《Pituitary》 2024 年2月 12日在线发表美国Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School,的Saksham Gupta , Samantha E Hoffman , Neel H Mehta ,等撰写的《静默性垂体腺瘤复发和再治疗的风险增高。Elevated risk of recurrence and retreatment for silent pituitary adenomas》（doi: 10.1007/s11102-024-01382-3. ）。

目的:

垂体腺瘤是垂体最常见的肿瘤，约占颅内肿块的15%。这些肿瘤根据其激素表达和分泌的模式分为功能或静默性类别。初步证据支持某些功能性垂体腺瘤(FPA)亚型和静默性垂体腺瘤(SPA)亚型之间的临床结果差异。

垂体腺瘤是最常见的垂体肿瘤，约占颅内肿物的10-15%。据报道，这些肿瘤在美国的发病率为每10万人中有76至116例，尽管影像学和尸检结果表明这些数字被低估了。垂体腺瘤起源于垂体前叶的腺垂体细胞系，根据症状学、内分泌实验室研究和免疫组织化学染色，历来被分为静默性垂体腺瘤(SPA)和功能性垂体腺瘤(FPA)。

虽然已经研究了FPA或SPA亚型之间预后和死亡率的差异，但很少有研究量化了两类之间的结果差异。初步证据表明，某些亚型SPA表现出较快的复发时间。例如，一项研究发现，分泌促性腺激素的FPA的复发率低于静默性泌乳素瘤、静默性生长激素腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素(ACTH)阳性腺瘤。然而，有不一致的数据支持起源于相同垂体谱系的SPA和FDA之间的预后差异。例如，两项研究发现功能性和静默性促甲状腺素阳性肿瘤的复发率没有差异。根据肿瘤谱系不同，其临床病程也有不同。转录因子启动子染色对SPA的预后作用是一个正在研究的领域，启动子的表达模式可能有助于告知腺瘤的临床行为。

对SPAs和FPA的大型临床队列分析可以阐明这些病理之间肿瘤进展或复发模式的差异，为临床和神经外科治疗提供信息。在这项研究中，我们研究了在单医疗机构管理的SPA和FPA的长期结果，以确定SPA是否进展或复发，是否需要比FPA有更高的再治疗率。

方法:

我们收集并分析了2007年至2018年在Brigham and Women医院吗，由一名有大量经验的神经外科医生切除SPA或FPA的所有患者的医疗记录。使用描述性统计和Mantel-Cox log-rank检验来确定这些队列之间结果的差异，并使用多变量逻辑回归来确定SPAs放射影像学复发的预测因素。

假设与研究设计

我们最初假设SPA的复发率和再治疗率会低于FPA的。我们的目的是:(1)确定SPA和FPA的复发率是否存在差异，(2)确定SPA的长期预后特征，(3)确定与SPA复发相关的因素。

我们对2008年至2018年来自单一医疗机构(Brigham and Women医院)单一外科医生数据库的病例进行了回顾性队列研究。所有病例均由资深作者(ERL)完成。如果缺少会诊记录、术前或术后磁共振成像(MRI)扫描、手术记录或病理报告，则排除病例;如果患者之前接受过鞍区放疗或手术;或者如果患者有临床静默的垂体肿瘤，没有垂体转录因子染色(即:SF1, TPIT或PIT1)。通常情况下，所有患者每年随访2 - 3年，如果成像稳定，则每2年随访一次MRI。根据这些纳入和排除标准，确定了SPA患者(n=88)和FPA患者(n=200)。我们采用单一外科医生的研究设计，以减少手术技术和经验的混淆。我们使用垂体腺瘤的命名法来指代所有病例，这些病例在文献中可与垂体神经内分泌肿瘤互换。

数据收集和分析

回顾了每位患者的医疗记录，并收集了临床、病理和放射影像学资料。每位患者的诊断均通过对术前症状和内分泌实验室检查以及激素和垂体转录因子的免疫组织学染色进行全面检查。在确定诊断之前，所有的免疫组织学染色都由神经病理学家进行检查，并使用标准的免疫组织学分析。在2010年代中期，转录因子染色在该机构变得更加常规。我们回顾了Ki67染色的病理报告，并根据相关研究将Ki67划分为高Ki67(3%或更高)或低Ki67(0-3%)，这些研究暗示这一临界值可以预测进袭性行为，尽管并非所有样本都存在Ki67值，而且测量结果也存在异质性。术后MRI检查切除程度。复发取决于手术瘤床上残留肿瘤大小的增加或新肿瘤的生长。根据外科医生的手术记录和术后MRI是否存在残留肿瘤，将切除程度分为次全切除术(STR)和大体全切除术(GTR)。本系列病例中未见单独活检。所有统计分析均在R 4.3.0 (The R Project)软件中进行，数据可视化使用Prism (GraphPad)软件。描述性统计采用Student’s t检验和X2检验。使用Mantel-Cox log-rank检验来确定SPA和FPA之间进展或复发的差异。采用单因素和多因素logistic回归(在r4.3.0中使用glm)来确定SPA复发的预测因素。p值小于0.05被认为具有统计学意义。

