【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）的牛朝诗教授，为我们解读并分享最新发表在《JAMA Network Open》上关于晚期帕金森病的神经刺激治疗及5年生活质量结局：一项非随机对照试验的研究成果。
一、研究概述
在丘脑底核进行脑深部电刺激（STN-DBS）是改善晚期帕金森病（PD）患者生活质量（QOL）、运动及非运动症状的一种公认且有效的治疗。多项随访5年以上的长期研究提供了关于STN-DBS对运动并发症治疗有益的证据，但也有研究显示出DBS术后长达5年的长期QOL存在矛盾的结果。
2019年发表的一项纳入单纯STN-DBS治疗患者相关研究的荟萃分析（doi：10.1002/mdc3.12819）报告称，患者在术后长达3年时间里有QOL方面的改善，这些获益后续有所减少，在5年随访时QOL回归至术前状态。相反，在接受标准药物治疗（MED）的患者中，QOL随时间的推移而恶化，与患者所处的PD阶段无关。
近日，一项前瞻性、观察性、准实验、纵向非随机对照试验研究了STN-DBS vs MED（标准药物治疗）对PD患者QOL的长期影响，相关结果于2024年1月18日发表在《JAMA Network Open》（IF：13.8）上。
研究共纳入108例患者（STN-DBS组62例，MED组46例；平均[SD]年龄，63.7 [8.3]岁；男性占66 [61.1%]）。在基线情况下，STN-DBS组患者与MED组相比，PD病程更长，QOL更差，运动并发症更严重，左旋多巴每日等效剂量（LEDD）更高。倾向得分匹配结果得到了50名患者（每组25名）的亚队列，均衡诊断指出两组之间匹配良好（即，人口统计和主要与次要结果参数没有发现显著差异）。匹配队列的平均（标准差）年龄为65.2（9.1）岁，病程中位数（四分位数范围）为7.4（5.9-12.7）年。在MED组，没有患者在5年随访期间接受DBS或PD其他器械辅助治疗；在STN-DBS组，除了STN-DBS之外，没有患者接受任何器械辅助治疗PD。主要结局是使用帕金森病患者生活质量量表简化版本（PDQ-8，该量表覆盖行动能力、日常活动[ADL]、情绪状态、社会支持、认知、沟通、身体不适和屈辱感8个维度）评估QOL，并通过总指数（PDQ-8 SI；评分越高，反映QOL越差）进行报告。同时采用帕金森病结果量表-运动量表（SCOPA-M）来评估患者运动症状，日常生活活动（ADL）和运动并发症作为次要指标。
结果显示，从基线至5年随访时，MED组的PDQ-8 SI显著恶化49.4%（PDQ-8 SI变化，-10.9；95% CI，-19.0~-2.7；P=.01），而STN-DBS组保持稳定（PDQ-8 SI变化，-4.3；95% CI；-13.2~4.7；P=.34）；组间平均变化差异为6.6分，差异效应量为中等。
进一步来看，STN-DBS组患者的PDQ-8 SI与基线情况相比，在1年随访时有显著改善，但在5年随访时因获益减少而导致改善不显著。在MED组中，PDQ-8 SI在基线至1年随访期间保持稳定，随后显著恶化。
具体到PDQ-8量表的不同维度，与MED组相比，STN-DBS组从基线至5年随访时的PDQ行动能力方面的结局更佳（组间变化评分差异中位数，-1.0；95% CI，-2.0~0；P=.03）。
此外，从基线至5年随访时，MED组的帕金森病预后量表-运动分量表（SCOPA-M）总评分显著恶化19.5%（SCOPA-M总变化，-4.5；95% CI，-7.4~-1.6；P=.008），而STN-DBS组有统计学上不显著的6.4%改善（SCOPA-M总变化，1.9；95% CI，-1.1~5.0；P=.20）；组间SCOPA-M总体结果差异为6.4分，STN-DBS组的结果更佳，差异效应量为中等。
具体到SCOPA-M量表的不同维度，在MED组中，ADL（日常活动）有25.4%的恶化，运动并发症有27.3%的恶化，二者共同导致SCOPA-M总评分恶化。在STN-DBS组中，SCOPA-M总评分有所改善，原因是运动并发症方面有47.1%的改善。
