《World Neurosurgery》 2024 年2月 9日在线发表日本长野县松本市 Aizawa Hospital的Shoji Yomo  , Kyota Oda , Kazuhiro Oguchi等撰写的《立体定向放射外科治疗三叉神经痛的远期疗效。Long-term Patient-Reported Outcomes of Stereotactic Radiosurgery for Trigeminal Neuralgia》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.02.011.）。

背景:

我们的目的是评估立体定向放射外科(SRS)治疗三叉神经痛（TN）的疗效和毒性方面的患者报告结果(PROs)。

根据国际头痛疾病分类第三版(ICHD-3)的诊断标准，三叉神经痛(TN)的特征是反复发作的、单侧的、短暂的、类似电击的疼痛，发作和持续时间突然，局限于三叉神经的一个或多个分支的分布，由无害刺激引发（ innocuous stimuli,）。TN采用多模式治疗方案。卡马西平和奥卡西平是首选的药理学治疗，而微血管减压(MVD)被认为是难治性TN患者的一线手术治疗。立体定向放射外科(SRS)目前被认为是高龄和/或有内科合并症患者的一种安全、微创的选择。 SRS也可能是一个有效的选择，当TN对以前的外科手术有难治性时，或者当患者不愿意接受与MVD相关的手术风险时，尽管有更大的机会实现疼痛缓解。

疼痛评估是一项复杂的挑战，涉及生理、情感、认知和社会等方面。已经开发了各种工具来识别和测量TN患者感知到的疼痛水平的变化，但尚未标准化。因此很难比较治疗方式(例如，MVD vs. SRS)或治疗技术(例如，前部后根区vs.根进入区)。这样的比较将有助于患者和临床医生做出治疗决定。此外，大多数先前的研究缺乏对评估者的盲法，这增加了观察者偏倚和确认偏倚的可能性，这两种偏倚都会混淆治疗结果，特别是当治疗医生和评估结果的研究人员是同一个人时。

患者报告的预后(PRO)被美国食品和药物管理局定义为直接来自患者的任何患者健康状况报告，无需临床医生或其他任何人对患者反应的解释。考虑到诸如疼痛和健康相关生活质量(HRQOL)等结构的主观性，直接患者报告对于了解临床结果(如患者满意度)至关重要。在评估患者症状和HRQOL方面，PRO数据被认为比医生评定的数据更准确。由于27例TN患者多为老年人，认知障碍并不少见，因此需要简单直观的结果测量。面部疼痛量表(FPS)最初是为儿科人群设计的，由一系列按等级顺序呈现的面部表情组成。据报道，FPS在来自不同种族背景、有认知障碍的老年人中是可靠和有效的，从而促进了沟通并改善了评估。

本研究旨在通过定量评估SRS对TN的治疗效果和毒性，基于使用FPS获得的PROs，最大限度地减少上述损害内部效度的偏差。

方法:

我们回顾性分析2013年1月至2022年2月期间接受伽玛刀SRS治疗特发性或典型性TN的患者。研究人员在2022年底至2023年初发送了关于疼痛缓解、治疗毒性和SRS治疗后治疗的问卷，并对收到的回复进行了分析。采用面部疼痛量表(FPS, 0:最佳，5:最差)进行定量评价。

数据来源和研究队列

在进行这项研究时，我们完全遵守赫尔辛基宣言(2008年第六次修订)。该研究方案由Aizawa 医院机构审查委员会(No. 2023-024)批准。我们的机构放射外科数据库被用来调查放射影像学和临床结果。在2013年1月至2022年2月期间接受伽玛刀SRS治疗难治性TN患者对药物治疗或先前的侵袭性干预反应不满意，符合本研究的条件。包括经典性和特发性TN患者，而排除继发性TN患者。既往接受过任何有创性TN (MVD、SRS等)干预并非排除标准。提取临床资料，包括性别、年龄、病程、既往侵袭性干预、同期药物治疗、神经痛类型(Burchiel 1型或2型)、同侧面部感觉障碍(感觉减退或感觉不良)、神经血管压迫(NVC)(即特发性或经典性)和生物剂量率(最大剂量/ 照射时间)。