机构伦理批准

本研究已通过麻省总院布里格姆机构审查委员会(the Mass General Brigham Institutional Review Board (Protocol #2015P002352).)(协议#2015P002352)获得伦理批准。

结果:

我们的队列包括88名SPA和200名FPA。两个队列中的大多数患者都是女性(48.9%的SPA和63.5%的FDA)。SPA的中位直径大于FDA (2.1 cm vs. 1.2 cm, p<0.001)。最常见的SPA亚型是促性腺激素(55.7%)和促肾上腺皮质激素(30.7%)。大体全切除(GTR)在70.1%的SPA切除和86.0%的FPA切除(p <0.001)。spa有较高的复发可能性(风险比[HR] 3.2, 95%可信区间[95%CI] 1.6-7.2)和较高的复发需要再治疗的可能性(风险比[HR] 2.5;95%可信区间1.0 - -6.1)。亚群分析显示，与次全切除的FDA 相比，次全切除的SPA更有可能复发和再治疗，但在GTR后的SPA和FDA中没有观察到这种模式。在SPA患者中，复发与STR相关(比值比[OR] 9.3;95%CI 1.4-64.0)和更年轻(OR 0.92 /年;95%CI 0.88-0.98)。在复发的SPA中，19例中有12例(63.2%)通过重复手术(n = 11)或放射外科(n = 1)得以缓解，其余的(n = 7)进行了观察。不同SPA亚型的复发率相似。

我们在这个系列中纳入了88例连续的SPA病例(表1)。中位年龄为52.5岁(四分位间距[IQR] 41.0-52.9)， 48.9%为女性。最常见的症状包括头痛(47.7%)、视力改变(46.6%)和垂体功能减退症状(26.1%)。术前MRI中位最大直径为2.1 cm (IQR 1.6 ~ 3.0);鞍上延伸68例(77.3%)，延伸或侵袭海绵窦47例(53.4%)，其中1型结节17例，2+结节30例。本系列所有患者均行经鼻蝶(TNTS)入路切除，62例(70.5%)患者实现了GTR。有和没有鞍上伸展的SPA分别有34%和15%的STR率(p=0.10)。此外，有海绵窦扩张和没有海绵窦扩张的SPA分别有40%和17%的STR率(p=0.017)。术后并发症8例(9.1%)，其中鼻衄5例，脂肪移植供体出血1例，持续性脑脊液漏1例，鞍区出血1例。再次手术或紧急手术4例(4.5%)，其中鼻出血内镜1例，腹部脂肪移植局部血肿引流1例，2次修正TNTS(用于脑脊液泄漏和鞍区血肿)。无术后急性死亡或缺血性脑卒中病例。最常见的SPA亚型是促性腺激素(55.7%)和促肾上腺皮质激素(30.7%)。

所有病例的平均随访时间为6.5年(标准差[SD] 3.9年)。在随访期间，50.0%的STR患者平均进展时间为5.2年，9.7%的GTR患者平均复发时间为5.5年。总体而言，随访时，2+型Knosp患者复发率为40%，0、1型Knosp患者复发率为13.1% (p=0.003)。高Ki67组7例患者中有5例随访进展或复发(41.7%)，低Ki67组为15.2% (p=0.032)。

复发性SPA患者分别为观察(n=7, 36.8%)、手术治疗(n=11, 57.9%)或放疗治疗(n=1, 5.3%)。进展或复发的多变量预测因子包括STR(优势比[or] 9.33;95%置信区间[CI] 1.36-64.00;p=0.023)和年龄更小(OR 0.92 /年;95% CI 0.88-0.98, p=0.015)，但不包括性别、最大直径、鞍上延伸或海绵窦延伸(所有p<0.05，表2)。一项包含可用Ki67量化的病例亚组(n=78)的多变量回归分析表明，除了STR和年轻年龄外，Ki67值大于3%与进展或复发增加相关(OR 26.44;95% ci 1.60-436.07;p = 0.022)。

