《Acta Neurochirurgica (Wien)》杂志 2024年2月 22日在线发表新加坡National University Hospital的Yu Tung Lo , Bengt Karlsson , Andrea Wong , 等撰写的《对于非常大的小脑转移瘤，两阶段伽玛刀手术是一个合理的治疗选择吗?三个病人的病例系列。Is two-staged gamma knife surgery a reasonable management option for very large cerebellar metastases? A case series of three patients》（doi: 10.1007/s00701-024-05974-7.）。

目的:

两阶段伽玛刀手术(GKS)是一种可以扩大肿瘤体积上限的方法，可用于治疗脑转移瘤。然而，使用这种技术治疗非常大的后颅窝病变的安全性尚未得到很好的证明。因此，我们分析了两阶段GKS治疗大于12cm3的小脑转移瘤的经验。

手术切除是治疗非常大的小脑转移瘤的选择。然而，对于无法接受手术和全身治疗不能控制脑内疾病的患者，放射治疗是一种选择。这些患者的传统放射治疗是全脑放射治疗(WBRT)，通常进行2周以上。然而，报告的结果不是最优的。据报道，对于大于10 cm3的肿瘤，WBRT的完全缓解率为0%，部分缓解率为47%。3到5次的大分割放疗是一种相对较新的脑转移治疗选择。迄今为止，相关文献很少，但结果是有希望的。我们没有找到任何文献支持在非常大的小脑转移瘤中使用大分割治疗。由于存在严重并发症的风险，对于非常大的小脑转移瘤，单次放射外科并不具有吸引力。Sturm等人报告了一例放射外科治疗小脑病变后的急性放射性水肿，加重了原有的脑水肿。结果，出现脑疝，患者在治疗后15小时死亡。另一位患者在治疗期间出现急性脑积水。如果不是急性插入脑室引流管，病人就会死亡。相反，病人完全康复了。这两个病例对放射治疗非常大的小脑转移瘤是一个警告。另一个允许安全治疗大转移的概念是分阶段GKS。治疗分为两到三个疗程，每次疗程使用约12 Gy，疗程之间间隔约一个月。与切切术相比，这种治疗方案有两个概念上的好处。一是第一次治疗后肿瘤体积可能减小，从而减少第二次治疗时对周围脑组织的辐射负荷。第二个好处是治疗是基于头架的，消除了治疗过程中图像共配准和潜在运动带来的不确定性，从而在确定靶体积时不需要给肿瘤体积增加一个边缘外扩。对于非常大的小脑病变，这种治疗方案的可行性，除了有病例报道外，尚未见报道。少数非常大的小脑转移患者已经在我们中心使用两阶段GKS治疗，我们现在报告我们的经验和结果。

方法:

将两阶段GKS治疗连续4例12 - 30cm3小脑转移瘤患者的纳入研究，除1例患者外，其余患者均完成了治疗。治疗剂量为10- 13 Gy。所有患者定期接受MR成像和临床评估，并在所有治疗和随访图像上测量肿瘤体积。

该研究获得了国立大学医院领域特异性监管委员会(heNational University Hospital Domain-Specifc Regulatory Board ，DSRB 2022/00177)的批准。所有患有非常大的(定义为肿瘤体积为12cm3)小脑转移瘤并按计划在2021年1月至2022年12月期间接受两阶段GKS治疗的患者均前瞻性纳入研究。获得知情同意。拒绝开颅手术的患者给予分阶段GKS或放疗的选择。所有选择分阶段GKS治疗的患者都被纳入研究。所有患者均作为住院患者治疗，可以在治疗后进行密切监测，并在需要时及时准备手术干预。治疗计划为两阶段GKS，每次间隔1个月。所有患者在治疗前均给予类固醇。如果有其他转移，则使用标准GKS治疗。省略辅助WBRT。治疗剂量定义为覆盖肿瘤体积95%的剂量。适形系数定义为治疗剂量内的体积除以肿瘤体积的95%。例如，适形系数为1.1表示靶剂量内90%的体积为肿瘤，10%为非肿瘤。患者和治疗统计见表1。

所有患者每3个月或有临床指征时随访一次磁共振成像(MRI)和临床随访，随访时间只要认为有临床意义。所有患者均未失访，最新资料收集于投稿之日。除一名患者（该患者的颅外疾病进展如此迅速，以至于小脑转移瘤的进一步治疗被认为毫无意义）外，所有患者均完成了治疗。然而，患者死亡前3周的MR扫描显示，与第一阶段GKS (GKS1)治疗时相比，小脑病变的大小稳定。主要结果是GKS1后肿瘤体积的变化，这是通过GKS1和GKS2治疗时获得的对比增强MR图像以及随访图像来测量的。次要终点是GKS1治疗后的生存时间。死亡原因(颅外或颅内)也有记录。治疗时使用Leksell GammaPlan软件计算肿瘤体积，随访时使用开源软件3D Slicer计算肿瘤体积。

表1患者人口统计

结果:

所有患者均未见肿瘤进展。在两阶段之间，肿瘤体积平均减少了一半以上。中位生存期为22个月，无患者因颅内肿瘤进展而死亡。所有患者在第一次GKS时肿瘤周围水肿消退，取而代之的是2例不需要任何治疗的无症状轻度T2变化。到目前为止，没有发生辐射引起的并发症。

