《Practical Radiation Oncology》杂志 2024年1月 16日在线发表德国、美国的Felix Ehret, Daniel K Ebner  , Kyra N McComas , 等撰写的《放射外科学会基于病例探讨立体定向放射外科和放疗治疗头颈部或颅底副神经节瘤。The Radiosurgery Society Case-Based Discussion of the Management of Head and Neck or Skull Base Paragangliomas with Stereotactic Radiosurgery and Radiotherapy》（doi: 10.1016/j.prro.2023.12.011. ）。

立体定向放射外科(SRS)和分割立体定向放射治疗(FSRT)用于头颈部或颅底副神经节瘤的治疗已有相当长的时间，与手术方法相比，显示出有希望的局部控制率和良好的安全性。然而，必须根据每个病人的喜好、肿瘤的位置、大小以及预期的治疗相关的发病率来仔细调整选择治疗。这篇基于病例的综述为在头颈部或颅底副神经节瘤治疗中SRS和FSRT的应用提供了实用和简明的指南，提供了有关诊断、治疗、随访注意事项和潜在陷阱的信息。

副神经节瘤，也称为血管球瘤，是一种罕见的神经内分泌肿瘤，可生长在身体的各个部位。它们起源于位于血管外膜的染色质细胞。这些细胞具有化学感受器的功能，可以储存和释放儿茶酚胺。它们可以在颈动脉体、颈静脉球、鼓室区附近发现，并与迷走神经有关。副神经节瘤仅占所有头颈部肿瘤的约0.6%。疾病发病年龄通常在五、六十岁（the fifth and sixth life decade,），女性比例占优，为2:1。鉴于其细胞来源，肿瘤可能在一小部分病例中分泌儿茶酚胺。

颅底或头颈部副神经节瘤被认为是良性的，但可局部浸润并破坏周围解剖结构，导致永久性神经功能障碍。此外，在罕见病例中也有恶性副神经节瘤的报道，且可转移。因此，其症状取决于大小、位置和受影响的结构。颞骨受累通常表现为传导性听力丧失、搏动性耳鸣或出血性耳漏（conductive hearing loss, pulsatile tinnitus, or hemorrhagic otorrhea）。在大的肿瘤中，也可以看到其他后组颅神经功能障碍。在单纯的颈动脉或迷走神经副神经节瘤中，可以看到颈部肿块或霍纳综合征的证据。分泌儿茶酚胺的肿瘤可引起心动过速和高血压。

影像学在颅底头颈部副神经节瘤的诊断中起着核心作用，尤其是计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)与飞行时间(TOF)血管造影(MRA)和增强序列。CT可以评估骨骼受累情况，增强MRI将显示这些富血管性肿瘤的特征。锥形束CT血管造影，即DYNA-CT，也可能特别有助于评估肿瘤的扩展和血管特征。最后，放射药物的功能成像也有助于诊断。

副神经节瘤的治疗选择主要包括手术切除和放疗，包括立体定向放射外科(SRS)和分割立体定向放疗(FSRT)。然而，对于这些肿瘤的治疗还缺乏一致的指南。这篇基于病例的综述旨在根据现有文献和作者的最佳实践建议，为在SRS和FSRT的背景下颅底头颈部副神经节瘤的治疗提供指导。

SRS, FSRT和其他治疗方案

一般来说，头颈部副神经节瘤必须得到充分的诊断，以提供正确的治疗。通过活检进行组织病理学诊断是不标准的，但当仅凭影像学诊断有明显的不确定性时，可以考虑进行活检。然而，必须仔细考虑出血的风险。

影像学是诊断的主要方式。CT和MRI可以评估肿瘤的大小、周围组织的浸润情况和血管化情况(the tumor size, infiltration of surrounding tissue, and vascularization)。尤其建议采用DYNA-CT（血管造影三维软组织CT成像 ）和MRI联合 TOF血管造影来评估后者。在非病理诊断的情况下，鉴别诊断应在跨学科肿瘤委员会中仔细评估和讨论。在放疗或手术前，必须对患者进行详细的临床检查和评估。此外，还必须检测儿茶酚胺的分泌。在分泌激素的情况下，请内分泌科医生作持续监测至关重要。此外，治疗前必须考虑α阻断，以避免手术或放疗期间儿茶酚胺的潜在突然释放引起的激素诱导并发症。值得注意的是，升高的儿茶酚胺水平可能是无症状的。