将这些SPA的术后结果与资深作者同期切除的200例SPA进行比较。200例FPA主要由生长激素腺瘤(n=85, 42.5%)、泌乳素瘤(n=66, 33.0%)和促肾上腺皮质激素腺瘤(n=40, 20.0%)组成。FPA的GTR率为86.0%;GTR患者术后生化缓解率为83.1%，STR患者术后生化缓解率为71.4%，所有生化缓解患者中有9例放射影像学复发(5.5%)，均无垂体功能增高复发。然而，10例(6.1%)确实有症状性高功率垂体复发，这在医学上得到了控制。总体而言，8例没有生化缓解的FPA合并STR患者中有5例接受了持续的药物治疗(62.5%)，尽管大多数生化缓解的病例仍处于缓解状态(80.0%)(表3)。

我们观察到与FPA相比，SPA的复发率更高(风险比[HR] 3.42;95%可信区间1.61 - -7.24;图1a)，并且SPA复发时需要更高的再治疗(HR 2.51;95%可信区间1.03 - -6.13;图2 a)。SPAs的复发率和再治疗率似乎高于STR的FPA(图1b和2b)，但不高于GTR(图1c和2c)。

静默性促性腺激素、静默性促肾上腺皮质激素和其他SPA亚型之间的复发风险无差异(p=0.88，图3)。

讨论：

垂体腺瘤是最常见的颅内肿瘤之一，但关于垂体腺瘤和垂体腺瘤术后进展和复发的危险因素尚未达成共识。从历史上看，SPA和FPA之间的区分依赖于临床表现和实验室分析，与垂体激素的过度分泌或正常分泌相一致。然而，最近版本的WHO内分泌源性肿瘤分类将免疫组化(IHC)成分引入到这两种亚型的病理定义中，强调需要对激素标记物和垂体转录因子进行免疫组化检测以确定诊断。这些肿瘤分类的持续发展主要是为了改善患者分层的结果分析和治疗研究。谱系内分层，包括致密颗粒性和稀疏颗粒性垂体腺瘤亚型的划分，允许在SPA亚组之间和内部进行更好的比较。尽管最近在垂体腺瘤的分类和诊断定义方面取得了进展，但对垂体腺瘤和垂体腺瘤临床结果的比较研究有限。在这项研究中，我们提出了最大的SPA和FPA队列之一，并进行了纵向随访，以告知患者监测指南的发展。

SPAs的复发率和再治疗率高于FPA的

目前，临床指南建议在SPA患者切除后的头2 - 3年通过年度MRI监测，如果未观察到复发，则过渡到较少频率的神经影像学随访。在这项研究中，我们发现SPAs的复发率和复发率明显高于FPA的。在随访的第三年之前，我们的SPA和FPA队列的复发率相当，但SPA和FPA在随访的第三年之后的复发率和再治疗率很大程度上是不同的。特别是，完全切除的SPA和FPA的复发和再治疗明显不同。这些数据表明，腺瘤次全切除患者，特别是SPA患者，应在切除后第三年继续接受随访影像学检查。

此外，我们的研究没有发现不同亚型SPA的无复发生存率有显著差异。传统观点认为，与不常见的SPA类型相比，静默性促性腺激素腺瘤的复发风险较低，包括静默性促肾上腺皮质激素腺瘤以及来自生长激素和促甲状腺激素谱系的静默性腺瘤。在一项142例SPA患者的回顾性队列研究中，静默性促性腺激素腺瘤术后复发风险较低。

有几项研究评估了免疫组织学分型对术后复发模式的影响。一项大型荟萃分析显示，泌乳素瘤在腺瘤亚型中复发率最高。然而，考虑到所纳入研究的异质性，该荟萃分析并未考虑复发类型(生化与放射影像学)，而且自该研究以来，SPA的定义已经演变为包括转录因子染色。其他几项队列研究已经证实了几种SPA亚型的进袭性行为，包括静默性促肾上腺皮质激素腺瘤、静默性生长激素腺瘤、静默性泌乳素腺瘤。特别是考虑到分子亚型的不断进步，是否应该考虑一SPA激素亚型来定制每个患者的随访计划仍然是一个活跃的研究领域。

