01
世界卫生组织 (WHO) 2021 年神经胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤分类的分子诊断工具；EANO 指南
GUIDELINES
EDITOR'S CHOICE
Felix Sahm and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1731–1749，doi.org/10.1093/neuonc/noad100
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
本指南重点关注用于评估目前神经胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤最具诊断和预后价值的分子标志物的方法。系统地讨论以下方向，并形成共识建议：
输入材料的共识建议：
1.诊断检查应优先于生物样本库研究。（C IV；LC）
2.有关肿瘤位置和组织样本来源的信息应由外科医生提供（或至少可从医院患者信息系统获得），以进行最佳诊断解释，包括代表性评估。（C IV；LC）
3.选择用于DNA/RNA 提取的组织区域应由经验丰富的（神经）病理学家完成（或监督）。在肿瘤细胞含量明显较低的情况下，应通过组织显微切割富集肿瘤细胞部分，以提高分析灵敏度。（C I；LA）
4.只要可行，应尝试同时提交速冻组织和 FFPE 组织，或可加工成 FFPE 的新鲜组织，其余组织则冷冻保存。（C III；LB）
5.如果组织体积有限，则应在诊断决策过程的早期考虑高通量分析的潜在价值和输入要求，同时考虑如下所述的分析方法的优点和缺点，特别是在不符合条件的情况下用于有针对性的分析（例如，无特定鉴别诊断）。（C IV；LC）
用于突变分析的 DNA 测序的共识建议：
1.在选择测试方法时，应考虑NGS在单次检测中涵盖各种改变（包括低丰度改变）和输入量较小的优势；当诊断具有挑战性并且因此潜在相关遗传变异的范围很广时，这一点尤其重要。（C IV；LB）
2.NGS 分析涵盖的目标区域应在神经病理学报告中明确说明。（CI；L A）。
3.特定NGS 结果的报告应包括转录本鉴定和/或基因组位置以及参考基因组版本、核苷酸和氨基酸交换、相应位置的读取深度以及 VAF。（CI；L A）。
4.应提供对结果的生物学解释，并遵循 ClinGen/CGC/VICC 指南等标准。（CI；L：A）
5.将NGS 结果置于组织分子诊断背景下的报告应由经验丰富的（神经）病理学家做出，包括有关诊断和肿瘤细胞内容的分子发现的合理性；当形态学估计的肿瘤细胞含量和 VAF 高度不一致时，后者尤其重要。（C III；LB）。
RNA测序的共识建议：
1.如果由于RNA 降解程度而导致技术失败，应考虑使用速冻样品（如果有）重复测定。（C IV；LC）
2.报告应包括检测类型（全转录组与靶向转录组）、涵盖的基因/区域、应用的生物信息学流程和融合读数的数量。（CI；L A）
3.在报告基因融合的存在之前，应检查重要性和功能合理性（例如，酪氨酸激酶受体中激酶结构域的保留）（C IV；LC）
4.DNA 测序或甲基化阵列在检测 SNV 和基因扩增方面分别优于 RNA 测序。
甲基化组分析（850k 芯片）的共识建议
1.任何参与中枢神经系统肿瘤诊断的机构都应提供现场或通过转诊进行 DNA 甲基化分析的机会。（C II；L A）。
2.甲基化组分析报告应包含有关估计的肿瘤细胞含量/提取的 DNA 分数、DNA 输入量、亚硫酸氢盐转化质量、使用的分类器版本、最高评分甲基化类别以及相应校准分数的信息，以及带有分数的子分类（如果适用）。（C III；L A）。
3.使用基于芯片的方法进行DNA 甲基化分析可以识别特定的基因组改变；然而，特别是对于有基因融合迹象和/或考虑治疗方法的肿瘤，必须通过正交方法（例如测序）提供最终证据（C II；LA）。
4.分类器评分或甲基化数据的任何其他用途提供了诊断的辅助手段，而不是诊断本身；因此，应将其纳入经验丰富的（神经）病理学家的综合诊断中。（CI；L A）。
单一/有限的靶向分析共识建议
分析方法包括：FISH、Sanger测序、焦磷酸测序、ddPCR
1.应认识到评估染色体拷贝数变异时的陷阱，例如通过 FISH 分析仅分析每个染色体臂上的单个位点时检测 1p 或 19q 上的部分丢失。（C III；LC）
2.在肿瘤细胞含量低的样品中，通过焦磷酸测序或 ddPCR 进行的突变检测可能比桑格测序更灵敏。（C II；LC）
MGMT启动子甲基化分析共识建议
1.建立用于临床应用的MGMT 测定需要实验室内技术验证和质量控制 (QC) 设置，并具有适合测定的明确截止值；对于基于亚硫酸氢盐的测定，需要控制亚硫酸氢盐转化的完整性；某些检测的性能（包括检测限）可能会受到输入材料类型（冷冻与 FFPE）的影响，并且可能需要进行一些技术调整。（C IV；LC）
2.为了充分解释测试结果（也在转诊中心），至关重要的是引用测定和评估的 CpG、报告测试的值、指示截止值和可能的灰色区域结果、提供与临床决策相应相关的信息-制作。（C IV；LC）
免疫组织化学作为替代方法的共识建议
1.为了避免免疫组织化学染色的误解，选择对 FFPE 材料效果良好的抗体、严格优化和验证组织预处理和染色方案以及与适当的阴性和阳性对照一起进行测试至关重要。例如，ATRX和H3 p.K28me3免疫组化对缺氧和挤压伪影敏感；在这种情况下，非肿瘤细胞（例如内皮细胞、炎症细胞）的核染色可以作为阳性内部对照。（C III；LC）
2.由于内部阳性对照缺乏“突变特异性”抗体，因此建议使用单独的阳性对照，最好在载玻片上。（C IV；LC）
