《British Journal of Radiology》杂志 2024年1月 23日刊载[97(1153):180-185.]澳大利亚布里斯班Princess Alexandra Hospital,的Gishan Ratnayake , Michael Huo , Akash Mehta , 等撰写的《在伽玛刀立体定向放射外科治疗脑膜瘤计划中68Ga-DOTATATE PET-MRI的应用。Utility of 68Ga-DOTATATE PET-MRI for Gamma Knife® stereotactic radiosurgery treatment planning for meningioma》（doi: 10.1093/bjr/tqad026.）。
目的:
探讨在标准MRI上添加68Ga-DOTATATE PET/MRI对伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)治疗脑膜瘤靶体积描绘勾画的影响。
脑膜瘤多为良性肿瘤，约占所有原发性颅内肿瘤的30%伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)是一种非侵袭性的替代手术，可提供可比较的局部控制结果脑膜瘤的GKSRS治疗包括在一次治疗中精确地传递12-15 Gy的电离辐射，同时将对周围正常组织的剂量降至最低。WHO1级脑膜瘤在GKSRS后5年的局部控制率超过90%。
鉴于GKSRS预期的剂量梯度很大，准确的靶区定义至关重要，特别是对于靠近关键结构(包括视神经通路、脑干和垂体)的肿瘤钆对比剂MRI是目前肿瘤描绘勾画的标准。然而，颅底具有复杂的解剖结构，包括海绵窦、动脉和垂体等多个增强对比的结构。这与MRI伪影、骨浸润和术后瘢痕组织的存在一起，对准确定义肿瘤范围构成了重大挑战。MRI也很少提供硬脑膜尾征等可能包含疾病的程度的信息，这些疾病应该包括在治疗范围内。
PET/MRI分子成像的引入有可能改善GKSRS的靶体积描绘。DOTA-DPhe, 1 Tyr3 -octreotate (DOTATATE)是一种结合生长抑素受体(SSTR2)的放射性示踪剂，在脑膜瘤中高度表达早期的研究已经证明了另一种奥曲肽类似物68Ga-DOTATOC在PET和CT成像上的可行性，这导致脑膜瘤治疗量的显著改变。然而，与现代高清晰度MRI计划相比，同时使用PET/MRI仍在研究中。
本研究的目的是评估68GaDOTATATE PET/MRI与单独MRI在脑膜瘤GKSRS治疗计划中的价值。我们评估了总肿瘤体积(GTV)大小的定义和临床医生对轮廓勾画的一致性。
方法:
17例WHO 1级脑膜瘤患者的共18个病变接受GKSRS治疗，纳入前瞻性研究。除标准程序外，所有患者均接受治疗前68Ga-DOTATATE PET/MRI检查。5名临床医生分别根据标准MRI (GTVMRI)和PET/MRI (GTVPET/MRI)分别绘制肿瘤总体积(GTV)。使用Cohen’s Kappa统计量(CKS)、Dice相似系数(DC)和Hausdorff距离(HD)评估观察者间的一致性。统计学分析采用配对t检验和Wilcoxon符号秩检验。
成像
接受GSKRS治疗脑膜瘤的患者被前瞻性纳入一项机构伦理批准的研究(HREC/16/QPAH/043)。所有患者都进行了标准的GKSRS成像程序，包括放射外科当天的MRI (T1加权钆对比剂和T2薄序列)和计划的CT扫描。两者都是用Leksell立体定向头架完成的，MRI与CT共同登记。此外，在放射外科当天，参与者使用市售系统(西门子Biograph mMR)进行68Ga-DOTATATE PET/MRI检查。在单次静脉注射60mbq 68ga标记的DOTATATE，总容积为10ml或更少后45分钟，进行30分钟的脑PET采集。MRI采集与PET同步进行。随后将其与治疗当日数据集融合，并对治疗后的研究轮廓线进行回顾。
靶标体积勾画
PET/MRI数据被加载到GammaPlanVR软件(版本11.1.1)中，并为每个参与者共同注册。值得注意的是，在研究时，GammaPlan软件无法识别PET数据集的DICOM标头中保存的标准化摄取值(SUV)数据或窗口级别(0-5 SUV)。因此，使用DICOM标头的剂量数据手动计算16位PET图像对应的0和5 SUV的像素值，并手动输入GammaPlan软件(详细信息请参阅补充资料)。5名临床医生(包括接受过GKRS培训的放射肿瘤学和神经外科专家)独立绘制了总肿瘤体积(GTV)，定义为治疗可见的整个脑膜瘤。所有的轮廓都是在同一时间完成的。GTVMRI仅在MRI上进行轮廓。完成后，在MRI仍然可见的情况下，在另一个屏幕上打开PET，并生成GTVPET/MRI轮廓。单独在MRI和CT上定义的GTV称为GTVMRI，合并PET/MRI后称为GTVPET/MRI。临床医生对PET/MRI图像是不知情的，直到GTVMRI被定义，PET/MRI未用于患者的实际治疗。