SPA复发的预测因素

在这里，我们确定STR与SPA的进展或复发有关。先前的回顾性队列研究也发现了类似的关系，一项估计表明STR的复发率几乎是GTR的两倍。肿瘤大小和侵袭性可提示发生GTR的可能性。在这组SPA患者中，我们发现海绵窦侵袭与较低的GTR率相关，鞍上延伸也显示出较低GTR率的趋势。总体而言，对垂体腺瘤影像学因素的研究并不支持关于肿瘤大小或侵袭性是否与复发风险相关的共识。例如，一组较低的GTR率和鞍上延伸也显示出较低的GTR率的趋势。总体而言，对垂体腺瘤影像学因素的研究并不支持关于肿瘤大小或侵袭性是否与复发风险相关的共识。例如，队列风险。在我们的研究中，肿瘤直径、鞍上或海绵窦海绵窦延伸与SPA复发无显著相关性，但海绵窦侵袭与复发有显著的关联的趋势。

年龄作为SPA复发的预后因素仍有争议。我们发现，与先前在无功能垂体腺瘤中进行的队列研究类似，年龄较小可预测进展或复发。确定与SPA或FPA复发可靠相关的患者人口统计学标记仍然是一个临床挑战，可能需要加强荟萃分析来解开谜团。

研究的局限性

本研究的回顾性性质使我们能够收集一个具有足够统计能力的大队列，对FPA和SPA的临床结果进行纵向比较分析。然而，我们的分析因WHO在我们的队列所代表的时间段末(2017年)和最近(2022年)对SPA定义的变化而变得复杂。我们的研究是在实施这些更新的WHO指南之前进行的，缺乏颗粒性SPA亚型可以解释本文中广泛的SPA类别之间在无进展或无复发生存方面缺乏显着差异。未来对SPA和FPA复发风险的前瞻性研究应将这些病理差异纳入分组分析。此外，我们的队列中没有任何肿瘤从SPA转化为FPA，这是一种罕见的现象，然而与未转化的SPA相比，它可能具有不同的预后和复发风险。我们也没有询问零细胞垂体腺瘤的复发率，零细胞垂体腺瘤缺乏任何激素和内分泌转录因子标记物的免疫组织化学染色，与SPA和FPA相比。此外，我们的研究结果的适用性可能会受到抽样偏倚的阻碍，因为所有患者都是由一位有大量经验的颅底神经外科医生治疗的，转诊模式是复杂的垂体疾病。也可能存在抽样偏倚，因为FPA患者更有可能因内分泌问题进行随访，而SPAs患者除非出现新症状，否则很少进行随访，这可以部分解释SPAs患者的复发率较高，尽管这并不能解释SPAs患者的复发率较高。此外，尽管本文关注的是影像学复发率和随后的再治疗需求，但SPA和FPA的术后治疗存在差异，FPA的症状性复发可能采用药物治疗而不是手术治疗。我们的结果可能偏向于SPAs较高的放射影像学复发风险，因为一些FPA(特别是那些有STR的)术后接受了激素治疗，这可能抑制了复发。因此，FPA较低的放射影像学风险可能部分与潜在的生物学差异和这些肿瘤的治疗选择有关。然而，只有5例FPA合并STR患者在术后接受激素治疗后未能达到生化缓解，因此排除这些病例不可能完全否定SPA与影像学复发之间的统计关系。

重要的是要把每个病人看作是一个个体。越来越多的数据表明，转录因子谱和分子特征与SPAs的进袭性和再治疗的必要性相关。随着垂体腺瘤临床分类的进一步细化和指南的更新，仍然重要的是要记住驱动术后监测和需要再治疗的基本临床考虑因素，包括新症状、激素功能障碍和视觉变化。虽然不是本研究的主要主题，但对可能有症状性生化复发的FPA患者进行个体化随访并需要药物治疗是很重要的。零细胞腺瘤的放射影像学复发模式的进一步研究也可能有助于咨询患者和描绘最佳的术后随访做法。

结论:

与其他腺瘤相比，行SPAs切除术的患者应通过更频繁的临床随访和诊断成像来密切监测疾病复发，尤其是STR患者和年轻患者。一些患者可以在放射影像检查后观察到复发，再治疗的决定应该个体化。SPA患者的纵向临床随访，包括症状、内分泌功能和影像学评估仍然至关重要。

术后SPA复发的风险高于FPA的。次全切除和年轻与SPA复发率相关。这些数据代表了迄今为止最大的SPA和FPA比较之一，可以为其他三级医疗机构垂体腺瘤STR患者提供更新的临床监测指南。