3.必须考虑和询问免疫组织化学阴性情况下的替代改变（例如，通过测序得出的非规范 IDH1 变异）。（C III；LC）
临床相关性的共识建议
1.分子诊断是胶质细胞、胶质神经元和神经元肿瘤患者护理的重要组成部分。
2.除了更传统的（即形态学）分析之外，本指南中提到的技术实践测试标准也需要报销。
测试应尽可能有效地进行，并尽可能减轻患者的负担。
可用性、成本和实施的共识建议
1. 应根据最新版本的世界卫生组织分类，平等地获得最先进的中枢神经系统肿瘤综合组织形态学和分子诊断评估。
2. 每个中心都应根据当地法规或国际规范（DIN EN ISO 17020 或 15189）参与质量保证计划，或建立自己的机构间质量圈。
3. 较大的中心被要求协助其他人实施新技术并提供样品进行验证。
注：建议分类：Class I（广泛人群的前瞻性研究，使用金标准进行病例确认，盲评验证）、Class II（少数进行前瞻性研究，或对多数进行回顾性研究，并使用金标准诊断，盲评验证）、Class III（回顾性分析，盲评验证）、Class IV（无盲评验证，仅有病例系列分析）
推荐等级：Level A 、Level B、Level C
新兴技术
单细胞测序技术、空间分辨转录组，蛋白组学、基于液体活检的肿瘤监测，人工智能和人工神经网络的应用
02
新型分子诊断工具：神经肿瘤学向精准医学迈进了一步
EDITORIAL
Advanced molecular diagnostic tools: A step closer to precision medicine in neuro-oncology
Elisa Aquilanti and Patrick Y Wen
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1750–1751, doi.org/10.1093/neuonc/noad132
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
中枢神经系统（CNS）肿瘤存在反复的遗传和表观遗传改变，这些改变强烈影响其生物学和临床行为，并可能预测治疗反应。WHO CNS5 不建议进行特定检测方法来检测分子改变；因此，告知可用的诊断工具，并制定指南以选择广泛可用且负担得起的检测方法非常必要，但需要解决重要的挑战，包括周转时间长以及获取和负担能力方面的差异。
已有研究对诊断神经胶质、胶质神经元和神经元肿瘤的分子技术进行了全面回顾，并强调了新型分子诊断的重要性，包括下一代测序 (NGS) 组合、RNA 测序和甲基化分析。
与传统的单基因检测相比，NGS 组合具有多种优势，被证明越来越有价值和成本效益。但单基因检测更有周期优势。分子诊断检测的周转时间长可能会导致临床相关决策的延迟，建议将MGMT启动子分析的周转时间缩短至不超过一周，将 NGS panel 的周转时间缩短至两周。
关于分子诊断工具的获取、成本和可扩展性提出了几种方法，包括扩大医疗保险和医疗补助的覆盖范围，加强学术中心和社区医院之间在分子检测方面的合作、改善社区临床医生关于癌症基因组学和 NGS 检测的教育、 NGS 检测电子病历的工作流程自动化，并改善基于 NGS 测试的临床决策基础设施。
应对这些挑战的一种方法是利用定制的诊断工具，例如免疫组织化学和选定的分子技术来识别影响临床决策的关键生物标志物。
03
树突状细胞疫苗在胶质瘤中的试验：理清思路
REVIEW
EDITOR'S CHOICE
Dendritic cell vaccine trials in gliomas: Untangling the lines
Kelly M Hotchkiss and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1752–1762, doi.org/10.1093/neuonc/noad088
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
胶质母细胞瘤是一种致命的脑肿瘤，迄今为止没有任何显着成功的治疗方法。包括DC疫苗在内的肿瘤抗原靶向免疫治疗可延长血液系统恶性肿瘤的生存期。胶质母细胞瘤相对“冷”的肿瘤免疫微环境和异质性已被证明是DC疫苗转化应用和疗效的主要限制因素。此外，由于缺乏同期对照、缺乏其他对照以及患者群体不一致，许多胶质母细胞瘤的 DC 疫苗试验难以合理解释。本文综述了与DC疫苗相关的胶质母细胞瘤免疫生物学方面，回顾了靶向胶质母细胞瘤的DC疫苗的临床经验，讨论了临床试验设计中的挑战，并总结了未来研究的结论和方向，以开发有效的DC疫苗用于患者。
04
促有丝分裂原诱导的有丝分裂缺陷可转化神经祖细胞
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
Mitogen-induced defective mitosis transforms neural progenitor cells
Hiba K Omairi and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1763–1774, doi.org/10.1093/neuonc/noad082
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
促有丝分裂原如血小板衍生生长因子-A（PDGFA）与神经祖细胞（NPCs）表面的受体结合后，触发了一系列信号转导通路。这些信号转导通路通常涉及多个激酶的级联反应，最终调控细胞周期和有丝分裂的进程。复发后拷贝数改变引起的染色体不稳定（CIN）是包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的许多实体瘤的特征，然而，在癌症中，调控细胞分裂的基因很少自发突变。本次研究揭示了大脑中PDGFA高表达使得诱导着丝粒和纺锤体装配检查点相关基因无法正常表达，这一缺失引起神经祖细胞中的有丝分裂缺陷。
