《World Neurosurgery》杂志 13日在线发表美国 University of Pittsburgh Medical Center的Zhishuo Wei, Shalini G Jose , Prateek Agarwal  ,等撰写的《透明细胞脑膜瘤的辅助立体定向放射外科治疗Adjuvant Stereotactic Radiosurgery for Clear Cell Meningiomas》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.02.043.）。

目的:

透明细胞脑膜瘤(CCM)是一种罕见的脑膜瘤亚型，尽管初始行手术切除，其特征是进袭性生长和高复发率。本研究评估立体定向放射外科(SRS)对残余或复发肿瘤的辅助作用。

透明细胞脑膜瘤(CCM)是最不常见的脑膜瘤亚型，约占所有脑膜瘤的0.2%。组织学上，CCMs为WHOII级脑膜瘤，其特征为多边形状的细胞片，透明且富含糖原的胞浆，血管周围和间质胶原显著（polygonal cells with clear and glycogen-rich cytoplasm and prominent  perivascular and interstitial collagen.）。临床上，CCM主要存在于儿童和年轻人，因此与其他脑膜瘤亚型不同。尽管在组织学上表现为非恶性，但CCM在切除后仍容易发生进袭性再生长（aggressive regrowth ）。最近的研究表明，与其他7种WHO II级脑膜瘤相比，CCM患者的无进展生存期和总生存期明显较短，突出了CCM与其他WHO II级脑膜瘤相比的独特性。10例患者中复发率高达60%。最近一项颅内和椎管内CCM数据的结果分析显示，1、3、11和5年总生存率分别为97.6%、93.2%和86.9%。CCM的初始治疗是手术切除。因为肿瘤位置靠近关键血管结构，通常难以实现Simpson 1级切除(大体全切除[GTR] +肿瘤硬脑膜基底切除)。因此，随后的复发通常需要在患者的余下生命中进行额外的手术切除。

立体定向放射外科(SRS)是治疗残留或复发脑膜瘤的有效的微创辅助手术方式。尽管近年来越来越多的研究报道了WHO II级脑膜瘤在SRS治疗后的临床结果，但我们发现很少有与SRS在CCM治疗中使用相关的已发表的数据。在本报告中，我们描述了6例在完全或次全手术切除后接受一次或多次SRS治疗残余或复发CCM的患者。我们评估了SRS的治疗体积、辐射剂量和临床结果，以便更好地了解辅助SRS治疗这些困难的、复发的和罕见的脑膜瘤变体中的优点。

方法:

在回顾我们前瞻性维护的数据库后，我们确定了6例组织学证实的2级CCMs患者(3例女性)。SRS治疗时患者的中位年龄为45岁。5例患者术前已行大体全切除术，1例患者术前已行次全切除术。中位SRS治疗体积为4.7 cc，中位放射外科边缘剂量为13 Gy(范围:10 - 15 Gy)。

1987年至2022年间，2031名脑膜瘤患者在匹兹堡大学医学中心影像引导神经外科中心接受了SR治疗。这一适应证占同一时间间隔在该中心接受伽玛刀放射手术病例的11.3%。我们回顾性地回顾了这些患者的临床病史、影像学表现和神经系统预后。这项研究得到了匹兹堡大学医学中心机构伦理审查委员会(IRB)的批准，并被认为无需患者知情同意。

在35年的研究期间，6例(3例女性)手术证实为透明细胞型脑膜瘤，在我们的脑膜瘤经验中发病率为0.3%。6例患者均为WHO 2级肿瘤。Ki-67的中位数为9%(范围1 - 25%)。评估以下12个变量:CCM诊断时的患者年龄、性别、临床表现、肿瘤位置、SRS治疗前手术切除程度、SRS治疗前Karnofsky 一般表现状态(KPS)评分、SRS治疗时的年龄、肿瘤治疗体积、边缘剂量、最大剂量、随访时间和临床结果。诊断时的中位年龄为35.5岁(范围14 - 72岁)。所有6例患者均进行了初始手术切除(5例为GTR, 1例为次全切除术[STR])。2例患者报告了另外的组织学特征，其中1例有乳头状成分，1 19例有混合脊索样特征。其余患者在病理上仅诊断为透明细胞特征。初次SRS治疗时的中位年龄为45岁(范围31 - 82岁)。SRS治疗前中位KPS为70(范围50 - 90)。其他临床症状见表1 。

