中枢神经系统肿瘤领域的知识体系庞大，理论与技术不断进步。中枢神经系统肿瘤的临床诊疗更是个大学问。中枢神经系统肿瘤组织病理诊断依据的是世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类。自从1979年第一版发布以来，WHO中枢神经系统肿瘤分类（又称蓝皮书）总计发布了五版（包括2016年第四版的更新版）。每版内容均是前一版的延伸和修订，反映了对中枢神经系统肿瘤认识的不断深化，也为临床诊疗设定了新标准，并极大促进了分子诊断、分子靶向等新疗法的进步。2007 年第四版和 2016 年第四版修订版发表后，我们均在1个月内快速撰写了解读，并在国内专业期刊上特约发表。2021年6月29日，第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类 (WHO CNS 5) 发布，美国神经肿瘤协会SNO旗下的著名神经肿瘤专刊 Neuro-Oncology也进行了简约介绍 。新版肿瘤分类的亮点包括：更多的肿瘤类型/亚型以生物学和分子特征共同定义，儿童型与成人型弥漫性胶质瘤区分，成人型弥漫性胶质瘤类型简化，儿童型弥漫性胶质瘤依据分子靶标实施治疗成为可能，室管膜瘤按照部位和分子特征分类，CNS WHO 分级靠拢非中枢神经系统肿瘤，分子诊断指标首次作为肿瘤分级标准等。第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类发布后，我们邀请了国内神经肿瘤领域的专家。
第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类发布后，我们邀约了国内神经肿瘤领域的多位知名专家对重点内容进行了解读，并集成专刊，于2021年9月发表在中国现代神经疾病杂志。在本期系列述评之中，我们择选部分内容：回顾 1979-2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类的演变进程，重新整理第一版至第四版修订版分类简表并附加简介，对新版肿瘤分类简表的类型/亚型进行中译，并就新版肿瘤分类中整合诊断及分层诊断等内容分别进行解读，共同温故中枢神经系统肿瘤分类的发展及演变脉络，认识中国中枢神经系统肿瘤诊疗指南的变迁，并希望对神经肿瘤专业医师提供参考价值。
2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）整合及分层诊断解读
【摘要】中枢神经系统肿瘤整合及分层诊断的提出是基于分子信息在中枢神经系统肿瘤分类中重要性日益增加的需要。2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版，简称新版肿瘤分类）在第四版修订版的基础上，为展现全部可用的诊断信息，提出诊断报告需第一层给出整合诊断，然后依次为组织病理学分类、WHO分级和分子信息。本文针对新版肿瘤分类的整合及分层诊断要求进行解读。
【关键词】中枢神经系统肿瘤；指南；世界卫生组织；诊断；病理学，分子；综述
2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（第五版，以下简称新版肿瘤分类）的整合及分层诊断方法，秉承2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版（以下简称第四版修订版）的基本原则。针对中枢神经系统（CNS）肿瘤整合及分层诊断的讨论始于2014年［1］，在国际神经病理学学会的支持下，来自10个国家的27位神经病理学家在荷兰哈勒姆召开会议，讨论如何在不打乱现有临床处理及临床与流行病学对应关系的前提下，突破完全依赖显微镜的病理诊断模式，将分子诊断指标引入中枢神经系统肿瘤分类，并以国际神经病理学会指南方式建议中枢神经系统肿瘤应分层诊断，整合诊断为第一层、组织病理学分类为第二层、WHO分级为第三层、分子信息为第四层［2］。