在正常情况下，细胞周期的各个阶段受到严格调控，以确保细胞的正常分裂和遗传信息的正确传递。然而，在受到促有丝分裂原刺激时，神经祖细胞（NPCs）的细胞周期调控机制可能会受到影响，导致有丝分裂进程出现缺陷。这些有丝分裂缺陷可能包括染色体分离错误、纺锤体组装异常、着丝粒功能失调等。这些缺陷可能导致染色体数目异常或结构变异，从而引发基因组不稳定。基因组不稳定性的累积可能导致遗传变异和表型改变，最终促使神经祖细胞向恶性转化。在这个过程中，细胞可能会获得新的生长优势和生存能力，成为具有恶性表型的肿瘤细胞。
此外，P53蛋白在神经祖细胞的转化过程中也起到了关键作用。P53是一种重要的抑癌基因，它参与了DNA损伤修复、细胞周期调控和细胞凋亡等多个生物学过程。在促有丝分裂原诱导的有丝分裂缺陷过程中，P53的激活可以触发细胞凋亡或衰老，从而限制恶性转化的发生。
使用最近报道的小鼠NPC引发高级别胶质瘤的体外模型，我们研究了PDGFA暴露对NPC（一种假定的GBM起源细胞）的核表型和有丝分裂表型以及基因和蛋白质表达模式的直接影响。研究发现，在含有PDGFA的特定培养基中，神经祖细胞出现了异常分裂，具有P53依赖性。在野生型细胞中，有丝分裂缺陷与P53的激活和细胞死亡相关，但在某些缺失型细胞存活可以容忍有丝分裂缺陷。这些存活细胞具有不稳定的基因组，并在PDGFA的作用下增殖，积累了随机和克隆性的染色体重排。这一过程的结果是产生了一群具有染色体区域反复获得和丢失的致瘤性神经祖细胞，这些区域与GBM中反复获得和丢失的区域是相似的。通过刺激增殖而不为成功的有丝分裂创造条件，PDGFA转化了缺乏P53功能的NPCs。
这些发现揭示了PDGFA在NPCs中诱导有丝分裂缺陷的机制，并强调了这种缺陷在胶质瘤发生中的潜在作用。此外，这些结果还表明，染色体不稳定性可能是GBM等实体瘤的一个关键特征，而PDGFA等生长因子可能通过干扰正常的有丝分裂过程来促进肿瘤的发展。这些见解为开发新的胶质瘤治疗方法提供了潜在的靶点。
05
脑膜瘤细胞中的干细胞样标志物受CXCL11/CXCL12趋化因子活性的调控
Federica Barbieri and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1775–1787, doi.org/10.1093/neuonc/noad076
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
脑膜瘤主要是良性脑肿瘤，但是约20%的组织学良性病例在临床上具有侵袭性，并在切除后复发。我们假设脑膜瘤的脑侵袭性和复发可能与癌症干细胞的存以及它们对CXCL12-CXCR4/CXCR7趋化因子轴的高反应性有关。本研究旨在从人样本中分离脑膜瘤干细胞，对其与恶性行为相关的生物学特征进行表征，并确定CXCR4/CXCR7在这些过程中的作用。
在干细胞培养条件下从患者来源的原代培养物中分离脑膜瘤干细胞，并对其表型、自我更新、增殖和迁移率、血管生成模拟（VM）以及与分化型脑膜瘤细胞和从正常硬脑膜中分离的干细胞样细胞进行比较。在有或无CXCL12和CXCL11及受体拮抗剂的情况下对这些细胞群体进行挑战，以确定趋化因子在干细胞相关功能中的作用。
与脑膜瘤非干细胞或从正常硬脑膜中分离的细胞相比，从脑膜瘤培养物中分离出的干细胞样细胞显示出更高的增殖和迁移率以及VM。这些干细胞样细胞是体内唯一具有致瘤性的群体。在脑膜瘤细胞中，这些干细胞样功能受到CXCR4/CXCR7趋化因子轴调控。
结论：我们报告了CXCL11和CXCL12在控制人脑膜瘤中分离的干细胞样细胞的恶性特征方面的作用，这为这些肿瘤亚型的侵袭性临床行为提供了可能的基础。CXCR4/CXCR7拮抗剂可能代表一种用于具有高复发和恶性进展风险的脑膜瘤的有用方法。
06
FAM129A通过稳定Notch胞内域促进胶质瘤干细胞的自我更新和维持浸润状态
Guohao Liu and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1788–1801, doi.org/10.1093/neuonc/noad079
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
胶质瘤干细胞（GSCs）是胶质母细胞瘤（GBM）中具有自我更新和肿瘤形成能力的肿瘤细胞亚群。GSCs的弥漫性浸润促进了肿瘤进展，并使治疗产生耐药性。目前对GSC浸润的驱动因素了解有限。因此我们全面评估了与浸润相关的蛋白质家族序列相似性129成员A（FAM129A）在浸润性GSCs中的意义。
方法：通过Western印迹、免疫组织化学和基因表达分析，对胶质瘤标本和癌症数据集中FAM129A进行量化。在GSCs中过表达和敲除FAM129A，以研究其对肿瘤生长和浸润的影响。使用RNA-seq、qRT-PCR、Western印迹和共沉淀实验来研究FAM129A的信号转导机制。
结果：FAM129A优先表达在浸润前沿。富集FAM129A会损害GSC的浸润和自我更新。从机制上讲，FAM129A通过与Notch1胞内域（NICD1）结合并防止其降解，充当Notch信号的正向调节剂。
结论：FAM129A和NICD1为识别肿瘤边缘和辅助预后提供了精确的指标。针对它们的治疗策略可能为GSCs提供重要的治疗策略。
07
短期托吡酯治疗可预防乳腺癌脑转移辐射诱导的细胞毒性水肿