放射治疗技术

一般来说，我们的SRS方法之前已经报道过。简单地说，每位患者接受安装立体定向框架，并辅以轻度清醒镇静和在每个固定钉位置注射局麻药。利用顺磁MRI对比剂获得高分辨率轴向面T1加权脑磁共振成像(MRI) 序列(1.5mm层厚)进行肿瘤定位。放疗计划使用GammaPlan®软件(Elekta AB)完成，以创建符合整个增强肿瘤体积的3D计划。SRS计划是由一个由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家组成的多学科团队制定的。射线束通道阻断技术应用于个案的基础上，以减少辐射剂量传递到邻近的关键神经或血管结构。使用Leksell伽玛刀 ( EletkaAB, Stockholm, Sweden)的各种型号(U, B, 4C, Perfexion, ICON型)，所有患者均接受单次放射外科治疗。手术结束后，移除立体定向头架，患者于当天出院。

影响剂量选择的因素包括肿瘤体积和部位。对于体积较大的肿瘤，靠近脑干和视神经等关键颅骨结构的肿瘤，以及先前接受过分割放射治疗(FRT)的患者，处方的剂量较低。

在SRS治疗期间，处方的中位边际剂量为13 Gy(范围10 - 15 Gy)， 中位等剂量线为50%(范围40 - 60%)。SRS治疗的肿瘤中位数为1个(范围1 - 2)，每位患者的平均SRS累积治疗体积为4.67 cc(范围21 0.82 - 50.7 cc)。肿瘤部位包括矢状窦旁(2例)、凸面(2例)、海绵窦(2例)、蝶骨翼(2例);表2). 1例肿瘤瘤床切除体积为50.7 cc的患者采用减低的剂量(边缘剂量:10 Gy) 。

患者随访

要求在SRS治疗后的第一年每隔6个月进行一次临床和影像学随访，然后在没有肿瘤进展的情况下每年进行一次。将肿瘤体积反应与SRS治疗时定位MRI进行比较。根据RANO 标准，如果较基线体积，肿瘤的体积改变<20%，定义为稳定;如果其体积增加≥20%，则为进展，如果体积减少≥基线体积的20%，则为退缩。新的肿瘤发展被记录为随访MRI的新增强化体积。放射副反应(ARE)的诊断是基于MRI证据显示肿瘤周围持续水肿，并伴有不规则的对比剂增强，但没有肿瘤进展，SRS治疗后晚期肿瘤囊肿发展，或再次手术时组织病理学证实ARE。在每次随访评估中评估神经症状和体征。这些评价的结果见表3。

回顾以前的CCM出版物

在国家医学图书馆PubMed数据库中对所有发表在CCM上的研究进行了全面和系统的检索。鉴于CCM的罕见性，文献中的许多CCM病例主要是病例报告。在这里，作者决定将重点放在可比较的研究上，并纳入了机构病例系列和病例报告。根据PRISMA 指南，这些病例系列及其结果已被纳入，以帮助描述CCM的多模式治疗。

结果:

中位随访期为35.5个月(6- 168个月)。3例患者在第一次SRS治疗后实现了肿瘤控制。3例患者在初始SRS治疗后4、22和32个月出现肿瘤进展。其中2例患者在接受额外SRS治疗后获得肿瘤控制。一名接受多次SRS手术的患者怀疑有放射副反应，用皮质类固醇随后用贝伐单抗成功治疗。

