《Medicina (Kaunas)》杂志 2024年1月31日在线发表波兰Medical University of Silesia的Maciej Laskowski , Bartłomiej Błaszczyk , Marcin Setlak ,等撰写的《伽玛刀治疗多发性脑转移瘤期间海马受照射剂量的评估。Assessment of Radiation Dosage to the Hippocampi during Treatment of Multiple Brain Metastases Using Gamma Knife Therapy》（doi: 10.3390/medicina60020246.）。
背景和目的:
脑转移瘤(BMs)是全身系统性癌症患者的重要临床挑战。它们通常引起与脑受压迫相关的症状，通常采用多模式治疗，如手术、化疗、全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)。随着现代肿瘤治疗延长生存期，人们越来越关注脑转移瘤治疗的神经认知副作用。WBRT虽然广泛用于多发性脑转移，但具有公认的神经认知毒性。SRS，特别是伽玛刀(GK)治疗，提供了一种副作用较小的微创替代方案，适用于转移瘤数目可量化且预后较好的患者。
中枢神经系统(CNS)是系统性癌症转移的常见靶点。发生转移性脑瘤的人数大约是原发性脑瘤的十倍。脑实质和脑膜间隙是中枢神经系统转移最典型的部位，其中80%转移灶位于幕上，20%转移灶位于颅后窝。
研究表明，10% - 30%的癌症患者会发生脑转移，其中肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和肾细胞癌是最常见的原因。未经治疗的脑转移瘤的中位生存率低至1个月。一些脑转移瘤无症状，而另一些则表现出与任何颅内占位性病变相似的症状，这些病变与脑受压迫和肿块占位效应有关。脑转移瘤患者可出现头痛、癫痫发作、认知能力下降、疲劳和局灶障碍。
高达50%的肺癌最终发展为脑转移瘤(BM)，使脑成为肺癌最常见的转移部位。根据恶性细胞的外观形态，肺癌可分为小细胞肺癌(small cell Lung carcinoma, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell Lung carcinoma, NSCLC)。小细胞肺癌(SCLC)患者发生脑转移留的可能性为50-80%，占所有肺部恶性肿瘤的15%。在非小细胞肺恶性肿瘤(NSCLC)中，腺癌转移到脑比鳞状细胞癌的更常见。所有脑转移瘤中有15%是由乳腺癌引起的，雌激素受体阴性和HER2/新阳性肿瘤的转移风险增加。
多模式治疗，可能结合手术，放疗，化疗，免疫治疗和靶向药物，经常用于治疗脑转移留。原发肿瘤的大小、位置、数量、组织病理学和范围，以及任何先前的抗癌治疗，都影响治疗方法的选择。放疗是治疗脑肿瘤最有效的非手术治疗方法，放疗会尽量减少任何影响患者生活质量的不良反应。
随着患者在获得脑转移留的诊断和治疗后寿命延长，对治疗的副作用，特别是神经认知毒性的担忧日益增加。根据放射治疗期间不同脑区的放射剂量，还可能出现其他症状。根据文献，辐射损伤可能有两种主要的致病途径。前者可能与小血动脉内皮受损有关，从而加速动脉粥样硬化，最终导致慢性缺血。神经干细胞的直接损伤，特别是对海马细胞的直接损伤，也可能是辐射引起神经认知障碍的原因。DeAngelis的研究表明，在5 - 36个月(中位14个月)内，患者可出现进行性痴呆、共济失调和尿失禁，在估计放射剂量的WBRT治疗后导致严重的残疾。本研究中，WBRT的总剂量仅为2500 - 3900 cGy，但日分剂量为300 -600 cGy。
在过去的几十年里，脑转移瘤的治疗和管理方式发生了相当大的变化，这主要是由于放射治疗和神经外科方法的改进。切除术、全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)一直是传统的治疗选择，历史上很少使用化疗。然而，免疫检查点抑制剂(ICI)和穿透血脑屏障(BBB)的靶向药物正在一部分患者中扩大全身治疗的使用，目前的研究主要集中在寻找最有效的组合策略。