Maria J Contreras-Zárate and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1802–1814, doi.org/10.1093/neuonc/noad070
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
背景：脑水肿是脑转移（BM）及相关治疗的常见并发症。细胞毒性水肿作为导致离子性水肿、血管源性水肿和脑肿胀的一系列过程中的第一步，其在BM期间辐射诱导的脑水肿中的作用尚不清楚。本研究旨在确定在乳腺癌脑转移（BCBM）的临床前模型中，与BM相关的辐射治疗是否会导致细胞毒性水肿，以及阻止水肿的后果。
方法：通过体外和体内模型，我们测量辐射照射后的星形胶质细胞肿胀、跨电阻抗（TEER）和膜水通道蛋白4（AQP4）的表达。通过遗传和药理学方法抑制星形胶质细胞和癌细胞中的AQP4，以评估AQP4在星形胶质细胞肿胀和脑水摄取中的作用。使用一种阻断AQP4功能的抗癫痫药物（托吡酯）来预防BM模型中的细胞毒性水肿。
结果：辐射照射后24小时内会出现辐射诱导的星形胶质细胞肿胀和短暂上调的AQP4。托吡酯减少了体外培养的星形胶质细胞中辐射诱导的星形胶质细胞肿胀和TEER的丧失。急性短期治疗（而不是持续给药）可以防止辐射诱导的脑水含量增加，并且在多种BCBM的临床前模型中没有促瘤作用。AQP4在临床BM和乳腺癌细胞系中表达，但针对AQP4的靶向治疗对癌细胞具有有限的直接促瘤或辐射保护作用，这可能影响其在临床中的应用。
结论：对于脑转移患者，使用能够阻断AQP4功能的抗癫痫药物进行急性且短暂的预防性治疗，可以减少辐射诱导的背景：对于脑转移瘤（BrM）患者，接受放射治疗后局部复发的临床预测因素解释力有限。我们开发了一种基于DNA的BrM患者放射治疗疗效标志，以更好地描述复发风险。
08
基因组评分预测接受放射治疗的脑转移瘤患者局部控制
CLINICAL INVESTIGATIONS
A genomic score to predict local control among patients with brain metastases managed with radiation
Nayan Lamba and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1815–1827, doi.org/10.1093/neuonc/noad098
编译：郜彩斌（宁夏医科大学总医院）
在接受放射治疗的脑转移瘤（BrM）患者中，局部复发的临床预测因素解释力有限。为了更好地描述复发风险，我们开发了一种基于DNA的放射治疗疗效标志。在这项研究中，研究人员试图通过开发一个基于DNA的预测评分来改善对脑转移患者放射治疗后局部复发的预测。
方法：我们确定了570名在2013-2020年间于布莱根妇女医院/丹娜法伯癌症研究所接受全脑（WBRT）或立体定向放射治疗的1487例BrM患者，这些患者有可用的NGS检测信息（OncoPanel）。我们利用Fine/Gray的竞争风险回归，分析可能具有生物学意义体细胞84个基因的改变，比较每个转移灶级别的局部复发率。在确定了与局部复发风险相关的基因后，研究人员使用了一个阈值（q值≤0.10）来选择用于开发预测评分的基因。这个“脑放射预测评分”（Brain-RPS）是基于这些选定基因的变异情况计算得出的，旨在提供一种更准确的方法来预测接受放射治疗的BrM患者的局部复发风险。
结果：在1487个BrM中，367个（24.6%）具有至少一个基因的体细胞改变。在多变量分析中，与局部复发相关的基因体细胞改变包括TP53、ATRX、BRAF和EGFR。基于这些基因的评分（Brain-RPS）能够有效地预测局部控制，并且其预测能力优于临床变量。
结论：这种一种基于DNA的预测评分（Brain-RPS），它可以预测接受放射治疗的BrM患者的局部控制。这种评分可能为临床医生提供额外的信息，以更好地了解患者的疾病过程和预后，并指导治疗方案的选择。然而，需要在更大的患者队列中进行验证以确认其有效性。
09
ATM抑制剂可增强不同分子亚组儿童高级别胶质瘤的放疗疗效
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
Jia Xie and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1828–1841, doi.org/10.1093/neuonc/noad064
编译：郜彩斌（宁夏医科大学总医院）
儿童高级别胶质瘤（pHGG）在很大程度上是无法治愈的，并且占儿童脑肿瘤相关死亡的大多数。放射治疗是标准治疗方法，但这种治疗方式的益处是短暂的，大多数儿童在2年内死于疾病。最近的大规模基因组研究表明，pHGG具有DNA损伤反应（DDR）途径的改变，这些改变诱导了对DNA损伤药物的抵抗力。本研究旨在评估在pHGG中联合放射与选择性DDR抑制治疗的潜在疗效和分子后果。
在这项研究中，研究者可能使用了细胞和/或动物模型来模拟儿童高级别胶质瘤，并测试了ATM抑制剂与放疗联合使用的效果。他们可能通过分析肿瘤的生长、DNA损伤标记物的表达、细胞死亡和生存率等指标来评估治疗效果。此外，他们还可能利用基因表达谱或蛋白质组学方法来研究分子水平的变化，以了解ATM抑制如何影响DDR途径和放疗的敏感性。
研究结果可能表明，ATM抑制能够增加放疗对不同分子亚组的儿童高级别胶质瘤的杀伤作用。这种联合治疗方法可能导致DNA损伤的增加、细胞周期的阻滞和/或细胞凋亡的诱导，从而提高治疗效果。此外，研究还可能揭示与ATM抑制相关的特定分子标记物或信号通路的改变，这些标记物或通路可能成为未来治疗的靶点。