轮廓勾画分析
为了评估观察者之间的一致性，我们使用了三个指标来评估参考轮廓和其他临床医生在MRI和PET/MRI上定义的每个病例的轮廓之间的比较;Cohen’s Kappa统计量(CKS)、Dice相似系数(DC)和Hausdorff距离(HD)。CKS是轮廓之间一致性的度量，定义为实际一致性(称为“观察到的”一致性)与偶然出现的预期一致性(称为“预期的”一致性)之间的差异。它输出一个范围在−100到100之间的值;.完全不一致(−100)，概率(0)以上没有一致，完全匹配(100)DC通过计算参考轮廓和其他轮廓的共同像素来计算两个实体的相似度，并将它们与两个轮廓的总像素值相加进行比较该系数的取值范围为0- 100，表示重叠的程度。高清测量轮廓和参考轮廓之间的最大距离(以毫米为单位)，反之亦然。高清度的大小建立了两个轮廓之间的相关性，例如，较小的高清度意味着较高的相似度与参考GTVMRI相比，我们评估了MRI和PET/MRI轮廓之间的观察者间一致性，以评估在五名临床医生中添加PET/MRI来描绘靶体积的效果(图1A)。
我们还比较了两个轮廓数据集之间的GTV大小。为了评估对观察者间可变性的影响，我们使用同步真实性和性能水平估计(STAPLE)算法为MRI (stapleemri)和PET/MRI数据(STAPLEPET/MRI)创建了一个单独的共识轮廓。STAPLE计算代表所需肿瘤体积的“真实”轮廓的概率估计。然后，我们将GTVMRI等高线与StapleMRI等高线进行比较，类似地，将GTVPET/MRI等高线与STAPLEPET/MRI等高线进行比较(图1B)。两名放射肿瘤学家在个案基础上对所有临床医生的轮廓进行了定性审查。不一致的区域和相邻的PET-avid结构通过直接可视化和两位临床医生之间的协议来确定。
统计分析
采用配对t检验比较每个观察者的MRI轮廓和PET/MRI的平均体积。通过Wilcoxon符号秩检验完成对CKS、DCE和HD的配对分析。使用GraphPad Prism(9.4.0版本)完成统计分析。所有检验的统计学显著性均为P<0. 05。
结果:
PET/MRI的增加显著增加GTV等高线体积(GTVPET/MRI平均3.59 cm3 vs GTVMRI平均3.18 cm3, P = 0.008)。以治疗前临床医生GTVMRI为参照，添加PET/MRI后，中位CK (87.2 vs 77.5, P = 0.006)和DC (87.2 vs 77.4, P = 0.006)显著降低，中位HD (25.2 vs 31.0, P = 0.001)显著升高。GTVMRI和GTVPET/MRI在观察者间轮廓再现性方面无显著差异。
从2016年9月到2020年2月，17名参与者患有18例脑膜瘤(放射诊断或组织学证实为1级;招募了1 / 4的GKSRS。中位年龄54岁，以女性居多(n = 14)。脑膜瘤主要位于脑桥小脑角(n=6)和海绵窦(n=5)。其他患者特征和轮廓比较见表1。患者均无放疗史。
从5名临床医生研究和绘制的18例脑膜瘤中，89对图像(GTVMRI和GTVPET/ MRI)被纳入分析。其中一对轮廓在轴位上不连续，因此无法进行STAPLE体积计算，因此将其排除在以STAPLE作为参考轮廓的分析之外。DOTATE PET/MRI参数摘要见补充表S1。
与单独的MRI参考轮廓线相比，在MRI中添加PET的观察者之间存在更大的分歧(图2)。中位CKS (87.2 vs 77.5, P 0.001)和DC (87.2 vs 77.4, P 0.001)显着降低，HD (25.2 vs 31.0, P 0.001)显着升高。配对分析(图3A)显示，GTVPET/ MRI的平均等高线体积(3.59 cm3±2.48标准差，SD)显著大于GTVMRI的平均等高线体积(3.18 cm3±1.91,P 0.001)。在18个病变中，14个病变GTVPET/MRI轮廓体积较大。使用GTVPET/MRI时，部分体积轮廓变化较大，5例体积大小增加超过2 cm3，最大变化为6.2 cm3(图3B)。
当体积与各自的STAPLE体积进行比较时，使用PET/MRI的观察者间轮廓再现性没有显着变化。与GTVPET/MRI相比，GTVMRI的中位ck与GTVMRI相似(83.8 vs 86.6, P=0.82)， DC也是如此(86.2 vs85.6, P 0.11)和HD (27.9 vs 28.8, P 0.63)。无论成像方式如何，所有肿瘤亚位的CKS都是相似的(图4)。