对于孤立的、较大的、手术可及的脑转移瘤患者，神经外科手术切除通常是标准的治疗方法。切除术的主要好处是它能迅速有效地缓解症状。对于有多个脑病变的患者，其中一个主要病变产生了严重的肿块占位效应，危及生命或降低生活质量，神经外科干预也是一种关键的治疗方法。无论采用何种全身治疗，有症状的脑转移瘤患者都应接受局部治疗。无症状脑转移瘤患者不应推迟局部治疗，除非本指南特别建议这样做。延迟局部治疗应在多学科讨论可能对患者的利弊后决定。
全脑放射治疗(WBRT)已成为多发性脑转移留患者最广泛使用的治疗方法，因为它在缓解和可用性方面具有有效性。然而，这是一种用于有症状患者的姑息性方法，旨在改善他们的病情，并且由于太多的肿瘤病变而无法使用立体定向方法。放射治疗有神经损伤的风险，包括局灶性脑坏死、臂丛神经病变、脑血管疾病和认知功能障碍。WBRT的典型急性不良反应包括暂时性脱发、轻度皮炎、轻度疲劳，以及较少见的中耳炎或外耳炎。严重的语言学习和记忆障碍可能是由于左侧海马体受高辐射暴露造成的。语言流畅性、执行功能和处理速度都可能受到左侧海马和其他左侧结构的高剂量辐射的影响，而处理速度和执行功能也可能受到丘脑辐射的影响。海马区被认为负责保存人类大脑的神经认知功能。认知退化与海马神经退行性区受到的辐射剂量有关。即使给人神经干细胞2 Gy的剂量也可能减少发生神经元分化的细胞数量。研究表明，成人海马中不同亚群的干细胞和祖细胞对伽马辐射的反应不同，即使在短暂恢复后，伽马辐射暴露后神经发生也会长期受损。
研究认为，在WBRT过程中，海马回避(hippocampus avoidance, HA)可以通过选择性地限制海马区的受辐射剂量来保护认知功能。接受HA-WBRT +美金刚的患者优于接受常规WBRT +美金刚的患者，前者报告的记忆丧失、说话和使用输入数据的困难更少，日常活动中神经系统症状的干扰更少，认知症状也更少。海马回避和保护剂(如美金刚)可在日常临床实践中用于预防性颅脑照射(PCI)治疗的患者，这已被视为治疗有限期和广泛期小细胞肺癌(LSCLC)的标准医疗，以帮助减轻潜在的海马恶化症状。Le Fvre(2021)的研究表明，辐射剂量与海马体积的下降是相关的。然而，海马体似乎在最低剂量下表现出适应性的体积增加，这可能表明可塑性效应。因此，为了维持认知功能，建议使用尽可能低的剂量来保护至少一个海马体[The hippocampi, however, appear to show an adaptive increase in their volume at the lowest doses, which may point to a plasticity effect. Therefore, it is advised to shield at least one hippocampus by administering the lowest dose possible in order to maintain cognitive function]。在一项II期临床试验RTOG 0933中，研究了通过避免海马的颅脑照射来减少辐射引起的神经认知损伤的可能性。目前的IMRT方法可以达到RTOG 0933海马回避剂量标准(100%海马剂量不能超过9 Gy，最大海马剂量不能超过16 Gy)，在提供适当的靶覆盖和均匀性的同时，保护海马。RTOG 0933研究和NRG Oncology CC001 III期试验的剂量标准经常被用作海马保留的现代研究的参考，但在将海马保留概念纳入标准治疗实践之前，可能需要进行更多的研究。最近的Goda研究从2020年开始对年轻脑肿瘤患者的长期认知结果进行了研究，表明海马剂量(左侧海马平均受照剂量30 Gy)似乎与智商下降密切相关，并建议将左海马平均剂量≤30 Gy作为保持智商的剂量限制，因为较高的海马剂量可能导致长期神经认知障碍。与RTOG 0933标准相比，这一剂量在标准临床实践中相对容易实现。考虑到本研究海马剂量远高于RTOG 0933建议的剂量，未来可能需要进一步评估。研究发现，即使使用LINAC技术的低剂量立体定向辐射直接照射颞叶，也可能导致长期的神经系统问题，如显著的智商下降、记忆丧失、部分失语、偏瘫、进行性共济失调和认知能力下降。