治疗方案包括手术、放疗和主动监测。治疗选择取决于各种特征，包括表现状态、合并症、肿瘤位置、大小和生长速度、周围组织浸润、激素分泌、恶性程度和患者偏好。SRS和FSRT被推荐为最终和辅助治疗方案，具有较高的局部控制率和合理的风险概况。然而，目前尚缺乏在肿瘤和症状控制方面对SRS与FSRT的综合比较。治疗的选择也可能取决于放射生物学的考虑，目的是保留邻近的危及器官(OAR)。

大量综述荟萃分析显示，立体定向放疗对头颈部和颅底副神经节瘤的局部控制率超过90%。常规的体外放射治疗(EBRT)继续提供持久的局部控制率;然而，由于SRS和FSRT的可用性增加，其使用量有所下降。立体定向治疗具有较短的总治疗时间，较小的视野大小，以及较好的肿瘤控制潜力。特别是在有颅底肿瘤的情况下，SRS和FSRT通常比手术切除更有利。由于肿瘤通常靠近重要的解剖结构和明显的血管化，手术通常伴随着相当大的急性和长期并发症风险，包括卒中、出血和颅神经损伤。因此，对与治疗相关的发病率和治疗后假定的生活质量应该仔细考虑。副神经节瘤可在彻底治疗后数十年复发，甚至在完全切除后也可复发。因此，需要对患者进行长期随访。如果复发，需要补救性治疗，可以包括再程照射、重复切除或两者结合。然而，治疗的选择取决于诸如初始治疗、复发的大小和位置、生长速度、症状、与附近危及器官（OAR）的接近程度以及患者的偏好等因素。由于缺乏关于复发性头颈部和颅底副神经节瘤的可用数据和研究，因此无法提供统一的补救性治疗建议。

治疗计划和分割

SRS和FSRT的治疗计划包括融合薄层定位CT、MRI(包括TOF)以及对比增强序列(如T1加权成像)。此外，DYNA-CT（血管造影三维软组织CT成像 ）以及功能成像可以促进靶标的勾画描绘。治疗设置需要固定患者，例如使用热塑性面罩。总肿瘤体积(GTV)定义为在可用成像上可见的肿瘤肿块。仍不清楚是否要有额外的临床靶体积(CTV)边缘外扩有利于局部浸润性副神经节瘤。然而，大多数靶标都勾划得很好，并不一定需要CTV边缘外扩。创建计划靶体积(PTV)的进一步边缘外扩取决于机构设置和系统准确性，但不经常应用。此外，还必须考虑治疗方式的特点。例如，位于颈部区域延伸至颈部下部的副神经节瘤可能无法用(瑞典 Stockholm, Elekta公司)伽玛刀充分治疗。处方的边缘剂量取决于副神经节瘤和邻近OAR的位置和大小。然而，理想的分割方案，特别是关于FSRT，仍然是未知的。表1总结了SRS和FSRT的常见分割方案。

表1。SRS和FSRT治疗头颈部副神经节瘤的常用分割方案和处方等剂量线。

对于大的(>25cc)副神经节瘤、MRI增强显示边界不规则或模糊的病变、术后病变或手术失败后复发的病变，高剂量可能是合适的。

在颅底、头部和颈部副神经节瘤的放疗计划中，特别是在高剂量/分割治疗的情况下，考虑保护危及器官是很重要的。表2是根据分割而定的各种可接受剂量约束的汇编。剂量约束是最大点剂量( maximum point doses，Dmax)。关于在1至5次大分割背景下的腮腺、下颌下腺、甲状腺、咽喉部、咽缩肌和下颌骨（the parotid gland, submandibular gland, thyroid gland, larynx, pharyngeal constrictors, and mandible）的最大剂量约束的数据有限。