在定性回顾中，PET/MRI显示的病灶体积较小，分别位于蝶骨脊、幕、桥小脑角(CPA)和Meckel 's 腔。PET/MRI上病灶较大的有14个;四个在中央动脉，四个在海绵窦。对于CPA肿瘤，最常见的观察者间差异区域是沿幕，PET/MRI主观上提高了一致性(图5A和B)。对于海绵窦病变，最大的不确定性区域是沿幕的延伸和颈动脉的被套程度，PET/MRI主观上改善了这一点(图5C-H)。
讨论：
我们报道了第一批使用联合GKRS68Ga-DOTATATE PET/MRI完整治疗脑膜瘤患者的研究之一。我们的研究表明，当合并PET/MRI数据时，与单独的MRI相比，所有五名临床医生的GTV轮廓发生了显著变化，但总体而言，所有指标的观察者间一致性没有显著变化。
在我们的研究中，PET/MRI的加入导致靶体积大小增加，少数靶体积明显增大。这与Gehler等人使用[68]-Ga-DOTATOC PET/CT的早期研究结果相似，该研究发现50%的患者基于PET的GTV比MRI 更大。然而，其他研究如Graf等发现添加[68]-GADTATOC PET/CT数据导致GTV体积总体减少。然而，他们注意到，PET的加入导致平均1.5 cm3的额外体积被包括在内，这是单独的MRI所遗漏的。最近发表的一项研究调查了术后(18/25)和完整(7/25)脑膜瘤的添加[68]-GaDOTATATE PET/MR，结果显示PET/ MRI的总体中位体积更低。然而，当评估完整脑膜瘤时，只有PET/MRI的中位GTV从14.96 cm3 (IQR 2.96-34.27)增加到16.67 cm3 (IQR 3.30-55.18)。体积变化本身不足以评估PET/MRI等新型诊断工具的影响，因为临床显著的变化可能导致包括原本模棱两可但PET敏感的组织，或排除非PET敏感的轮廓组织。
直观上，PET应该能够提高轮廓一致性，但我们发现添加PET/MRI后观察者之间的一致性并没有更好。有可能PET/MRI的益处主要是针对特定部位的肿瘤，因此这种效果在整个队列中被稀释了。在定性回顾中，这似乎是CPA，天幕和海绵窦病变的情况;然而，需要进一步研究更多的病变数量来验证这一发现。然而，这没有在数量上反映出来，可能是由于所有地方的影响不一致。例如，对于海绵窦的脑膜瘤，PET可能有助于确定某些方向的GTV，但对垂体和颈动脉的作用不大，这也是本质上需要PET的正常结构。Maclean等的一项研究也注意到轮廓在观察者之间的显著差异，PET/CT只略微改善了轮廓，PET/ MRI没有进一步改善一个挑战是缺乏SUV阈值，导致在实践中对轻度增加的狂热区域的变化和更多地依赖于MRI来轮廓肿瘤边缘PET的分辨率也低于MRI，这可能会减少其在不规则形状目标区域的应用。
几项研究描述了68-Ga DOTATATE PET/MRI在脑膜瘤手术或放疗后治疗后的应用。对20例WHO分级2-3级病变患者进行的一系列研究表明，该技术有助于区分反应性硬脑膜增厚与治疗性肿瘤和进展性肿瘤，并发现MRI未见的其他脑膜瘤。68-Ga DOTATATE在描绘骨骼受损伤方面显示出特别的益处。另一组37例脑膜瘤全切除后发现PET/MRI能够预测残留病变的存在，准确率为90%。本研究的优势包括前瞻性招募，在GTV描绘之前对观察者彼此和PET/MRI图像进行盲化，以及使用共识的STAPLE方法来分析目标体积。
本研究的局限性是观察人数相对较少，GTV描绘时提供的临床信息有限，以及如何最好地应用PET/MRI数据没有达成共识。此外，在每个解剖亚位中有少量病变，限制了基于位置的PET/MRI效用分析。
总之，对于GKSRS治疗脑膜瘤规划，在高质量MRI已经非常有效的情况下，不太可能需要DOTATATE PET/MRI来改善靶标描绘或减少观察者之间的差异。观察者之间GTV划定的差异可能受到脑膜瘤位置的影响，以及对如何最好地将PET/MRI数据纳入GTV勾画缺乏共识。需要更大规模的研究来调查[68]-Ga DOTATATE PET-MRI是否对临床结果和毒性有影响，以及对这种额外方式的成本效益进行调查。
结论:
增加68Ga-DOTATATE PET/MRI用于脑膜瘤GKSRS靶体积描绘与GTV体积增加和观察者间差异更大有关。PET/MRI不影响观察者间轮廓的再现性。
对于接受GKSRS的脑膜瘤患者，在MRI上添加PET/MRI进行体积描绘勾画，与治疗临床医生基于MRI的轮廓相比，可导致更大的GTV大小和显着变化。然而，与客观共识量相比，观察者间轮廓再现性没有显著变化。这些发现表明，在未选择的脑膜瘤GKSRS患者中，使用PET/MRI成像进行靶体积体积描绘时应谨慎，需要进一步的研究来确定其在这种情况下的临床应用。
知识进展:本研究为68Ga-DOTATATE PET/MRI对GKSRS治疗脑膜瘤的GTV描绘和观察者间一致性的影响提供了新的见解，突出了其提高GKSRS治疗准确性的潜力。