与WBRT相比，立体定向放射外科侵袭性小，副作用少，因此对于10个以上脑转移瘤的患者可能是一种合适的选择。Leksell的立体定向放射外科(SRS)的概念和发展是基于将钴-60发射的192束伽马射线向中心点发射，为脑内特定肿瘤体积提供高剂量辐射的适形传递，并防止对神经组织进行高剂量辐射。为了对辐射等剂量线进行建模并确定对肿瘤靶点的辐射剂量，可以使用GK软件创建三维治疗计划。放射剂量在肿瘤靶体积外迅速降低，阻止了大量放射剂量传递到健康大脑，这为患者提供个性化护理提供了机会。GK允许重新进行治疗，同时最大限度地减少程序上的不确定性，考虑到治疗过程中的许多挑战，以及重新评估经常在健康、辐射敏感的神经系统组织附近进行的大量致死剂量辐射暴露的必要性。基于先前披露的特征和临床经验，GK可以被认为是一种有效的治疗多发脑转移瘤患者的方法。与WBRT相比，伽玛刀治疗效果明显更好，毒性更小。根据研究，脑转移瘤患者接受伽玛刀SRS治疗的平均局部控制率为84-97%。同样值得注意的是，手术切除的转移瘤需要术后辅助SRS治疗，因为单纯手术切除有46%的局部复发风险。根据先前关于使用GK治疗颞叶转移瘤的研究，GK治疗可能有助于预防因非特异性辐射输送到雄辩神经组织而引起的意外神经功能障碍，同时保持WBRT的疗效。在一组精心挑选的肿瘤患者中，GK也被用于转移灶的再程照射。然而，在这种临床情况下，值得考虑的是，复发病灶的重复放射外科大大加剧了放射性坏死的风险。值得一提的是，GK用于一般情况良好的患者，我们计划对其进行更长时间的随访。WBRT是一种姑息性治疗，用于减轻由肿瘤总肿块压迫引起的症状。WBRT和GK并不是相互竞争的方法，因为它们用于不同的患者群体——GK用于可量化转移瘤数目的患者，病情良好，我们期望其生存期更长，而WBRT用于预后较差或转移数量非常高甚至不可数的有症状患者的姑息治疗方法。
材料与方法:
回顾性分析某学术医疗中心94例单纯用GK治疗的多发性脑转移瘤患者。排除既往有WBRT的患者。这项研究的重点是根据“海马轮廓勾画:RTOG 0933轮廓勾画图集”指南估计海马区受照的平均辐射剂量。
患者的选择、纳入和排除标准
我们对2021年1月至2022年6月在波兰卡托维兹的Voxel S.A.接受Exira伽玛刀治疗的所有诊断为多发性脑转移瘤的患者进行了回顾性分析。登记和记录患者的临床信息，包括年龄、性别、原发肿瘤疾病、GK治疗次数、转移次数、转移是否位于颞叶的信息、患者在GK治疗前是否接受过WBRT治疗的信息，以及患者是否接受过化疗来治疗原发肿瘤的信息。初始组由127人组成。我们排除了所有没有完整资料或随访信息的患者(n = 21)。该分析涉及仅接受GK治疗的患者，因此之前接受过WBRT治疗的患者也被排除在外(n = 12)。我们的目的是专门评估GK治疗期间给予的剂量，因为先前的WBRT可能会改变结果。表1显示了我们的脑转移瘤患者的组织病理学诊断、数量、百分比、平均年龄和性别分布。最终研究组94例患者，女性59例(62.8%)，男性35例(37.2%)，平均年龄64岁(37-82岁)。最后创建组的过程如图1所示。
伽玛刀治疗的适应证
选择伽玛刀治疗的患者有大量的脑转移瘤，可多达10个，每个直径在3厘米以下。这些个体总体健康状况良好，Karnofsky一般表现状态(KPS)保持在70分或以上。该研究的重点是位于距海马体5毫米边缘的多发性脑转移瘤患者，并经组织病理学确诊为非造血系统恶性肿瘤。
伽玛刀治疗