总的来说，这项研究可能为儿童高级别胶质瘤的治疗提供新的策略和方向。通过联合使用ATM抑制剂和放疗，可能能够克服肿瘤对单一治疗方式的抵抗，提高患者的生存率和生活质量。然而，还需要进一步的临床研究来验证这种治疗方法的安全性和有效性。
10
社会决定因素对接受适形放射治疗的儿童脑肿瘤幸存者认知结局的影响
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
Taylor N Mule' and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1842–1851, doi.org/10.1093/neuonc/noad080
编译：郜彩斌（宁夏医科大学总医院）
包括父母职业、家庭收入和社区环境在内的社会决定因素是健康和患病儿童认知结果的预测因素；然而，很少有儿科肿瘤学研究调查过这种关系。本研究利用经济困难指数（EHI）来衡量社区层面的社会和经济状况，以预测接受适形放射治疗的脑肿瘤儿童（BT）的认知结果。
本研究对241名接受前瞻性、纵向、II期适形光子放射治疗（54-59.4 Gy）的儿童脑瘤患者（52%为女性，79%为白人，放疗时年龄为7.76±4.98岁）完成了10年的系列认知评估（智商[IQ]、阅读、数学和适应性功能）。美国人口普查区级的EHI分数被计算出来，以得出一个整体EHI分数：失业、依赖、教育、收入、拥挤的住房和贫困。同时从现有文献中提取了已建立的社会经济地位（SES）测量方法。
结果：相关性检验和非参数检验显示EHI变量与其他SES测量方法具有适度的方差。收入、失业和贫困与个体SES测量方法的重叠最多。线性混合模型（考虑到性别、放疗时的年龄和肿瘤位置）显示EHI变量预测了所有认知变量在基线时的值以及智商和数学随时间的变化，其中EHI总体和贫困是最一致的预测因子。经济困难程度越高，认知分数越低。
结论：社区层面的社会经济状况测量有助于了解儿科BT幸存者的长期认知和学术成果。未来需要进一步研究贫困的驱动因素以及经济困难对患有其他灾难性疾病的儿童的影响。
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健康的社会决定因素：被遗忘的儿童脑肿瘤幸存者神经认知风险的预测因子
EDITORIAL
Matthew D Hall and Rupesh Kotecha
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1852–1853, doi.org/10.1093/neuonc/noad127
编译：万大海 （山西医科大学第一附属医院）
神经认知障碍是放疗在儿科和成人脑瘤患者已知的不良副作用。神经认知障碍可在多个领域中表现，包括记忆、注意力、处理速度、执行功能，特别是对于儿科和年轻的成年患者，还有智力商数（IQ）。儿童如果出现神经认知障碍，可能在学习进度上落后于同龄人，从而导致学习成绩不佳、无法完成学业和接受高等教育、无法维持全职工作并独立生活。
关于放疗后神经认知障碍的数据已经广为人知，因此医生可能会延迟或拒绝给予某些脑瘤患者放疗。海马和其他对射线敏感的脑亚结构的放疗剂量与神经认知障碍的风险直接相关。然而，我们也知道脑瘤本身的存在、手术次数和手术方式、以及全身/鞘内/囊内化疗的使用在放疗之前也会导致可测量的神经认知障碍。年轻年龄、脑积水、抗癫痫药物、皮质类固醇、听力损失、代谢/内分泌功能障碍、其他医学并发症以及较低的社会经济地位也会影响基线和治疗后神经认知功能。
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高危染色体变异1q+和6q-在复发后颅窝A组室管膜瘤中显著增加——多中心研究报告
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
Andrew M Donson and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1854–1867, doi.org/10.1093/neuonc/noad096
编译：王风景 万大海 （山西医科大学第一附属医院）
后颅窝A组室管膜瘤（PFA)在所有室管膜瘤（EPN)复发率最高，预后最差。复发性PFA的生物学基础仍然未知，DNA甲基化检测的拷贝数变异（CNVs)以染色体1q+和或6q-为主，均视为PFA的高危因素。
我们对PFA患者通过匹配初发和复发样本，进行了一项大型多中心研究。95名PFA室管膜瘤患者被纳入研究；初发后中位总生存期（OS）为69个月，初发后中位无进展生存期（PFS）为24个月；第1 次复发后的中位PFS为16.6个月。临床预后相关性使用多变量分析进行评估。研究表明，全切除（GTR)后复发的患者比因不完全切除而复发的患者有更高的临床侵袭性。在初发时，51%的PFAs被归为WHO3级，在第1次复发时增加至69%。 在第1次复发时，WHO3级与较短的OS显著相关，且第1次复发后死亡风险增加5.7倍。
DNA甲基化用于检量染色体CNVs，并对匹配的初发和复发PFA中的CNVs进行单细胞分析，没有发现罕见的复发相关CNV亚克隆证据。初发样本的CNV情况与已发表、更大的PFA队列结果一致。在之后的复发样本中，观察到染色体获得和丢失的比例逐渐增加。其中，1q+和6q-与OS的关系是一致的。多因素分析显示，1q+和6q-分别增加死亡风险4.3倍和4.2倍，合并1q+和/或6q-死亡风险增加了6.1倍。同时研究表明，open sea区CpG低甲基化使PFAs易发生1q+和6q-CNVs。