表2。潜在OAR 的剂量约束。

†:推荐SRS的平均最大剂量为4Gy， *:根据视神经通路(颅神经II)的Timmerman约束推断，‡:避免周向照射

辐射的急性毒性包括疲劳、皮肤刺激(尤其是颈部覆盖)、粘膜炎、恶心、中耳积液和/或充血、眩晕、头痛、口干、脱发、味觉变化、吞咽痛、肿瘤/软组织反应性/血管源性水肿，以及罕见的上颌骨脓肿（ fatigue, skin irritation (especially overlying the neck), mucositis, nausea, middle ear effusion and/or congestion, vertigo, headache, xerostomia, alopecia, taste changes, odynophagia, tumor/soft tissue reactive/vasogenic edema and, rarely, maxillary bone abscess）。长期毒性包括味觉障碍、口腔干燥、听力减退、外耳道狭窄、浆液性中耳炎、脑病、眩晕和垂体功能减退（ Long-term toxicity can include dysgeusia, xerostomia, diminished hearing, external auditory canal stenosis, serous otitis media, encephalopathy, vertigo, and hypopituitarism.）。此外，可在治疗颈静脉球瘤或其他邻近颅底副神经节瘤后发生，特别是IX、X、XI和XII（舌咽、迷走、副神经和舌下神经）的颅神经损伤。较为罕见的长期不良事件包括严重或完全听力丧失、骨髓炎、颞骨骨放射性坏死、脑坏死、继发性恶性肿瘤和血管狭窄以及随后的血流障碍(Rarer long-term adverse events include severe or total hearing loss, osteomyelitis, osteoradionecrosis of the temporal bone, brain necrosis, secondary malignancy, and vascular stenosis and subsequent compromise of blood flow)。(根据NCCN指南推断)放疗后的随访通常包括临床评估(即颅神经和听力状况，分泌儿茶酚胺的肿瘤的血压和心率)和放疗后头三年约6至12个月的MRI或对比增强CT。此后，可以每年做一次成像，持续10年。值得注意的是，可能需要数年才能出现复发，因此对患者进行持续随访是很重要的。最初的随访扫描用于评估肿瘤大小的稳定性或可能的消退，尽管这并不常见。MRI是有益的，因为它可以显示T2信号减少，血液流空和非均匀增强。先前的研究表明，在中位随访时间为2.5至3.2年时，肿瘤大小可持久缩小。

一项对颈鼓室副神经节瘤的荟萃分析评估了276例患者在SRS或标准EBRT后肿瘤消退的情况，由于这些肿瘤的惰性性质，需要至少12个月的影像学随访。该研究发现放射治疗提供了良好的局部肿瘤控制，但在消退率方面比较含糊（ambiguity）。临床和影像学上肿瘤控制的定义是临床状态不变或改善，或影像学上肿瘤大小的缩小。或者，可以采用实体瘤反应评价(RECIST)标准，其中部分治疗反应定义为“以基线和直径为参考，靶标病变的直径总和至少减少30%”( partial treatment response is defined as “at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters”)。

功能成像也可用于最初的肿瘤评估，靶区勾画和随访，如果有对残余疾病的担忧。这些示踪剂包括肿瘤特异性儿茶酚胺(18F- FDA和18F-DOPA PET)、葡萄糖(18F-FDG)、生长抑素受体(68Ga-DOTATOC-PET、68Ga-DOTATATEPET)以及SDHD突变肿瘤(18F-DOPA PET)的示踪剂。

影像学的主要缺陷包括副神经节瘤缩小的可能性低;因此，随访依赖于临床评价和症状的稳定或改善。此外，由于副神经节瘤是富血管性的，其大小可能随血流和血压的变化而变化，因此肿瘤大小的微小变化可能并不代表实际的肿瘤消退或生长/复发。如果肿瘤大小保持不变，评估复发可能具有挑战性，在这种情况下，如上所述的功能成像可能提供额外的信息。然而，在其他器官中可能存在生理性摄取的假阳性。