所有患者均使用Leksell伽玛刀®PerfexionTM 型(Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden)进行GK治疗。在治疗之前，患者进行了全面的准备，其中包括详细的神经学评估，以评估他们对手术的适应性。局部麻醉后，将立体定向框架安装在患者的颅骨上。使用Leksell GammaPlan ver进行治疗计划。11.1.1软件(Elekta AB)。脑转移瘤通过1mm层厚的钆增强T1加权图像、对比T1加权图像、T2加权图像和流体衰减反演恢复(FLAIR)以及磁化转移(MT)成像来定义。定位后，通过高分辨率成像确认，进行GK放射外科。
治疗后的管理
伽玛刀手术后两个月，患者接受随访T1加权MRI, T1加权MRI加对比，t2加权MR, FLAIR和MT成像，以评估肿瘤消退和临床状态。随后的MRI监测计划每2-3个月进行一次，使用MRI (T1加权，T1加权与对比，T2加权，FLAIR与MT)，并在原肿瘤中心进行评估。对于大于10 cm3的肿瘤，给予14 Gy的剂量，三周后随访。如果对治疗有积极反应，如肿瘤体积减少，则考虑对患者进行额外的放射外科干预。
海马体受辐射剂量评估及等值过程
在每个病人中，我们通过在多层磁共振扫描中勾勒出海马区域来估计在这种治疗中两侧海马区域接受的平均辐射剂量。使用Leksell GammaPlan 11.11版进行概述。我们遵循海马轮廓勾画:RTOG 0933指南的轮廓勾画图集。
根据RTOG 0933指南，海马体的轮廓勾画是一个细致的一步一步的过程，以确保精度。这个过程首先从解剖学上定义海马体区域，识别侧脑室等地标，并涵盖整个海马体结构，包括头部、身体和尾巴。
为了获得最佳视觉效果，建议使用高分辨率T1加权MRI。在轴位图像上逐片进行等高线化，在每个切片上沿着海马的整个长度延伸勾画。在整个过程中，在捕获完整的海马形成时，排除邻近结构是至关重要的。
在海马体轮廓勾画形成中要特别注意避免的结构，如脉络膜丛和血管元素。实施质量保证措施来验证轮廓，确保准确性和可重复性。这种标准化的方法增强了不同从业者和机构之间的一致性，有助于研究和临床试验的可靠性，包括脑转移瘤的伽玛刀治疗。
图2展示了我们在其中一个病人的海马体(用红色标记的轮廓)上勾画的部分。正如轮廓图所示，我们使用1.25 mm的层厚来精确地勾画海马的轮廓。仅对T1加权MRI轴向序列进行轮廓化。这使得Leksell GammaPlan11.1.1版软件(Elekta, Stockholm, Sweden)得以实现。创建海马模型，并根据其体积计算该特定区域的平均辐射剂量。
使用Statistica 13.0软件(StatSoft, Krakow, Poland)对收集的数据进行统计分析。分类变量用数字和百分比来描述，而定量变量用平均值及其置信区间或中位数和四分位数范围来描述。使用Shapiro-Wilk检验评估所得结果分布的正态性。
结果:
GK设备的精度导致平均受辐射剂量低于RTOG 0933建议和其他研究中观察到的剂量。这种精确度可能有助于减轻海马受辐照的认知功能障碍和其他副作用。
根据表2和表3的分析结果，我们对在波兰卡托维兹接受Voxel S.A.的Exira伽玛刀治疗脑转移瘤的患者进行了研究。表1提供了研究组中治疗方法和脑转移瘤的数目。伽玛刀治疗的中位数为2个，最小为1个，最大为9个;脑转移瘤的中位数为3个，最小为2个，最大为20个。在表3中，我们详细列出了左车海马、右侧海马和双侧海马的辐射剂量。评估的最大辐射剂量为右侧海马7 Gy(±1.1)，左侧海马6.9 Gy(±1.2)，双侧海马8.3 Gy(±1.8)。相反，左侧海马平均剂量为0.9 Gy(±1.2)，右侧海马平均剂量为0.81 Gy(±1.1)，双侧海马平均剂量为1.66 Gy(±1.8)。这些发现有助于全面理解我们拟纳入医学文章的研究结果。
在表4中，在颞叶(即靠近海马体)转移的患者中呈现了相同的结果。计算结果表明，海马区的受辐射剂量略高。
讨论：