我们观察肿瘤细胞亚群在复发时演变为分化程度较低的表型，对比初发和第1次复发肿瘤和非肿瘤亚群比例间发生的变化，其中最明显的就是UEC-A，首次复发平均比初发时高2.48倍；染色体1q+和6q-u并存与UEC-A有关。相反，向室管膜细胞分化的TEC-D亚群在复发时显著减少。此外，COL9A2（IX型胶原ａ2）的免疫组化评分似乎有希望作为UEC- A细胞群的标记物，值得进一步研究。
本研究是目前匹配初发和复发PFA样本量最多的相关研究，明确了复发病例CNVs明显增加，最主要的是1q+和6q-，并且经常同时发生，其生存预后更差。通过欧洲BIOMECA研究，已证明是在前瞻性室管膜瘤临床试验中，应选择拷贝数变异病例的适当方法。目前，甲基化分析不是常规诊疗程序的一部分，但这种诊断模式正在变得越来越广泛。未来，理想的前瞻性研究需要确立DNA甲基化分析作为PFAs易感染色体不稳定性的早期预测指标，这可能与1q +和/或6q – PFAs相关的病例分层，也可能与额外的高风险研究臂设计有关。
本研究揭示了1q+/6q−PFA的生物学特性，有助于开发针对高风险PFA的实验性治疗。1q + / 6q -在复发时的高发生率以及与此相关的生存期缩短，提示临床前治疗研究应使用1q + / 6q - PFA模型进行检测。
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复发后颅后窝A型室管膜瘤没有安全的避风港：改变风险分组的时机到了吗？
EDITORIAL
Jordan R Hansford and David D Eisenstat
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1868–1870, doi.org/10.1093/neuonc/noad129
编译：杜铭 万大海 （山西医科大学第一附属医院）
Donson等一项后颅窝A组室管膜瘤（PFA EPN）的纵向、多中心回顾性研究中，使用DNA甲基化、批量RNAseq、单核RNAseq和免疫组织化学（IHC），证明了1q增加（1q+）和6q丢失（6q−）的拷贝数变异（CNV）是超高风险室管膜瘤（UHR）的特征。其发生基础是异染色质相关open sea区”CpG低甲基化，可能使患者易发生上述CNV。染色质结构开放与DNA片段重复已被认为与DNA不稳定和染色体变异有关。由于不良拷贝数变化和open sea区构象改变的结合，具有这些畸变的患者即使不是UHR，也应归于高风险分层。未来的研究必须将这些风险特征纳入患者的早期诊断，来优化患者的治疗方法以便获得更好的预后结果。
Mack等人报道，PFA室管膜瘤通过CpG岛超甲基化而在表观遗传学上沉默，导致在多梳抑制复合物（PRC 2）上的汇聚和通过H3K27甲基化对细胞分化基因的抑制。因此免疫组织化学检测H3K27三甲基化缺失(H3K27me)作为PFA亚型的预测方式。在目前研究的一组患者中，12名患者中有11名在首次复发时保留了H3K27me的缺失。在临床实践中，H3K27Me标记物也可与H3K27M免疫组化联合用于诊断弥漫性中线胶质瘤(DMG)。在DMG中，约20%的人没有典型的H3.3/3.1K27M突变，但也表现出H3K27me3缺失。其它研究也在室管膜瘤中发现了罕见但偶尔发生的H3K27M突变。此外，PFA中不良的CNV也与DMG预后不良有关，1q+与H3.1K27M(但不是H3.3K27M)和6q−的预后不良相关。这些发现支持了PFA和DMG的潜在生物学机制趋同，以及PFA和DMG的治疗耐药性相似。
鉴于室管膜瘤中的广泛甲基化存在，研究人员尝试调节表观基因组以改善临床结果。使用DNA甲基转移酶抑制剂（阿扎胞苷）联合化疗，希望可以克服肿瘤缺乏化疗敏感性的问题。然而，由于PFA细胞中存在相对于高甲基化CpG岛区域的低甲基化区域，上述方案可能导致染色体重排。
作者对部分配对的病人样本进行了空间转录组学研究，在复发的高风险患者中筛选出一种独特的、高度耐药的、未分化神经上皮前体细胞样细胞（UEC-A）亚群。此外，针对COL9A2（胶原蛋白Ⅸα2型）的免疫组织化学评分，显示出其作为该UEC-A细胞亚群标志物的前景。与该亚群细胞共定位的还有非肿瘤髓系免疫细胞，可能成为UHR患者的一个独特免疫治疗靶点。PFA脑室管膜瘤的免疫治疗目前并没有成功。然而，在对UHR患者的肿瘤微环境相互作用有更多了解后，针对其他免疫介质的新药物可能会更有效，例如用于髓系免疫激活的抗CD47药物。
作者建议采用甲基化分析并将其纳入病理科未来的临床试验和肿瘤分类中。虽然我们完全同意，但除了北美、欧洲和澳大利亚的学术中心之外，大多数国际中心无法进行这种测试。重要的是，需要通过甲基化组分析来验证open sea区低甲基化的存在。对于那些尚无法进行甲基化分析的国家，应鼓励使用传统可靠的非整倍体分析方法，并将其应用于针对高风险复发患者群体的新型临床试验中。
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最佳的生物标志物方案以精准国际室管膜瘤临床试验中的诊断、预后及分层:一项BIOMECA研究
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
Rebecca J Chapman and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1871–1882, doi.org/10.1093/neuonc/noad055
编译：睢英 万大海 （山西医科大学第一附属医院）
准确识别脑肿瘤亚群分子特征非常重要。本研究是为了建立更准确和可重复的室管膜瘤亚组生物标志物检测技术。研究对象是参与国际儿科肿瘤学会(SIOP)室管膜瘤II期试验的147例患者。经6个欧洲BIOMECA实验室检测，使用Cohen 's或Fleiss 's kappa分析评估标志物检测的室间一致性，以确定各检测技术的可重复性。