CCM的多模式治疗

由于其进袭性，对CCM的成功管理需要多模式治疗。在这个病例系列中，所有患者都接受了手术。2例患者在第一次SRS治疗之前接受了FRT。3例患者接受重复SRS治疗肿瘤复发。1例患者因局部和远处肿瘤进展共接受8次SRS手术。在这个病人中，增大的矢状旁脑膜瘤与癫痫发作和运动障碍有关。由于其延伸的硬脑膜尾征，该肿瘤特别难以控制。这个特殊的病例突出了很难确定CCM浸润到硬脑膜尾的程度。需要多次SRS治疗的单个患者发生了与ARE兼容的变化。患者对初始皮质类固醇治疗有反应，随后给予贝伐单抗治疗。尽管对多次复发进行了积极的治疗，该患者在第一次SRS治疗后13年零7个月死亡。

第一次SRS治疗的时机和效益

从手术到SRS治疗的中位时间为58个月(范围1 - 208个月)。1例患者在GTR后1个月出现SRS，在第一次SRS 治疗后肿瘤未进一步生长[肿瘤体积= 1.35 cc;边缘剂量= 15 Gy]。所有其他患者仅在肿瘤复发时延迟SRS 治疗(表1)。尽管本研究的患者数量有限，但我们认为对于任何残留肿瘤或肿瘤床放射外科的早期SRS都应予以考虑，以减少局部和区域复发。

总生存和局部肿瘤控制

每位患者SRS治疗后的影像学结果见表3 。初始SRS治疗后的中位随访时间为35.5个月(6 - 168个月)。末次随访时，6例患者中4例仍存活。2例患者分别在SRS治疗后20个和168个月死亡，1例患者死于复发性肿瘤进展。第二个病例的死因尚不清楚。6例患者中有3例尽管初始SRS治疗，出现局部肿瘤进展。

代表性的案例

一位30岁男性被诊断为右侧蝶骨翼大脑膜瘤，导致头痛和双侧视力丧失。在右侧额颞叶开颅术中，他实现了大体全切除。病理显示为WHOII级透明细胞脑膜瘤(图1)，ki - 67为 5%。6个月后的监测成像显示复发，患者接受了9秒的右额叶开颅手术，病理证实为WHO II级透明细胞脑膜瘤，Ki-67升高至10%。术后对肿瘤瘤腔行伽玛刀SRS (SR1S:肿瘤体积4.12 cc，边缘剂量14 Gy，等剂量线50%)作为辅助治疗策略。SRS治疗后4个月的监测成像显示肿瘤复发，患者接受了两次额外的SRS治疗(SRS 2: 肿瘤体积1.19 cc，边缘剂量14 Gy，等剂量线55%;SRS 3:肿瘤体积5.41 cc，边缘剂量14 Gy，等剂量线60%)。从第三次SRS治疗开始的4.5年的最后一次临床随访中，没有疾病的证据(图2)。

图1。CCM患者术后组织病理学图像。A) H&E染色切片显示肿瘤过程由细胞质清晰的细胞组成，细胞质被丰富的间质胶原隔开。B) EMA和孕激素受体的免疫组织化学染色(PR，插图)。C) PAS染色显示肿瘤细胞细胞质的强烈染色。D) PAS 与淀粉酶染色显示细胞质PAS反应性的淀粉酶敏感性，与细胞内糖原相容。除PR (400x倍率)外，所有面板均为200X倍率。

图2。CCM患者SRS治疗及SRS治疗后随访图像。40岁男性CCM患者，因肿瘤复发共接受3次SRS。在第3次SRS治疗后，肿瘤稳定了4.5年。CCM:透明细胞脑膜瘤;SRS，立体定向放射外科;F /u:随访。

讨论

立体定向放射外科(SRS)是一种微创手术选择，可作为脑膜瘤患者的主要或辅助治疗选择。由于CCM的发病率较低，目前尚无针对这种进袭性亚型的既定治疗方案。

透明细胞脑膜瘤的自然史

CCM是一种发生在颅骨或椎管内的罕见肿瘤，据报道发病率为所有脑膜瘤的1 0.2% - 0.8%。本院CCM发生率为0.3%。与之前的报道一致，我们研究中的患者主要是年轻人，诊断时的中位年龄为35.5岁。虽然先前发表的研究发现CCM集中在颅底和腰椎，但目前6例患者的CCM位置均匀分布在矢状窦旁、凸面、蝶骨翼和海绵窦位置。