假性进展，即肿瘤因辐射引起的损伤而生长，随后萎缩或稳定，很难与实际的复发性疾病区分开来，但鉴于这些肿瘤的惰性性质，进行短间隔的随访成像监测是合理的（Pseudoprogression, i.e., tumor growth in response to radiation-induced damage with subsequent shrinkage or stabilization, can be challenging to differentiate from actual recurrent disease, but given the indolent nature of these tumors, it is reasonable to monitor with short-interval follow-up imaging.）。缺乏颅底或头颈部副神经节瘤的假性进展率数据，尽管在神经内分泌肿瘤的68Ga-DOTA-奥曲肽（Octreotate） PET-CT上发现，长效生长抑素类似物治疗后，示踪剂生物分布的变化可能导致假性进展。

鉴于大多数副交感神经副神经节瘤是非分泌性的，通常沿着颅底和头颈部的血管或神经结构，除非是非标准情况，否则不需要进行连续的血液检查。应与内分泌科医生密切合作，通过连续的实验室血液工作监测儿茶酚胺水平来监测分泌性肿瘤。

交感副神经节瘤（ Sympathetic paragangliomas）往往分布于腹部，可能需要随访血液检查以监测激素水平。儿茶酚胺水平可能在SRS或FSRT后的头4至6周短暂升高。然后，在接下来的12个月里，如果没有其他来源的异常儿茶酚胺分泌，数值通常会下降到正常水平。然而，考虑到受影响患者儿茶酚胺水平的总体评估较低以及激素分泌的稀缺性，关于这一问题的数据仍然很少。

正在进行的有限数量的临床试验正在评估头颈部副神经节瘤，包括两项正在积极招募的试验。一个是评估EBRT后体内琥珀酸盐检测（ Sympathetic paragangliomas）(NCT04583384)，另一个是分析副神经节瘤的遗传学(NCT03160274)。另外两项试验涉及预后因素(NCT05233878)和转移性疾病风险预测模型的开发(NCT04788927)。最近的一项立体定向体部放射治疗头颈部肿瘤的IV期试验评估了5年局部控制率、局部复发率、并发症发生率以及总生存率(次要结局)。然而，只有1例良性肿瘤患者接受了治疗，尚未报道该患者(NCT01344356)的结果。

基于病例的讨论

患者A是一名27岁的女性，左侧出现搏动性耳鸣（ pulsatile tinnitus）。在症状恶化5个月后，患者接受了医疗护理，并进行了MRI和MRA检查，发现左侧颈静脉球瘤。考虑到新发副神经麻痹的发病，以及患者的偏好，经手术评估后，采用处方剂量为17 Gy、处方等剂量线为70%的SRS治疗肿瘤(图1)。

图1。左侧1.5毫升颈静脉球瘤的治疗方案。SRS的处方剂量为17 Gy，处方等剂量线为70%。

本病例为典型的颈静脉孔副神经节瘤。尽管罕见的早期发病-大多数患者在五、六十岁被诊断出来-肿瘤的位置，影像学发现，报告的症状和病程是具有特征的。肿瘤不能完全切除而没有显著的后续神经功能障碍风险，因此，SRS被选为首选治疗方案。GTV的描绘勾画包括MRI和MRA上可见的肿瘤。没有额外的PTV边缘外扩。

大量回顾性研究表明SRS治疗后的预后良好。然而，缺乏与FSRT的直接比较。我们建议在没有直接靠近OAR的小到中等大小的肿瘤中使用SRS。在所有其他病例中，FSRT有助于在遵守现有剂量约束的情况下实现充分的局部控制(表1和2)。SRS和FSRT的严重不良事件发生率低，通常耐受性良好。治疗结束后可考虑短期糖皮质激素给药。对患者的随访应包括定期体格检查和磁共振成像，以及在持续神经功能障碍的情况下采取支持性措施。然而，在治疗的头几年里真正的局部复发是罕见的，持续跟踪患者是至关重要的，即使几十年后已经有复发的报道。在这例中，患者未发生任何不良事件。颈静脉球瘤的大小和血管化减小。然而，间歇性肿瘤肿胀，即假性进展，可能是明显的，因此，必须仔细评估影像学。在这种情况下，可以指示短期重复MRI以获得足够的成像解释。代表性随访影像如图2所示。

