【中国声音】垂体泌乳素神经内分泌肿瘤耐药机制探索及新药研究 - 脑医汇 - 神外资讯

垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）是鞍区最常见的良性肿瘤类型。其中，泌乳素垂体神经内分泌肿瘤占所有PitNETs的30-50%。多巴胺受体激动剂（DAs）是治疗泌乳素垂体神经内分泌肿瘤的主要药物，对于大多数患者，DAs是首选治疗方法。然而，有部分会对DAs治疗表现出抵抗，即产生DAs治疗耐药。据估计，DAs耐药的发生率溴隐亭约为20-30%，卡麦角林约为10%。对于DA耐药患者，手术是有效的治疗方式，其治疗效果与肿瘤的大小和侵袭性有关。然而，对于大多数患者来说，手术很难治愈巨大泌乳素瘤，术后难以使泌乳素水平降至正常，而且有超过50%的患者在手术后肿瘤会复发或再生长。因此，进一步深入研究DA耐药的机制，寻找更有效的治疗方法具有重要的临床意义。

2024年1月19日，北京市神经外科研究所/首都医科大学附属北京天坛医院张亚卓教授团队在Drug Resistance Updates（IF：24.3，中科院一区TOP）上在线发表了题为Drug resistance mechanisms in dopamine agonist-resistant prolactin pituitary neuroendocrine tumors and exploration for new drugs的研究成果，通过转录组和单细胞测序进一步探究了泌乳素瘤耐药的机制以及利用肿瘤类器官模型筛选了180种抗肿瘤药物的有效性，为耐药泌乳素瘤的治疗提供新思路。

该研究通过对27例耐药泌乳素瘤与10例敏感泌乳素瘤进行转录组测序分析，发现耐药组中Focal adhesion信号通路显著激活。通过免疫组化证实其通路明星分子FAK及Paxillin在耐药组显著表达。

同时，研究团队成功培养出耐药泌乳素瘤的类器官模型，通过免疫组化和STR测序证实该模型保持其亲代肿瘤的病理特征，同时体外培养仍保持高水平的PRL分泌。

研究团队利用8例耐药类器官模型进行了180种抗肿瘤药物的筛选，结果展示了类器官对抗肿瘤药物疗效的药理景观图。

研究人员通过分析药物的有效性，对排名前六位的有效药物Pimasertib、Genistein、Desoxyrhaponticin、Pictilisib、Deguelin和Buparlisib进行更进一步的实验探究。在本研究中，实验人员选择了Genistein进行功能性实验和机制探究，结果显示Genistein可以通过作用于Focal adhesion信号通路发挥抗肿瘤作用。

研究的机制图

综上，该研究发现了Focal adhesion信号通路在耐药泌乳素瘤中显著激活，并成功建立了耐药泌乳素瘤的类器官模型，通过药筛和实验验证发现Genistein在治疗耐药泌乳素瘤中的巨大潜力。以上研究为揭示泌乳素瘤DA耐药的机制以及探索新的有效药物提供了新视野。

北京市神经外科研究所/首都医科大学附属北京天坛医院程建华博士为本论文的第一作者，北京市神经外科研究所/首都医科大学附属北京天坛医院张亚卓教授、李储忠教授为本论文的共同通讯作者。

共同通讯作者简介

张亚卓教授

首都医科大学附属北京天坛医院

北京市神经外科研究所名誉所长
首都医科大学附属北京天坛医院主任医师
首都医科大学垂体腺瘤临床诊疗与研究中心主任
中国医师协会神经内镜医师培训学院院长
北京医学会神经外科分会主任委员
《中华神经外科杂志》总编
中国医师协会神经修复专业委员会主任委员
中国医师协会内镜医师分会副会长
中国医师协会神经内镜专业委员会主任委员
中国医药创新促进会脑神经药物临床研究专业委员会主任委员
中国医学装备协会智能装备技术分会副会长
世界华人神经外科协会主席
世界华人医师协会副会长

李储忠教授

首都医科大学附属北京天坛医院

主任医师，博士研究生导师
中国医师协会神经内镜培训基地主任
中国医师协会神经修复学委员会常委
中国老年学和老年医学学会转化医学分会副主任委员
国际上首先发现了泌乳素腺瘤的首个热点突变SF3B1 R625H
以第一或通讯作者发表SCI文章38篇，执笔临床诊疗指南6部，出版学术专著1部
主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金重点专项、北京市科委重点项目等省部级以上课题6项，获批软件著作权4项，以第一发明人获批专利15项（转化4项）
获省部级以上科技奖4项
2021年获“王忠诚神经外科青年医师奖”和“人民好医生(神经肿瘤)青年典范”称号

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