放射外科技术

在安装框架之前，我们常规获得非立体定向3D体积磁共振(MR)图像。稳定状态(CISS)或采用稳定状态采集(FIESTA)和飞行时间(TOF)的快速成像，是清晰描绘受影响神经和任何受累血管的关键序列。患者局部麻醉并辅以适当的镇静下，头部安装Leksell G 型立体定向头架(Elekta Instruments, Stockholm, Sweden）。立体定向CT图像用于剂量计算，并作为与MR图像共配准的立体定向参考。我们使用Leksell Gamma Plan软件生成个人治疗方案。

原则上，Marseille放射外科技术适用于所有病例。在条件允许的情况下，在三叉神经出现前8mm处，在三叉神经前部脑池部放置一个4-mm的等中心(半月神经节后部靶区)。（A single 4-mmisocenter was positioned in the anterior cisternal portion of the trigeminal nerve at a distance of 65 8 mm anterior to the emergence of the nerve (retrogasserian target), if conditions allowed.  ）给予的最大剂量为80-85 Gy，大多数病例接受70-75 Gy的再次治疗。如果脑干受照最大剂量为20 Gy，则采用等中心位置调整和选择性射线阻断。所有放射外科干预均由高级神经外科医生(SY)监督，使用Leksell Perfexion或Icon型伽玛刀进行。

基于FPS的调查问卷

在接受SRS时，从所有参与的患者和/或其亲属那里获得书面许可，允许我们发送调查问卷并使用他们的个人数据用于本次临床研究。我们根据FPS开发了一份问卷，并在2022年底至2023年初期间向SRS治疗后至少1年的患者发送了问卷。FPS(图1)有6张程式化的面部图像，最左边(0)代表最佳状态，最右边(5)代表最差状态。问卷分为三个主要领域:神经痛、面部感觉不良和SRS治疗后的药物和手术处理，并被设计成尽可能封闭。问卷的英文版本包含在补充材料中。获得的回复是匿名的，调查人员既没有修改也没有解释。PROs与传统医师在个体评分上的系统差异是令人感兴趣的。使用巴罗神经病学研究所(BNI)疼痛强度量表和86面部麻木量表，记录了最近85次临床随访中医生报告的结果.

结果:

51例患者(76%)获得应答反应。SRS治疗前平均FPS评分为4.1(标准差(SD) 1.1)。43名患者(83%)报告了最初的疼痛缓解，SRS治疗后的最佳FPS评分为1.1 (SD 1.5) (p<0.001)。在中位随访50个月时，FPS评分仍为1.1 (SD 1.6) (p<0.001)。对有助于持久疼痛缓解的因素的分析显示，神经血管压迫与FPS评分改善相关(优势比5.7,95% CI 1.1-29.7, p = 0.038)。面部感觉障碍的SRS治疗前FPS平均评分为1.7 (SD 2.0)，末次随访时平均评分为1.4 (SD 1.7) (p = 0.32)。8名患者(15%)接受了SRS治疗后干预，21名患者(40%)在没有SRS治疗后干预的情况下不再需要药物治疗。44名患者(85%)报告对SRS治疗满意。

病人的特点

在研究期间，67例患者(69侧)接受了伽玛刀SRS。将基于FPS的问卷邮寄给所有67名患者，并收到51名患者(52方)的有效回复。12名患者没有反应，另外4名患者的亲属在收到我们的通信之前通知我们患者已死于无关原因。因此，51例应答患者(52侧)被纳入本分析。中位年龄76岁(IQR 68 ~ 80岁)。男性19例(37%)，女性32例。右侧神经痛28例(54%)，左侧神经痛24例(24%)。1例患者同时出现双侧神经痛。受累部位为V1型10例，V2型33例，V3型21例(重叠)。11例(21%)为TN 2型。从疼痛发作到SRS的中位时间为7.9年(IQR 3.8-16.4年)。24例患者(47%)既往接受过有创治疗。其中，14例有MVD, 9例有经皮消融手术，7例有SRS(重叠)。SRS治疗高分辨率MR图像显示29例(56%)存在NVC (classic TN)。51例患者从SRS干预到调查实施的中位随访时间为50.4个月(IQR 32.7-75.7个月)，最近一次临床随访时间为62.7个月(IQR 119 49.4-81.2个月)。患者特征总结于表1。