本文先以表1，2作为示例，了解新版肿瘤分类中整合及分层诊断的范式，再重点对整合诊断和WHO分级相关内容进行解读；而关于分子诊断指标，本期专题另有他文进行解读［3］。表1示范1例室管膜瘤病例的分层诊断报告［4］，幕上室管膜瘤之幕上虽为位置信息，但此处是完整的肿瘤病名的一部分。幕上室管膜瘤的具体发病部位可以是侧脑室或第三脑室，也可以侵犯脑实质甚至完全发生于脑实质。新版肿瘤分类的病名中包含位置信息的室管膜瘤还有后颅窝室管膜瘤、脊髓室管膜瘤。幕上室管膜瘤，NOS之NOS是由于此例未完成分子分型所必需的分子检测；随后的分子信息予以说明，即石蜡组织中提取的核酸质量不满足测序需要，亦无充足组织行荧光原位杂交（FISH）检测；根据新版肿瘤分类病种内分级的原则，CNSWHO分级为3级。表2示范1例弥漫性低级别胶质瘤病例的分层诊断报告［4］，整合诊断为弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型；分子信息注明，经第二代测序技术（NGS）发现存在FGFR1酪氨酸激酶结构域（TKD）重复，故整合诊断中还包括分子亚型诊断弥漫性低级别胶质瘤，FGFR1酪氨酸激酶结构域重复型；组织学起源在组织病理学分类中标明为少突胶质细胞瘤；新版肿瘤分类中有些具有特定分子特征的新病种，目前尚不确定CNSWHO分级，则在CNSWHO分级中标注未分级。
一
中枢神经系统肿瘤的整合诊断
第四版修订版的整合诊断基本遵循血液和淋巴肿瘤的方法，将组织病理学和分子特征相结合，组成“二格式”的诊断术语［5］。诊断格式为，组织病理学名称在前，分子特征（形容词形式）随后，二者之间以逗号相隔。新版肿瘤分类进一步推进分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的作用，但仍需在组织学诊断的框架内理解分子特征在疾病分类学和临床诊断与治疗中的意义。
1.中枢神经系统肿瘤的命名新版肿瘤分类的命名遵循尽可能简化的原则［6］。组织学起源和组织学形态特征仍是中枢神经系统肿瘤分类和命名的根基。多数肿瘤命名可以直接反映出组织学起源，如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经节细胞瘤、室管膜瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤、垂体腺瘤等。有些肿瘤命名除包括组织学起源外，还包括特定的组织学形态特征，但并不要求所有特征均体现在该类型肿瘤中［4］，如黏液乳头状型室管膜瘤，有些肿瘤可能黏液样改变不明显，有些肿瘤可能乳头状结构不明显；多形性黄色瘤型星形细胞瘤的黄色瘤改变也可能仅局限于少部分肿瘤细胞中。髓母细胞瘤仍作为肿瘤类型名称是出于历史沿袭，虽然在发育研究中并未发现髓母细胞的存在，但是由于髓母细胞瘤这一命名已根深蒂固，贸然改变可能给依赖先前数据的临床和科研工作以及流行病学研究造成重大影响。新版肿瘤分类的有些肿瘤病名中还包括位置和年龄信息，且具有重要临床价值。就肿瘤部位而言，如由形态一致伴神经元分化的圆形细胞组成的神经细胞瘤，发生于侧脑室室间孔区命名为中枢神经细胞瘤，发生于脑实质内则为脑室外神经细胞瘤；小脑发育不良性神经节细胞瘤（Lhermitt⁃Duclos病）是Cowden综合征发生于小脑的典型伴发肿瘤；婴儿型半球胶质瘤是仅发生于新生儿和婴儿的高级别胶质瘤，具有独特的分子特征谱，存在ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET融合［7⁃8］。随着分子生物学标志物在整合诊断中的不断进展，中枢神经系统肿瘤分类和命名面临新的挑战。