能用于患者选择。这些因素包括初始治疗后较长的无进展间隔，再程照射的EQD2≥40 Gy, SRT后存在假性进展。60岁及以上患者预后较差，差异无统计学意义，但具有临床意义(p=0.05)。在决定是否进行补救性放射治疗后，文献中描述的补救性再程照射方法过多，使得选择最合适的放射治疗技术和剂量/分割计划变得困难。在这个具有挑战性的问题上，提供适当的治疗策略并彻底实施是至关重要的。在我们的研究中，SRT方法通过提供高精度和精确的处理有效地解决了这一要求。此外，我们观察到接受40 Gy及更高剂量的患者的生存获益。检查复发性疾病的放射生物学，被认为对辐射有抵抗性，似乎与此相关。

目前，对再程照射的推荐剂量存在分歧。Kazmi等未发现与常规剂量存在剂量-反应关系。然而，他们发现接受近距离放疗的患者有更好的OS。此外，已证实使用放射外科和大分割肿瘤的PFS益处。这表明存在对辐射的潜在抗性，并意味着只有当剂量超过一定比例剂量和一定的BED阈值时，才能观察到剂量与反应之间的相关性。Fogh等证明，当剂量达到35 Gy或更高时，部分剂量为3.5 Gy时，生存率有提高的趋势(p=0.07)。Chapman等确定SRS治疗的剂量阈值为40 Gy BED10，非SRS治疗的剂量阈值为45 Gy BED10。同样，在文献中，已经显示了不同剂量阈值的剂量反应关系，例如大分割放疗为30-35 Gy，常规放疗为36 Gy和41.4 Gy。在我们的研究结果中，每次分割的中位剂量为6 Gy，接受≥40 Gy EQD2治疗的患者比接受<40 Gy EQD2治疗的患者生存率更高，这支持了需要一定的阈值BED值才能克服放射耐药并显示预期效果的假设。

手术切除是一种重要的挽救性治疗选择，但在再照射前切除是文献中争论的一个重要主题。虽然在进展性胶质母细胞瘤中，切除有助于提高8-9个月的生存率，但其在二期放疗前的位置仍存在争议。虽然没有可靠的数据显示放疗前切除术的贡献，但大量研究表明其对PFS和OS的贡献。此外，一些系列评价手术和RT一起作为顺序最大和最佳治疗方法。我们没有报道放疗前切除术对PFS和OS的贡献;事实上，我们发现这些病人有更多发生放射性坏死。在我们的理论基础中，考虑到有限的治疗选择和不可避免的疾病进展风险，在该患者组中使用在进展时具有最高疗效的最少次数的治疗是谨慎的。这种方法可以扩大未来进展的可用治疗选择，并减轻已经升高的不良反应风险。

另一个有争议的问题是化疗与二期放疗同步使用。许多回顾性研究未能证明在再程照射中同时加入全身治疗(即替莫唑胺、贝伐单抗、伊立替康等)对生存有好处。然而，也有研究提出了相反的观点，表明化疗可能会提高治疗效果。在放射治疗肿瘤组(RTOG) 0525的二次分析中，Shi等比较了诊断为进行性胶质母细胞瘤的患者的治疗方式，发现未接受治疗、仅接受放射治疗(SRS、分次放射治疗或近距离放射治疗)、全身治疗或放射和全身治疗的患者的中位生存时间分别为4.8、8.2、10.6和12.2个月。然而，在生存分析中没有观察到不同模式之间的差异。在最近发表的前瞻性随机II期RTOG1205试验中，179例患者随机分为再程照射+贝伐单抗组和单独贝伐单抗组。在接受再程照射+贝伐单抗的患者中，与单独接受贝伐单抗的相比，6个月的PFS显著改善(54% vs. 29%， p=0.001)。然而，与烷基化剂不同，贝伐单抗合用的有益效果不是由于放射敏感性的增加。这些影响的主要原因通常归因于血管稳定性和氧合的增强。在我们的研究结果中，77例患者中有18例同时接受化疗和SRT，大多数是替莫唑胺(78%)，与单独接受SRT的患者相比，生存率相似。最终，很明显，仍然非常需要关注从同步进行的全身治疗和SRT中获益最多的患者亚组。

对再程照射最重要的关注是放射性坏死和二次照射可能产生的潜在重大毒性。据报道，放射外科和大分割SRT肿瘤系列的放射性坏死率为0 - 37%。我们研究中22%的放射性坏死率与现有文献一致，其中82%是无症状的。我们观察到，在第二期放疗时较年轻的患者、在放疗前接受手术的患者和有假性进展的患者中有更多的有放射性坏死。3例有症状性放射性坏死患者均采用了二线化疗和同步化疗，但在同步化疗使用、GTV体积、再照射间隔等方面均无统计学差异。

我们的研究结果证明了SRT的良好疗效，以及对年龄、无进展间隔、再程照射剂量和假性进展等重要预后因素的评估。然而，也有一定的局限性需要考虑，包括研究的回顾性、有限的样本量、较短的随访时间以及患者MGMT状态的不确定性。我们也无法提供患者的KPS评分。然而，在我们的临床中，对于大分割SRT的第二系列，预计患者的KPS至少为60。

结论:

对进行性胶质母细胞瘤患者进行大分割SRT是一种有效的治疗方法。病情进展超过14个月的年轻患者，接受较高剂量的SRT治疗，并在SRT后经历假性进展，生存率提高。

总之，我们发现大分割SRT是进展胶质母细胞瘤患者的有效治疗方法。在我们的回顾性队列中，无进展间隔超过14个月并接受至少40 Gy EQD2 SRT的患者生存率提高。此外，假性进展也可能在SRT后发生，并且与更好的生存率相关。显然，需要对最佳时间、再程照射剂量、预后因素和假性进展的发病机制进行前瞻性研究。尽管进行性胶质母细胞瘤患者的预后仍然严峻，但定期采用分子标记物并确定从SRT中获益最多的患者亚组可能会潜在地提高肿瘤预后。