缓解疼痛

SRS治疗前平均FPS评分(神经痛域)为4.1(标准差(SD) 1.1)。42例患者(81%)SRS治疗前FPS评分≥4。43例患者(83%)报告了最初的疼痛反应。疼痛反应模式为1周内。16例患者1周内有疼痛反应,10例1个月内有疼痛反应。8例、3例和3例患者分别在6个月、1年和更长时间内报告疼痛缓解。SRS治疗后最佳FPS评分为1.1 (SD 1.5) 127 (Wilcoxon秩和检验，p <0.001)。调查时的SRS治疗后FPS评分仍为1.1 (SD 1.6)，几乎等于最佳时间评分(p <0.001)(图2，上部)。34例患者(65%)报告FPS评分改善≥3级。表2总结了最近130例临床随访的BNI疼痛强度评分。PROs和BNI疼痛强度评分一致性的ICC为0.75 (95% CI 0.64-0.84)。一项对与持久疼痛缓解相关的协变量的探索性分析显示，只有NVC与FPS评分改善(≥3级)相关(多元logistic回归分析，OR 5.7, 95% CI 1.1-29.7, p =0.038)。所有协变量的VIF值<2，表明不存在与多重共线性相关的问题(表3)。

与治疗相关的毒性

21例(40%)患者有SRS治疗前面部感觉障碍，FPS评分≥3(面部感觉障碍域)。其中，11例患者先前接受过侵袭性治疗。所有患者SRS治疗前FPS平均评分为1.7 (SD 2.0)。调查时的FPS平均得分为1.4 (SD为1.7)(Wilcoxon秩和检验，p = 0.32)(图2，下)。26例(50%)患者的FPS评分变化≤1分，10例(19%)患者的FPS评分恶化≥2 ~ 143分，13例(25%)患者的FPS评分改善≥2分。表2总结了最近144次随访的BNI面部麻木评分。除面部感觉不良外，没有其他与治疗相关的毒性。

SRS治疗后的药理学和侵入袭性治疗

截至调查时，8名患者(15%)在SRS治疗后的疗程中需要干预(表4)。从SRS治疗到后续干预的中位时间为18.5个月150 (IQR为11.8-42.3)。8例患者中有5例选择了基于初始疼痛缓解的重复SRS治疗复发。在接受重复SRS治疗的患者中，2例患者最终FPS评分为0分(神经痛域)，3例患者FPS评分仍≥3分。同样，对于面部感觉不良，21例患者的最终FPS评分为0分，3例患者的FPS评分≥3(面部感觉不良领域)。2名患者接受了经皮消融手术，1名患者在另一家医院患有MVD。在调查时，21名患者(40%)在TN中不再需要药物治疗，没有SRS治疗后干预。在“您对接受SRS满意吗?”中，44名患者(85%)回答“是”。这个数字几乎等于患者经历了最初的疼痛反应。

讨论

自Leksell等人于1971年首次报道使用SRS治疗TN以来，许多研究已经证明了SRS对该疾病的疗效。然而，到目前为止，还没有MVD与SRS或其他手术治疗的前瞻性随机对照试验。尽管MVD被广泛认为是难治性TN的治疗选择，但目前的临床实践是根据患者的年龄、合并症、偏好以及基于术前神经影像学评估的NVC，为每个病例选择最合适的治疗方法。

评估是有效的疼痛管理的第一步，需要对患者的疼痛进行可靠的测量，同时准确地反映所经历的疼痛强度。可靠和可重复的结果测量对于准确评估治疗干预措施对TN患者的影响至关重要。制定了BNI疼痛强度量表和面部麻木量表，目的是评估SRS在TN患者队列中的疗效。自那以后，这项指标就成为了针对TN的SRS治疗研究中最受参考的评估体系。疼痛被分为无、偶尔、有些或严重，面部麻木被分为无、轻微、有些讨厌和非常讨厌（s none, occasional, some, or severe, and facial numbness as none, mild, somewhat bothersome, and very bothersome.）。这种方法的主要问题是，每个类中的边界不一定是明确的，它们可能会受到评估结果的主观性的影响。

解决涉及结果测量的结构效度的问题需要从不同于传统应用的角度来看待这一临床研究领域。虽然已经设计了一些PRO措施，但我们主张使结果措施尽可能简单和直观。对于能量储备有限的危重病人，需要他们小心注意的措施可能不合适。因此，我们使用卡通式基于FPS的结果测量来评估疼痛缓解和治疗毒性，并尽可能使用封闭式问题。有研究者对各种老年患者疼痛强度量表的信度和效度进行了检验，发现FPS是最广泛使用、最可靠、最有效的量表。我们推测FPS也可能反映了患者情绪和心情的细微差别。