新版肿瘤分类中诊断术语和整合诊断处于混合状态，有些肿瘤按照特征性分子改变定义，如少突胶质细胞瘤，尽管组织学形态与星形细胞瘤类似，但只要存在IDH突变和1p/19q共缺失，即诊断为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型；有些肿瘤虽然参考分子指标以支持诊断，但并非必须，如BRAFV600E突变是多形性黄色瘤型星形细胞瘤的支持诊断而非基本分子诊断指标；有些肿瘤则很少或无需通过分子特征诊断。这种混合的肿瘤分类和命名方法为该领域的当前状态，仍处于向未来更精确分类的过渡阶段。随着对肿瘤基因组、转录组、甲基化组等认识的提高，组织学评估在肿瘤分类中的权重可能有所减少。新版肿瘤分类已出现诊断术语采用通用名附加分子特征的方法，如弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生和IDH野生型和弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型。组织病理学分类是分层诊断的第二层，髓母细胞瘤的整合诊断自第四版修订版即开始尝试以矩阵列表方式，将组织学形态诊断（经典型、促纤维增生/结节型、广泛结节型、大细胞型/间变性髓母细胞瘤）及相关分子异常（WNT活化型、SHH活化和TP53野生型、SHH活化和TP53突变型、非WNT非SHH活化型）分为两列，根据个案病例的具体情况分别选取组织病理学分类和分子信息，形成整合诊断。中枢神经系统肿瘤分类分子信息与分类实践联盟⁃非WHO官方组织（cIMPACT⁃NOW）更新4［9］在儿童型弥漫性低级别胶质瘤的诊断中也推荐类似方式，如弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型，组织学形态可以是星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤，常见MAPK通路变异型可以是FGFR1酪氨酸激酶结构域重复、FGFR1突变、FGFR1融合以及BRAFV600E突变、BRAF融合、BRAF插入突变。表2所示即为根据个案病例进行的亚型诊断。新版肿瘤分类“蓝皮书”中的诊断标准大多以表格形式列出“基本”标准和“期望”标准，目的是更易评估关键诊断标准是否存在及综合这些标准是否能够达成诊断。其中，“基本”诊断标准为必须具备特征，需不同标准组合，并不需要符合所有标准，此种情况下，诊断者须在“基本”诊断标准中密切注意“和”与“或”的不同；“期望”诊断标准为最好具备，即可明确支持诊断，但并非必要条件。
2.整合诊断中NOS和NEC的应用由于肿瘤的基因分型需通过分子遗传学检测方法方可获得，故不具备分子检测条件的病理学实验室无法为临床提供完整的整合诊断。因此，从第四版修订版开始允许在未行分子遗传学检测的情况下，采用NOS作为诊断后缀，说明诊断未经分子诊断证实，尚待进一步行分子遗传学检测以明确基因分型。严格讲，NOS仅适用于以下两种情况：（1）未行必要的诊断性分子遗传学检测。（2）必要的诊断性分子遗传学检测失败，未能获得可靠结果。如果行必要的分子遗传学检测并取得可靠结果，但其基因分型无法归入现有的肿瘤分类，则诊断为NEC，表明该肿瘤不是标准的肿瘤类型，其组织学、免疫组化表型和分子特征与标准肿瘤类型不匹配［10⁃11］。这种情况特别适用于具有少突胶质细胞或少突星形细胞组织学形态特征的肿瘤。仅IDH突变而无1p/19q共缺失时，诊断为弥漫性胶质瘤，IDH突变型，NEC；IDH野生型则诊断为弥漫性胶质瘤，IDH野生型，NEC，以表示其组织学表型与基因分型不匹配。因此，临床实践中应严格区分NOS和NEC这两种诊断术语。
二
中枢神经系统肿瘤的WHO分级