另一方面，从基线至5年随访时，MED组的LEDD（左旋多巴每日等效剂量）增加了17.0%，而STN-DBS组的LEDD则下降了62.2%。并且STN-DBS术后1年至5年随访期间的输送总电能（TEED）增加了91.0%（P<.001）；具体而言，1年随访时，TEED平均（SD）为53.4（34.1）μJ/s（左侧脑半球57.7 [50.5] μJ/s，右侧脑半球49.1 [39.5] μJ/s），5年随访时为102.1（67.6）μJ/s（左侧脑半球108.5 [87.5] μJ/s，右侧脑半球95.7 [77.5] μJ/s）。
STN-DBS的不良事件（AE）方面，研究者共观察到360件AE（轻度262件，中度84件，重度14件）；其中25名患者发生283件神经性AE，20名患者发生47件精神性AE，17名患者发生36件其他类别AE；值得一提的，研究者在17名患者中观察到39件严重AE，这些AE均得到解决，未导致严重后遗症（1例患者因肠梗阻接受结肠造口术，与PD无关）。
最后，Spearman相关性分析显示，PDQ-8 SI与SCOPA-M ADL的评分变化之间有显著相关性，关联强度中等（rs=0.40，P=.008）；PDQ-8行动能力和SCOPA-M ADL的评分变化之间的关联程度较弱（rs=0.35，P=.02）。没有证据表明PDQ-8 SI与统一帕金森病评定量表3.0版（UPDRS III）、SCOPA-M运动并发症、LEDD或TEED的变化存在关联。
综上，这项研究证实，接受STN-DBS和MED治疗的患者在5年随访时QOL结局存在差异——稳定 vs. 恶化，主要原因是STN-DBS对运动产生有利影响。QOL和ADL之间的关联强调，ADL结局对长期DBS评估具有相对重要的意义。
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文章来源
二、作者自述
第一作者暨通讯作者、德国科隆大学医院神经科Stefanie T Jost博士等表示，“据我们所知，这是第一项报告接受STN-DBS vs 单纯MED治疗的晚期PD患者5年QOL结局的研究，同时也是第一项表明STN-DBS在5年随访时对运动并发症和用药要求有长期有利影响的IIb级证据。”
“我们的结果表明，STN-DBS对总体QOL的有利影响主要来自行动能力方面的改善。在这一方面，我们观察到的QOL结局差异效应量为中等（IIb级证据）；此外，组间分析也在其他QOL方面，如ADL、社会支持、身体不适和羞辱感（效应量均较小）等，显示出STN-DBS的有利影响。这凸显出神经刺激在治疗PD运动症状方面的优势。另外，与MED组患者相比，STN-DBS组在5年随访时的运动并发症相关结局优于MED。”Jost博士等补充道。
最后，Jost博士等表示，“在向患者提供关于STN-DBS对PD的疗效以及术后长期随访监测相关建议时，这些研究结果或许有所帮助。未来的研究应确定与STN-DBS长期QOL不良结局相关的术前因素。”
三、牛朝诗教授的权威解读
1
研究意义：研究强调了理解STN-DBS对QOL长期影响的重要性，解决了超过36个月的对照研究的空白。这一重点至关重要，因为医疗保健提供者和患者都从长期的基于证据的治疗效果评估中受益。
2
研究设计：作者提出了一种前瞻性、观察性、对照性和多中心的方法。这种设计在收集不同人群的现实世界数据方面很有力度，使得研究结果更具一般性。
3
报告指南：使用非随机化设计评估中的透明报告（TREND）指南，增强了对非随机或准实验设计研究结果进行报告的过程的可信度。
4
治疗分配和匹配：利用倾向得分匹配（Propensity score matching）是减少随机控制不可能的观察性研究偏见的有效方法。它考虑了STN-DBS和MED组之间的差异，旨在确保可比性。
5
结果测量：选择帕金森病问卷8（PDQ-8）和其他用于评估运动检查、ADL和运动并发症的量表，提供了一套全面的工具，以衡量PD的多维度影响。
6
长期随访和测量：五年的随访期显著增进了对STN-DBS持续改善QOL的理解。
7
结果及临床意义：发现STN-DBS患者的QOL在五年内保持稳定，而MED患者则恶化，这一结果至关重要。这表明STN-DBS可能提供持续的益处，影响对晚期PD治疗选择的决策。