CCM具有进袭性行为，预后差，复发率高的特点。与其他WHO II级脑膜瘤组织学相比，透明细胞组织学预测肿瘤复发和死亡率显著增加。先前的研究发现，接受GTR的患者的复发率较低，无进展生存期(PFS)较长。Soni等报道，行手术切除的CCM患者(n = 35) (22 例GTR [62.9%]， 13例 STR[37.1%])平均肿瘤复发率为48.6%，平均间隔时间为31.3个月。Tao等报道了56例患者在1年、3年和5年的PFS分别为87.5%、13 59.8%和41.8%。在同一项研究中，1年、3年和5年的总生存率(OS)分别为98.2%、91.3%、14%和65.8%。作者主张手术联合FRT作为原发性和复发性CCM患者的标准治疗方案。比较中，我们的系列患者从第一次SRS开始的中位随访时间为35.5个月，6例患者中有4例在观察期结束时仍存活。所有纳入本研究的患者SRS治疗之前都进行了失败的初始手术切除(5例GTR, 1例次全切)。两名患者在SRS治疗前的额外FRT治疗也失败。

立体定向放射外科的作用

SRS治疗目前被用作残余或原发性高级别恶性脑膜瘤的主要或辅助治疗选择。Kowalchuk等发现SRS治疗采用15 Gy (10 - 30 Gy)的中位边缘剂量与FRT治疗“预后不良”WHO II级脑膜瘤患者一样有效，该组定义为年龄50岁，治疗体积11.5 cm3，有FRT失败史和多次手术史。3年PFS为53.9%，5年PFS为33.1%。重要的是，作者还发现SRS在治疗“预后良好”的WHO II级脑膜瘤方面比FRT 的更为有效。Shepard等证明SRS治疗作为辅助、补救、甚至是其他高级别脑膜瘤(包括非典型和间变性肿瘤)的主要治疗方法的有效性，平均边缘剂量为14.8 Gy (9 - 30 Gy)。同样，作者报告的5年PFS为33.6%。与先前报道的8项WHOII级或III级脑膜瘤SRS治疗研究相比，本研究中6例CCM患者的中位边缘剂量较低，为13 Gy。总体而言，局部肿瘤控制率达到50%，第一次SRS治疗后中位局部肿瘤进展为22个月。对于仍然存活的4名患者，重复SRS治疗能够控制肿瘤的进展。考虑到患者的肿瘤大小和既往FRT或SRS病史，处方以较低的边缘剂量。

尽管脑膜瘤患者的肿瘤控制率高，神经毒性低，但SRS 治疗在CCM治疗中的应用似乎不足。Li等报道了在次全切除术后或复发时使用SRS治疗作为辅助治疗，其边缘剂量为14 Gy，等剂量线为45%。然而，所有的3例患者分别在SRS治疗后8个月至18.6年出现肿瘤复发。在我们的研究中，患者在切除术后58个月(范围1 - 208)的中位时间间隔接受了初始SRS。一名扩大的矢状旁脑膜瘤患者尤其具有挑战性，因为肿瘤有延伸的硬脑膜尾征。考虑到CCM的进袭性，与其他类型的脑膜瘤相比，CCM患者在SRS治疗计划时应考虑沿硬脑膜尾征的更广泛的覆盖。在肿瘤复发的情况下，应使用重复SRS，以避免额外的手术。应告知病人，为了成功治疗CCM，未来可能会进行多次SRS治疗。本研究的样本量限制了边缘剂量效应对局部肿瘤控制的分析，需要更大规模的多中心研究SRS治疗CCM。