1.中枢神经系统肿瘤WHO分级的新变化既往数十年中枢神经系统肿瘤的WHO分级一直不同于其他系统肿瘤［12］。传统的中枢神经系统肿瘤分级方法已广泛应用于神经肿瘤学实践，新版肿瘤分类仍力图在保留中枢神经系统肿瘤分级关键要素的基础上，向非中枢神经系统肿瘤分级靠拢，其WHO分级改变主要包括两方面，即按照肿瘤类型（而非跨不同肿瘤类型）分级和采用阿拉伯数字（而非罗马数字）表示［6］。非中枢神经系统肿瘤大多为肿瘤类型内分级，例如乳腺癌或者前列腺癌按照各自特定的分级系统进行WHO分级［12］。第四版修订版即已尝试对孤立性纤维性肿瘤/血管外皮细胞瘤的WHO分级采用这种方式，同一病种内分为WHOⅠ~Ⅲ级。新版肿瘤分类全面采用肿瘤类型内分级方法，这种转变的原因为：（1）为肿瘤类型内分级提供更大的灵活性。（2）强调肿瘤类型内的生物学相似性而非相似的临床行为。（3）符合非中枢神经系统肿瘤的WHO分级方式。既往的中枢神经系统肿瘤WHO分级以罗马数字表示，新版肿瘤分类则采用阿拉伯数字，目的除了与非中枢神经系统肿瘤保持一致外，采用罗马数字表示WHO分级还具有隐患，“Ⅱ级”与“Ⅲ级”或“Ⅲ级”与“Ⅳ级”可能相互误认，进而可能导致严重的临床后果。尽管如此，中枢神经系统肿瘤实体仍有其自身特异性，基于临床肿瘤分级方法仍有别于非中枢神经系统肿瘤。因此，新版肿瘤分类主张采用“CNSWHO分级”这一术语［4］。表3所示为部分肿瘤类型的CNSWHO分级，包括分级方法更新的实体、分级更新或级别已被确定新认识的肿瘤实体。
2.中枢神经系统肿瘤的分子指标与分级传统的脑胶质瘤组织学分级根据肿瘤细胞密度、细胞异型性和核分裂象、血管内皮细胞增生、肿瘤出血坏死程度等组织学形态特征而确定。免疫组化染色明确细胞增殖指数（Ki⁃67抗原标记指数）对于组织学分级有一定的帮助。脑胶质瘤CNSWHO1~4级组织学分级标准参见表4［13］。临床实践中，有些弥漫性星形细胞瘤按组织学分级标准，仅为CNSWHO2级或3级，但临床结局相当于胶质母细胞瘤。目前已发现某些分子诊断指标可以提供强有力的预后信息，可以作为WHO分级的分子生物学标志物，并用于进一步评估多种肿瘤类型的预后。新版肿瘤分类中，成人型弥漫性胶质瘤之星形细胞瘤，IDH突变型，存在CDKN2A/B纯合性缺失，无论组织学是否具备CNSWHO4级特征，需诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，CNSWHO4级［14］；IDH野生型的星形细胞瘤，符合TERT启动子突变、EGFR扩增、第7号染色体获得/第10号染色体缺失中的任一标准或组合，即使组织学分级较低，也诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNSWHO4级［15］。因此，中枢神经系统肿瘤WHO分级的确定已不再局限于传统的组织学分级标准。
综上所述，与单纯组织学诊断相比，中枢神经系统肿瘤整合诊断模式在指导临床诊断与治疗以及判断预后等方面具有明显优势，但也对神经病理及其他临床相关环节提出更高要求，势必对未来的中枢神经系统肿瘤临床研究和临床试验产生重要影响。
文章来源：中国现代神经疾病杂志 2021 年 9 月第 21 卷第 9 期
利益冲突 无
参考文献
作者简介
杨学军 教授
北京清华长庚医院
·清华大学长聘教授、博士研究生导师
·清华大学临床医学院外科学部副部长、神经外科学系主任
·清华大学附属北京清华长庚医院外科部部长、神经外科主任
·我国著名颅脑肿瘤专家
·中国抗癌协会神经肿瘤专委会候任主任委员
·中国医师协会胶质瘤专业委员会副主任委员
·中国医师协会胶质瘤专业委员会MDT专委会前主委
·欧美同学会医师协会神经肿瘤专委会副主委
·中国医药创新促进会脑神经药物临床研究专业委员会副主任委员
·中国医药教育学会神经外科分会常委
·中国医药教育学会神经肿瘤专委会常委
·中国医疗装备学会神经外科分会常委
点击或扫描上方二维码，
前往杨学军 教授学术主页
查看更多精彩内容
点击或扫描上方二维码，
前往北京清华长庚医院科室主页
查看更多精彩内容