使用GK的放射外科手术允许海马区的剂量显著减少，即使是在多发性脑转移瘤患者(甚至有超过10个转移瘤的)中也是如此。由于计划和实施放射治疗的极其精确的技术，我们在照射区域外获得了高剂量梯度，这允许在向肿瘤沉积18至24 Gy的治疗剂量范围内保护大脑的重要结构。在立体定向放疗领域具有丰富经验的中心，应有意识地以跨学科团队为基础进行脑区放射外科的资格认证。GK是全脑适形放疗的有效替代方案，在表现良好和可量化转移变化的患者中保留海马结构，允许降低辐射诱发认知障碍的风险和更好的局部控制(更高的生物有效剂量范围)。放疗后患者需要定期(2-3个月)磁共振成像密切监测肿瘤，以监测潜在的亚临床转移灶并及早开始适当的治疗。表5显示了我们研究中的病例在文献中建议的海马回避剂量范围内或超过该剂量范围。与RTOG 0933和其他研究的建议剂量相比，我们研究的平均辐射剂量相对较低，因为GK设备可以达到精度，这可能会减少对认知功能的损害以及与海马受辐射相关的其他副作用。在我们的研究中，我们决定只评估辐射的平均剂量。尽管RTOG 0933建议最大海马剂量≤16 Gy，但由于海马是一个相对较大的结构，因此传递到海马结构的平均辐射剂量更好地代表了GK过程中可能造成的损伤。Goda在2020年的最新研究表明，左侧海马体平均剂量≤30 Gy即可保持认知功能;Gondi在2011年的研究中建议，EQD(2)至40%的双侧海马体低于7.3 Gy即可使海马体回避。值得一提的是，GK是用于一般情况良好的患者，我们希望患者的寿命更长，因此保持患者的认知功能，改善患者的生活质量而不是恶化患者的生活质量是非常重要的。尽管本研究中超过一半的患者(64.9%)的病变位于颞叶，但在本研究中几乎所有治疗患者中，对两个海马的辐射剂量仍在文献中海马回避建议的范围内。
在我们的研究过程中，我们还对我们的研究结果和过去关于海马回避的相关研究结果进行了详细的比较。根据Goods在2023年进行的关于保留海马放射治疗脑转移瘤的荟萃分析，在所有使用GK技术治疗脑转移的分析研究中，海马的平均受照剂量在RTOG 0933标准内，平均剂量与我们的研究结果几乎相同。值得一提的是，与HA-WBRT相比，即使没有特别避开海马，GK方法可以将海马的剂量显著减少80%以上。此外，在大多数情况下，即使不刻意考虑海马回避，GK也可以很容易地实现海马保留。考虑到海马体回避的这些发现，GK可以成为保护患者认知功能的绝佳工具。然而，由于不同作者在方法学、治疗剂量、转移瘤数目、海马体轮廓和GK技术上的显著差异，对分析研究的直接比较证明了一个重大挑战;因此，为了比较起见，我们决定只依赖海马平均剂量，因为这是最客观的值。
WBRT是一种姑息性治疗，用于减轻由肿瘤大体肿块压迫引起的症状。它是保留给有症状和多发肿瘤扩散到大脑的患者，整体效率显著降低。在严格定义的临床情况下，两种放疗方法(WBRT和RS)可以依次使用。这两种方法都适用于不同的患者群体。我们在荟萃数量有限、表现良好、靶区体积有限的患者中使用GK。在这种技术中，我们给予较高的生物剂量。一小部分GK持续的时间比WBRT短得多，这对于难以维持仰卧位的疼痛患者来说是很重要的。
与全脑放疗相比，HA-WBRT具有更好的神经认知保护效果，因此对于预后良好和多发脑转移瘤的患者，HA-WBRT是一种推荐的选择性治疗方案。采用现代动态放疗技术(IMRT, VMAT)进行的HA-WBRT也允许海马区域的剂量显著减少;但是，由于照射区域的范围，平均剂量将高于立体定向技术。不幸的是，这种方法在日常临床实践中并不常用。
结论:
GK治疗有助于照射到海马体更小、更安全的辐射剂量，这甚至对颞叶病变也是有利的。包括治疗是10个以上的多发性转移瘤的患者是可行的，但通常是针对转移留数目较少的患者，本研究中平均为3个。这强调了GK在有效管理脑转移瘤的同时减少副作用的潜力。
即使病变位于颞叶，GK可以让我们给海马体照射更小，更安全的剂量。也可以治疗多发(甚至同时有10个以上的转移瘤)转移瘤的患者，但这种方法更多地用于转移瘤数目较少的患者，在我们的病例中，平均3个。GK方法可以在短时间内进行多次治疗，与一次性姑息治疗的WBRT不同，治疗后保留患者认知功能的可能性很大。WBRT对于有大量微小转移瘤的患者具有优势，而对于GK，非常小的变化可能无法在MRI上检测到。