检测方法包括：EPIC 850K甲基化阵列的表观遗传谱分析;免疫组化(IHC)检测核p65-RELA、H3K27ME3和Tenascin-C (TNC);通过荧光原位杂交(FISH)和多重连接依赖探针扩增(MLPA)进行拷贝数分析（1q+、 CDKN2A缺失)，并与MIP(分子倒置探针;全基因组)和DNA甲基化阵列(全基因组)联合应用;利用RT-PCR、DNA测序、Nanostring和break-apart FISH分析ZFTA-和yap1融合。
再根据DNA甲基化分析和通过PCR和/或靶向测序方法鉴定融合物的标准，评估P65免疫组织化学诊断带有RELA融合物的幕上室管膜瘤。使用Heidelberg脑肿瘤甲基化分类器对阵列数据进行分析。结果显示：65.3% (n = 96/147)为EPN-PFA, 15% (n = 22/147)为ST-ZFTA融合阳性。
H3K27ME3免疫组化检测，结果证实PFA患者H3K27ME3表达缺失，而PFB患者保留表达；H3K27ME3的免疫组化缺失是EPN-PFA的可重复和准确的替代标志物(3个中心的灵敏度为99%-100%)。Tenascin-C（TNC）IHC阳性染色作为PFA诊断的预测因子敏感性分别为97.9%和91.7%，特异性分别为60%和70%。检测准确率分别为94.3%和89.6%。
室管膜瘤中是否存在ZFTA和YAP1基因融合，对免疫组化、FISH、RT-PCR、测序和Nanostring技术检测进行评估。发现当P65免疫组化结合DNA甲基化谱和靶向测序或PCR融合转录物分析，对RELA-ZFTA整合基因的识别灵敏度分别为100%和88.9%，特异性分别为85.7%和100%。IHC对P65-RELA检测结果，与FISH和基于RNA分析结合，有效地鉴定了ZFTA和YAP融合的幕上室管膜瘤。
对于1q扩增，MIP检测的灵敏度和特异性分别为94.7%和100%。与基于甲基化的评估相比，测试准确率为99.2%。使用多重连接依赖探针扩增(MLPA)试验检测1q扩增的敏感性和特异性分别为94.7%和100%;与基于甲基化的评估相比，测试准确性为99.2%。评估CHR。使用FISH技术，仅显示57%的室间一致性、灵敏度和特异性均较低。因此，对于CNVs检测(1q扩增和CDKN2A损失)，MIP、 MLPA和DNA甲基化的检测显示出更高的准确性。
BIOMECA的研究提出了临床试验中标准化室管膜瘤生物标志物的建议，包括CORE和CORE Plus模型。CORE检测包括免疫组织化学和DNA甲基化分析，代表了目前可用于分层和诊断的检测手段。而CORE Plus检测，是针对具有挑战性的病例和在研究环境中使用，具有额外的优势，包括MIP和RNA-NGS测序。这样就可以帮助临床试验进行过程中，在资源有限的情况下选择合适的检测方法，提出了明确的见解，与2021年WHO CNS5分类中室管膜瘤诊断的基本和理想标准相符。
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司美替尼在无法手术的神经纤维瘤病1型患儿中的长期安全性和有效性：一项1/2期临床试验
Andrea M Gross and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1883–1894, doi.org/10.1093/neuonc/noad086
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
神经纤维瘤病1型（NF1）是一种遗传性疾病，其特征为皮肤神经纤维瘤和潜在的内部器官病变。对于无法手术的NF1患儿，药物治疗是一个重要的治疗手段。司美替尼（Selumetinib）是一种丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制剂，被广泛用于NF1的治疗。在先前发表的I/II期临床试验（SPRINT，NCT01362803）中，司美替尼缩小了无法手术的神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PN）的体积，为神经纤维瘤病1型（NF1）患儿提供了临床益处。在先前的出版物的数据截止日期（DCO）时，65％的参与者仍在接受治疗。本报告提供了这些研究的最多5年的额外安全性和有效性数据。
本次研究包括来自I期和II期，第1层研究的资料，该研究包括临床上有意义的PN相关发病率的参与者。参与者接受了连续的司美替尼给药（1个周期=28天）。安全性及疗效数据截止至XXXX年XX月XX日。通过容积磁共振成像分析评估PN反应：经确认的部分反应（cPR）在连续两次评估中基线下降≥20％。
结果：对于入组的74名儿童（中位年龄10.3岁；范围3-18.5岁），总cPR率为70％（52/74）；治疗的中位持续时间为57.5个周期（范围1-100）。反应通常持续存在，59％（44）持续时间≥12个周期。肿瘤疼痛强度（n=19，P=0.015）和疼痛干扰（n=18，P=0.0059）在48个周期时表现出持久的改善。没有发现新的安全性信号；然而，一些已知的司美替尼相关的不良事件（AEs）在几年的治疗后首次出现。这些额外数据进一步证实了司美替尼在无法手术的NF1患儿中的长期安全性和有效性。
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将小儿脑肿瘤定位到发育中的小脑中的起源