这项研究还有其他独特的方面。首先，我们定量测量了SRS治疗前的疼痛强度和面部感觉不良，同时用图形描述了SRS后的变化。之前的研究大多没有定量评估SRS治疗前症状。其次，我们检查了医师报告的BNI疼痛强度评分与医师报告的BNI疼痛强度评分之间的一致性，ICC 值为0.75表明高度一致性。除了专业医生和医生报告的结果之间的固有差异外，可能有几个原因导致一致性的差距。我们假设FPS和BNI疼痛强度量表的六个等级没有严格的一对一对应关系，我们也认识到两种评估方法在随访时间上的差异。

我们承认，本研究的结果与之前的研究相似甚至不如。对这一现象也许有一个解释。近一半的患者(24;47%)既往有有创治疗史。一些研究表明，之前的侵袭性治疗可能会损害SRS治疗的结果。在我们的队列中，NVC(疼痛缓解201的预测因子)在之前接受过侵袭性手术的患者中被MR成像识别的频率低于未接受过治疗（treatment-naïve）患者(29% vs.76%， p<001，费雪精确检验)。虽然一些研究表明NVC结果与SRS治疗的良好反应有关，但许多其他研究发现在疼痛缓解方面没有显着差异。先前的研究表明，疼痛复发经常是SRS治疗的一个问题。在这项研究中，最佳和最新的FPS(神经痛域)评分相似。一个可能的原因是8例(15%)患者需要后续手术，目前的疼痛状态包括后续手术的影响。在解释结果时必须考虑这些因素。令人惊讶的是，多达21名患者(40%)报告中度至重度面部感觉不良，SRS时FPS评分≥3，其中10名患者先前未接受过侵袭性治疗。我们推测，这种感觉不良可能是一种类似于TN 2型的症状，长期的病程可能改变了这些患者的疼痛特征。值得注意的是，一定比例的患者报告SRS治疗后面部感觉不良改善。尽管问卷中明确区分神经痛和感觉不良，19%的患者实际上报告了2 级的恶化，而25%的患者报告了改善。我们不能排除一些病人没有正确回答问题的可能性。事实上，一些受访者表示，他们在SRS治疗前对神经痛的FPS评分为0或1，他们可能混淆了神经痛和感觉不良。然而，虽然很难解释这一调查结果，但它也可能是一个以前未被认识到的发现，需要进一步的研究来确定是否确实有可能改善SRS后存在的感觉功能障碍。

这项研究有几个缺点。首先，我们必须认识到，并非所有接受SRS的患者都参与了这项调查。多达24%的患者没有回复问卷，有反应的患者可能因为治疗不充分而不合作，疗效或副作用(无反应偏倚)。因此，可以认为实际的治疗效果更差。其次，数据收集的回顾性性质，特别是对治疗后数年的患者进行的邮件调查，提出了回忆偏倚的问题，这可能受到回忆时疼痛严重程度的影响为了尽量减少这一问题，在进行SRS治疗时应该获得一份治疗前症状的自我报告，并且在此基础上对PRO进行多次定期调查是理想的。然而，这在实践中可能是困难的，可能是因为高无反应百分比，因为完成调查对患者来说可能是负担。第三，许多自我报告工具的局限性之一是它们是单向度的，只提供疼痛233强度的指标，而不考虑疼痛的其他质量、位置和对功能的影响。未来的工作需要开发更简洁和可重复的PRO测量方法，甚至在老年人和/或认知受损患者中，并允许研究之间的无偏见比较。最后，样本量很小，因此我们得出确切结论的能力可能有限。

结论:

我们使用FPS分析了SRS治疗TN的优点，表明SRS治疗是一种安全有效的治疗方式，可实现持久的疼痛缓解。

我们分析了统一SRS技术对TN的长期结果，并使用PRO来客观评估所提供干预措施的影响。潜在偏差(观察者偏差和确认偏差)被最小化。结果证实SRS是一种安全有效的治疗TN的方式，患者满意度高。需要开发一种优化的PRO测量方法来评价TN 治疗效果。