图2。(A)时间分辨交叉随机轨迹(TWIST)序列的血管造影，(B)轴位和(C)冠状位增强T1序列显示SRS治疗四年后左侧颈静脉球瘤和残余血管化(红色箭头)。

患者B是一名82岁的女性，诊断为鼓室球瘤（glomus tympanicum tumor ），最初采用次全手术切除治疗。两年后，因肿瘤复发，她接受了栓塞治疗和多次不完全切除。肿瘤复发，考虑到患者的年龄和既往手术，患者接受了处方剂量和等剂量线分别为18 Gy，按70%的SRS治疗(图3)。PTV测量值为1.1 cc。决定选择较高的处方剂量是基于假定的进袭性肿瘤生物学，两次切除后肿瘤有很强的生长趋势。手术后患者左侧听力丧失，SRS治疗前无颅神经障碍迹象。在SRS治疗后6年没有任何进展迹象。本例展示了立体定向放射外科作为手术后补救治疗的作用。虽然完全切除肿瘤可以治愈，但不完全切除后复发，以及潜在的与手术相关并发症，需要考虑其他治疗方案，如SRS和FSRT。同样，将其用作补救性治疗的现有证据仅限于回顾性研究，通常没有对其在这种情况下的疗效和安全性进行详细分析。总之，治疗新生和复发的头颈部副神经节瘤需要一个由颅底外科医生、神经放射科医生和放射肿瘤科医生组成的跨学科和经验丰富的团队。

图3。左侧鼓室球瘤2次术后复发的治疗方案。补救性SRS的处方剂量为18 Gy，处方等剂量线为70%。

患者C为85岁女性，既往有明显的糖尿病和高血压病史，最初表现为耳部疼痛和吞咽困难，MRI显示右侧颈总动脉分叉处有一个2.1 cm的右侧颈动脉体肿块，左侧颈总动脉分叉处有一个0.6 cm的左侧颈动脉体肿块，最初表现怀疑为额外的副神经节瘤。她接受了神经外科和耳鼻喉科的评估，由于不需要进行组织诊断，也没有发现明显的肿块占位效应，因此不认为她适合外科手术。此后，她向放射肿瘤科提出考虑立体定向放疗。建议患者使用机器人放射外科平台对右侧病变进行5次分割35 Gy的FSRT治疗(图4A)，对较小病变进行主动监测。处方等剂量线为70%，没有额外的边缘外扩应用于GTV以产生PTV。GTV包括T1加权增强MRI上所有可见肿瘤。决定处方35Gy的较高剂量，是基于相对较大的肿瘤体积(>25cc)。治疗耐受性良好。在三个月的随访中，右侧病变稳定，而左侧肿块已发展到1cm大小，考虑到短期生长速度，随后推荐对左侧肿块行相似的治疗方案(图4B)。随访3个月后，两个肿块稳定，初始症状消退。这个病例是典型的新发颈动脉体肿瘤，考虑到年龄和合并症，延迟手术。患者被告知手术切除与确定性放疗相比的风险。考虑到切除术后可能出现神经血管或神经系统后遗症，并考虑到肿瘤相对于病例A的总体大小(以及之前对第二颈动脉体肿瘤的放疗过程)，FSRT被作为首选方法。

图4。(A)分割治疗右侧颈动脉体副神经节瘤。(B)随后分割治疗左侧颈动脉体副神经节瘤。

结论

SRS和FSRT用于治疗头颈部或颅底副神经节瘤已有相当长的时间，与手术入路相比，其局部控制率超过90%，且具有良好的安全性。然而，必须仔细计划治疗，并应包括每个病人的偏好，肿瘤的位置和大小，以及预期的与治疗相关的发病率。本文介绍的病例描述了围绕这种罕见肿瘤实体的三种常见情况。第一例为典型的年轻颈静脉球瘤患者，接受按70%等剂量线17 Gy的SRS治疗。几乎没有不良事件，肿瘤大小和血管化缩小，随访影像学反应良好。病例2描述了一位在手术切除后出现复发的老年人。肿瘤相当小，并成功地治疗了SRS作为补救性治疗方式。第3例描述了一名老年患者的合并症和两个颈动脉体瘤的确定性FSRT治疗，包括5次分割35 Gy。肿瘤通过短期影像学成功处理，显示病情稳定。这一基于病例的综述为在头颈部和颅底副神经节瘤治疗中SRS和FSRT的应用提供了实用和简明的指南。