8
相关性分析：研究QOL和ADL等不同临床结果变化之间的关系，为疾病及其治疗不同方面如何相互关联提供了细微的理解。
9
研究局限性：作者透明地讨论了研究的观察性质、潜在偏倚和局限性，增强了研究的可信度。承认这些局限性对读者准确解读结果至关重要。
专家介绍
牛朝诗 教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
主任医师，教授，博士生导师，博士后导师
江淮名医，安徽省学术和技术带头人，中国医师最高奖—中国医师奖获得者，国务院政府津贴专家
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）神经外科（国家临床重点专科）主任、脑肿瘤诊治首席专家、帕金森病治疗知名专家
安徽省脑立体定向神经外科研究所副所长，脑功能与脑疾病安徽省重点实验室主任，安徽省神经系统疾病（神经外科）临床医学研究中心主任，安徽省神经外科质量控制中心主任
中华医学会神经外科分会全国委员及功能神经外科学组副主任委员，世界华人神经外科协会委员以及功能神经外科专业委员会副主任委员，中国神经调控联盟副理事长，中国立体定向神经外科联盟理事长，中国医师协会神经外科医师分会委员，中国研究型医院神经微侵袭专业委员会副主任委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医药教育协会神经外科分会副主任委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国医师协会神经调控专业委员会常委委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经创伤学分会常委，安徽省医学会神经外科分会副主任委员，安徽省医师协会神经外科学医师分会副主任委员，安徽省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员，安徽省微创医学会副理事长
《立体定向和功能性神经外科杂志》总编辑，《中华医学杂志》《中华神经外科杂志》《中华解剖与临床杂志》《国际神经外科神经病学杂志》《中国现代神经疾病杂志》《临床神经外科杂志》等编委
主持国家自然科学基金项目3项，科技部科技创新专项子课题1项，中央引导地方科技创新项目2项，省部级科研项目10余项
荣获中华医学科技奖一等奖1项，安徽省自然科学二等奖1项，安徽省科学技术奖二等奖2项、三等奖3项
联合主编《立体定向和功能性神经外科学》《临床解剖学·头颈部分册》等；参编《立体定向神经外科手术学》《实用立体定向及功能神经外科学》《脑膜瘤》《现代功能神经外科学》等专著
专业特长：
擅长对帕金森病的立体定向手术治疗和脑起博器治疗以及特发性震颤、各种肌张力障碍）微创手术治疗，以及各种颅内肿瘤（胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤等）、脊髓肿瘤、三叉神经痛、面肌痉挛等疾病的诊治和微创外科手术
尤其近年来，利用各种神经调控技术治疗各种疑难复查神经功能性疾病，临床治疗效果好。脑深部电刺激技术（脑起搏器）治疗帕金森病、特发性震颤以及肌张力障碍（书写痉挛、睑痉挛、梅杰综合征、扭转痉挛、痉挛性斜颈、难治性疼痛、抽动秽语症、舞蹈病，等）处于国内领先水平
2022年10月10日开展国际上首例可充电可远程3.0T MRI兼容的DBS系统治疗帕金森病，至目前开展病例数达140余例，全国最多
2023年7月4日，完成了全球首例“蓝牙可感知、可充电、可远程程控的3.0T磁共振兼容脑起博器”植入手术治疗帕金森病，取得很好治疗效果
带领团队在国内较早开展脊髓电刺激技术（SCS）治疗各种顽固性疼痛（臂丛神经损伤后疼痛、残肢痛、幻肢痛、丘脑痛、腰背部手术后疼痛综合征、腰腿痛等）、脑深部电刺激（DBS）及脊髓刺激（SCS）治疗慢性意识障碍（昏迷病人），多种综合治疗方法昏迷促醒
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