我们的6例患者中有5例在整个治疗过程中神经系统保持稳定。1例患者在SRS治疗前三次手术切除后出现进行性神经症状。放射副反应(ARE)在接受SRS治疗脑膜瘤的患者中极为罕见，大约3%的患者发生在目前的病例系列中，我们的6例接受SRS治疗CCM的患者中有1例被怀疑有ARE。

透明细胞脑膜瘤的文献综述

简要的文献综述揭示了4项大的(n >20)共130例患者CCM结果研究。文献总结如表4所示。CCM诊断的平均年龄为32-59岁，全年龄范围为3 - 88岁。最常见的症状是头痛、癫痫、四肢无力或脑神经病变。在这篇综述中，175例(67%)患者接受GTR, 86例(33%)患者接受STR。在文献综述中发现的130例患者中，59例(45%)患者的肿瘤复发与本研究密切匹配，6例患者中16例中有3例出现肿瘤复发。与其他WHO II级脑膜瘤相比，CCM的进袭性已被Soni等很好地描述。作者在研究中回顾了214例患者，其中43例CCM和171例其他WHO II级脑膜瘤。在多变量分析中，作者报道透明细胞组织学是肿瘤复发的重要独立预测因子(HR 1.93;95% CI 1.14-3.26)，控制肿瘤位置、切除程度和辅助放疗。在现有的CCM大病例系列中，一致认为全肿瘤切除与较好的肿瘤预后相关。Chen等报道了15例CCM患者的结果。其中GTR患者11例，STR患者4例。GTR患者11例中有6例肿瘤复发，STR患者4例中有3例肿瘤复发2次。作者得出结论，不完全肿瘤切除与CCM患者较高的肿瘤复发率相关。Tao等对56例颅内透明细胞脑膜瘤的4例患者进行了大型回顾性分析，报告GTR 35例，STR 21例。作者报告1年、3年、5年PFS分别为87.5%、6 59.8%、41.8%，其中12例因肿瘤复发死亡。虽然没有患者接受SRS，但作者得出结论，肿瘤全切除与更好的预后相关，辅助FRT可改善GTR和STR后的PFS。同样，在35例CCM 患者的病例系列中，Soni等报道了22例GTR患者和11例辅助FRT患者。作者得出结论，GTR和辅助FRT均与较长的PFS独立相关。作者还承认，即使采用GTR和FRT, CCM仍然是治疗患者的挑战。

现有研究表明，GTR和辅助FRT与CCM患者更好的临床结果相关。然而，在CCM的背景下，SRS治疗未被充分利用和低估。与现有文献相似，我们承认GTR作为CCM患者初始治疗的必要性。将SRS作为辅助治疗策略的理想CCM患者是那些接受过GTR或最大程度安全STR的患者。在肿瘤复发的情况下，推荐重复SRS以最大限度地提高患者的生活质量。

局限性

单中心的回顾性以及CCM的低发病率是本研究的主要局限性。我们的中心是一个三级保健转诊中心，有大量的病例管理，往往是复杂的;我们的经验可能不能推广到其他机构。未来更大规模的长期多机构研究可能会进一步揭示CCM的识别、发病率、病因和治疗。

结论:

6例患者中有5例在一次或多次SRS治疗后保持肿瘤控制。CCM手术切除后应考虑早期干预SRS。为使肿瘤控制率最大化，诊断为CCM的患者应给予更充分（generously ）的治疗，并给予较高的边缘剂量。应告知CCM患者，可能需要超过一次的SRS治疗来提供持续的肿瘤控制。

CCM是一种进袭性脑膜瘤亚型，尽管进行了最大程度切除，但肿瘤复发率很高。SRS是一种微创策略选择，可以优化肿瘤控制，减少重复手术切除的需要，如果发生新的远处肿瘤进展，可以重复手术。应考虑术后早期干预SRS，给予更大范围的剂量计划，提高处方边缘剂量，以最大限度地控制CCM的肿瘤。为了成功治疗CCM，患者应被告知未来可能进行多次SRS治疗。