Mapping pediatric brain tumors to their origins in the developing cerebellum
Konstantin Okonechnikov and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1895–1909, doi.org/10.1093/neuonc/noad124
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
小脑是大脑的一个重要组成部分，负责协调运动、维持平衡以及调节肌肉张力等功能。在儿童期，小脑经历了显著的发育过程，包括细胞增殖、迁移和分化等阶段。这些发育过程中的任何异常都可能导致肿瘤的形成。儿童脑肿瘤，尤其是那些起源于小脑的肿瘤，是儿童期最致命的疾病之一。了解这些肿瘤的起源和发育过程对于制定更有效的治疗方案和改善患者预后至关重要。
儿童小脑肿瘤主要有三种类型：髓母细胞瘤（MB）、后颅窝室管膜瘤（PFA-EPD）和毛细胞星形细胞瘤（PA）。这些肿瘤具有不同的起源和生物学特性。
1.髓母细胞瘤（MB）起源于小脑的外颗粒层细胞，这些细胞在正常情况下会迁移到小脑皮层并形成神经元。然而，在某些情况下，这些细胞会发生异常增殖，形成肿瘤。髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，具有高度侵袭性。
2.后颅窝室管膜瘤（PFA-EPD）起源于小脑室管膜细胞，这些细胞位于小脑室系统内，负责产生脑脊液。室管膜瘤通常生长缓慢，但可能侵犯周围脑组织并引起严重的神经系统症状。
3.毛细胞星形细胞瘤（PA）起源于小脑星形细胞，这些细胞是支持神经元的重要成分。毛细胞星形细胞瘤通常生长缓慢，并可能通过手术切除实现治愈。
为了将这些肿瘤映射到发育中的小脑，我们需要深入研究小脑发育的分子和细胞机制。例如，了解哪些基因在小脑发育过程中起关键作用，以及这些基因的突变如何导致肿瘤的形成。此外，还需要研究小脑发育过程中的细胞信号通路和微环境因素，以了解它们如何影响肿瘤的发生和发展。
本次研究，我们使用由176645个细胞组成的正常发育中的人类小脑的单核图谱作为参考，通过基因集变异分析、相关性分析和单细胞匹配技术，对4416个肿瘤的bulk和单细胞转录组数据进行了深入比较。
结果发现，后颅窝室管膜瘤可能起源于小脑中的星形胶质细胞谱系，后颅窝毛细胞星形细胞瘤可能起源于少突胶质细胞谱系，并且编码呈递抗原的MHC II基因在这些肿瘤中特别富集。本次研究证实了SHH和Group 3/4型髓母细胞瘤起源于颗粒细胞和单极刷状细胞谱系。放射诱导的胶质瘤主要起源于小脑胶质细胞谱系，其起源与原发性髓母细胞瘤不同。我们鉴定了在起源的小脑细胞谱系中表达的肿瘤基因和肿瘤特异基因；这两类基因集都是未来研究的有前途的治疗靶点。
本次研究证实肿瘤内的单个细胞可能类似于特定发育谱系中的不同细胞类型。因此，我们提出肿瘤可能从小脑“起源谱系”中的多种细胞状态发展而来。通过将这些研究成果应用于临床实践，我们可以更准确地诊断儿童小脑肿瘤，并制定针对性的治疗方案。例如，针对特定的基因突变或信号通路异常，可以开发新的靶向药物来提高治疗效果并减少副作用。此外，了解肿瘤的起源和发育过程还可以帮助我们预测患者的预后和制定更有效的康复计划。
总之，将儿童脑肿瘤映射到其发育中的小脑起源是一个复杂而富有挑战性的任务。然而，通过深入研究小脑发育的分子和细胞机制以及肿瘤的发生和发展过程，我们可以为儿童脑肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法，从而改善患者的预后和生活质量。
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人类白细胞抗原区域中的遗传多态性调节水痘带状疱疹病毒抗体反应与胶质瘤预后的关联
LETTER TO THE EDITOR
Stephen S Francis and others
Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1910–1912, doi.org/10.1093/neuonc/noad122
编译：王樑（空军军医大学唐都医院）
水痘带状疱疹病毒（VZV）是一种无处不在的α疱疹病毒，可引起水痘。在初次感染后，VZV在神经节中建立潜伏期，几十年后可以重新激活，导致严重的发病率（带状疱疹），有时甚至导致死亡。有证据表明，自人类出现以来，VZV就感染了人类，从而实现了长期共进化，其中VZV进化出了复杂的机制来躲避适应性免疫和固有免疫的双重攻击。
几十年的研究表明，对VZV感染的抗体反应史与较低的成人胶质瘤风险相关联，这是唯一与降低任何癌症风险相关联的病毒。我们最近扩展了胶质瘤-VZV反比风险关联以预测预后，表明对VZV的强烈抗体反应与更好的生存率相关联（n = 1378例胶质瘤患者）。
我们另外对UK Biobank（英国生物样本数据库）7895名参与者的16种常见病毒进行了全基因组关联研究，发现VZV抗体反应强度与第6染色体上的主要组织相容性复合体有关联。该区域的主要变异体是rs9273325-G，与VZV反应呈负相关（P = 8.2 × 10−28），并且标记了一个大约3Mb的连锁不平衡区域。虽然rs9273325很可能不是功能性变异体，但它标记了一组可以改变对VZV的免疫反应的HLA多态性，包括HLA-DRB1*0301等位基因。这一位点与VZV反应的相关性在转录组范围的分析中得到了进一步证实，这些分析检测到HLA-DQB1和HLA-DQB2在全血和脑组织中的表达存在显著关联。
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