存活时间

1例患者在GKS1治疗后2个月和22个月死亡(=中位生存时间)，另外2例患者在GKS1治疗后21和31个月存活。两名患者的死亡都是由于他们的颅外疾病。具体而言，P4在第二阶段GKS治疗之前因严重肺炎恶化，功能明显下降，随后决定不继续进一步治疗，选择最佳支持治疗。

肿瘤体积动力学

两阶段GKS治疗后的肿瘤体积反应如图1所示。3例患者的肿瘤体积在GKS1和GKS2治疗之间明显减小，4例患者的肿瘤体积保持稳定。分阶段间肿瘤体积平均减少57%。GKS1阶段肿瘤体积与相对体积减小无相关性。图2显示了两阶段GKS治疗和所有患者最新随访的代表性MR图像。2例患者肿瘤体积减小不持续。在一例(P1)中，肿瘤从21减小到1 cm3，之后增加到2 cm3，然后在最后7个月保持稳定。在另一例(P3)中，肿瘤从32 减小到1.8 cm3，之后增加到3.1 cm3。三个月后，肿瘤几乎看不见，此后病情一直稳定。

图1治疗后肿瘤体积随时间的变化。4例患者中有3例在3个月时体积显著减少，达到平台期。P4因全身性进展而早于接受GKS2而去世。

T2变化

其中3个病变在GKS1治疗前伴有明显水肿，而第4个病变水肿中度。完成两种治疗的3例患者均水肿消退。然而，2例患者分别在GKS1治疗后7个月和14个月出现无症状T2改变。T2变化强度随时间变化，提示放射性改变，而不是肿瘤活动引起的变化，患者完全无症状。

全身治疗对肿瘤控制的影响

其中一名幸存者(P3)接受了劳拉替尼（lorlatinib）治疗，劳拉替尼可以很好地穿透血脑屏障，因此也可能有助于颅内肿瘤的控制。P1采用卡铂、培美曲塞和派姆单抗（carboplatin, pemetrexed, and pembrolizumab）治疗，这些药物不太可能有助于小脑肿瘤的控制。患者(P2) 22个月后去世，接受卡铂和吉西他滨（arboplatin and gemcitabine）治疗，中枢神经系统穿透性差。患者P4，其中小脑病变仅接受一次治疗，未接受任何化疗。

图2立体定向MRI, T1w对比增强序列，显示在第一次和第二次伽玛刀手术期间(分别为GKS1和GKS2)以及最新随访图像(分别为GKS1后29个月，17个月和17个月)病变大小减小。对于P4，在系统性进展和最终死亡之前，只给予两种预期剂量中的一种治疗

讨论

在我们看来，手术切除是治疗大体积小脑转移瘤的首选方法。然而，当手术有禁忌证或患者无症状时，密切监测的分期GKS是可行的选择。我们已经证明，在我们的病例系列中，肿瘤体积显著减少。在我们的小范围研究中，没有患者出现任何并发症，他们也不需要任何手术干预，或任何额外的放射治疗。尽管如此，在告知患者分阶段GKS的风险时，仍需要考虑GKS治疗后手术的风险。

局部肿瘤控制率

虽然文献较少，但对于大于10 cm3的大肿瘤，两阶段GKS治疗的局部肿瘤控制率似乎不如单阶段GKS，但仍然令人满意。报道的局部肿瘤复发率分别为12%、14%、25%、39%。对于大于10cm3的小脑转移瘤的治疗，目前还没有具体的报道，只有一个病例在放疗后8个月肿瘤体积稳定。同样，我们的研究也太小，无法得出任何关于肿瘤控制率的结论，但它似乎与上述报道相一致。

急性脑积水（Acute hydrocephalus）

如前所述，放射外科治疗大的小脑转移灶后的急性阻塞性脑积水可能是致命的，但如果及时进行脑脊液(CSF)分流也是可逆的。两阶段GKS每次10 - 13Gy可能会降低急性脑积水的风险，但不太可能完全消除。因此，我们建议对于非常大的小脑转移瘤的分阶段GKS患者应住院并密切监测，以便正确识别和治疗急性脑积水的潜在发展。

其他放射治疗方案

本系列患者采用基于框架的两阶段GKS治疗。根据Serizawa等人发表的经验，三阶段GKS似乎没有明显优于两阶段GKS，并且由于第三阶段会产生额外的成本和不便，我们选择了两阶段GKS。其他治疗方案包括三阶段面罩或框架GKS、大分割面罩GKS或直线加速器(LINAC)治疗，或超过5次分割的放疗。报告我们的小系列研究的目的并不是声称两阶段框架GKS优于这些替代方案，而是表明该技术似乎是非常大的小脑转移的可行治疗选择。

本研究的局限性

一个主要的限制是没有考虑到中枢神经系统穿透药物对颅内肿瘤控制的潜在影响。此外，在这个系列的少数患者不允许我们得出任何关于治疗后产生的风险-收益关系的明确结论。然而，它可以作为一个论据来启动随机多中心前瞻性试验，以得出结论，如果有的话，替代放射治疗不劣于常规手术切除大的小脑转移瘤。

结论:

分阶段GKS似乎是非常大的小脑转移瘤的一种可行的治疗选择。

对于手术切除令人反感的（ surgical removal is unappealing.）大的小脑转移瘤的患者，两阶段GKS似乎是一个合理的管理选择。