《Medicine (Baltimore)》杂志 2024年2月 2日在线发表韩国Chonnam National University Research Institute of Medical Science的Yeong Jin Kim  , Kyung-Sub Moon, Sue Jee Park, 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗作为在连续成像中被识别为生长中颅内脑膜瘤的初始主要治疗方法。Gamma knife radiosurgery as primary management for intracranial meningioma identified as growing on serial imaging》（doi: 10.1097/MD.0000000000037082.）。

伽玛刀放射外科(GKRS)已成为一种非常有效的治疗颅内脑膜瘤的方式。然而，尚不清楚GKRS治疗主动监测中所发现的生长中的脑膜瘤的作用。本研究旨在探讨GKRS治疗生长中的脑膜瘤的长期结果。

脑膜瘤是最常见的颅内非恶性肿瘤，主要表现为良性行为，其特点是侵袭和复发的可能性低。]磁共振成像(MRI)的进步和使用的增加导致脑膜瘤的偶然检测增加，主要归因于脑成像在健康检查，轻微头部损伤和非特异性神经系统症状中的广泛使用。因此，大量偶然发现的脑膜瘤现在面临着临床医生是否干预或采取主动监测方法的决定。这种方法为症状进展或放射影像学观察到的肿瘤生长保留治疗干预。偶然发现的脑膜瘤的自然史是不确定的。各种调查报告脑膜瘤的可能性增大到24%至70%。在至少30%的病例中，侵袭性手术最终可能被证明是不必要的。即使生长，它们中的大多数也生长缓慢。

尽管偶然发现的脑膜瘤的发病率越来越高，并且合理地将主动监测作为初始治疗方法，但目前缺乏全面的研究来解决在主动监测期间肿瘤大小增加时的最佳治疗策略。手术干预虽然经常被推荐用于生长中的脑膜瘤，但由于其作为侵袭性手术的固有潜在显著发病率和死亡率，因此需要谨慎的方法。现有的伽玛刀放射外科(GKRS)治疗生长中的脑膜瘤的研究虽然提供了信息，但往往是零碎的，因为它们只涵盖了总体患者群体的一个子集。遗憾的是，在科学领域，专门针对生长中的脑膜瘤的GKRS的专门探索仍然明显缺乏。

为了解决这一关键的知识缺口，我们在我们的单中心机构开展了一项回顾性研究，专门关注以前未经治疗的生长中的脑膜瘤患者。本研究旨在全面评估GKRS作为生长中的脑膜瘤的干预措施的有效性和安全性，为这一特定临床情况的最佳治疗策略提供帮助。

方法

回顾性分析了2004年至2021年期间接受GKRS作为生长中的脑膜瘤初始主要治疗的患者。生长中的脑膜瘤被定义为:肿瘤体积(TV)较先前影像增加10%。纳入了59例接受GKRS作为初始主要治疗的患者，随访期至少为12个月。综合临床、放射影像学和手术资料进行分析。在GKRS治疗前后对所有肿瘤进行连续TV评估。肿瘤进展和消退被定义为与治疗前图像相比，TV分别增加或减少>10%。

患者人群和研究设计

这项回顾性研究是一项单中心研究，涉及2004年至2021年期间因未经治疗的生长性脑膜瘤而接受GKRS治疗的连续患者。本研究遵循赫尔辛基宣言(2008年第六次修订)进行，并满足患者匿名的所有要求。该研究得到全南国立大学华顺医院机构审查委员会(CNUHH-2023-124)的批准。研究纳入标准如下:经神经外科医生和神经放射科医生证实，磁共振成像(MRI)的神经影像学特征与颅内脑膜瘤相符，肿瘤生长中，临床和放射影像学随访GKRS≥12个月。在对比增强的T1加权MRI上，脑膜瘤被定义为均匀增强，轴外，硬脑膜基底病变，有硬脑膜尾征。排除标准包括术前切除或放疗，GKRS、多发性脑膜瘤的临床和放射影像学随访12个月。患者选择过程如图1所示。最终，59例患者被纳入本研究。收集的资料包括患者人口统计学和相关病史、肿瘤特征、放射影像学特征、GKRS治疗细节和临床结果。

伽玛刀放射外科

2011年之前使用Leksell Gamma Unit C型进行立体定向放射外科，2011年之后使用Perfexion型，使用GammaPlan软件(Elekta)进行治疗计划。放射外科在局部麻醉(利多卡因)下进行，无镇静。安装Leksell立体定向框架后，进行高分辨率MRI以获得有关肿瘤形状和体积的信息。治疗计划由一名神经外科医生和一名医学物理师执行。

临床和放射影像学随访

在GKRS治疗之后，实施了结构化的随访协议。在GKRS治疗后6个月进行初步临床和放射影像学评估，随后进行为期2年的年度评估，随后进行两年一次的评估。如果患者出现新的神经系统体征或症状，或者如果临床适应证需要，建议更频繁的随访检查。在这些随访期间，患者接受了全面的神经系统检查，并仔细记录了任何紧急神经体征或症状。回顾脑MRI，并由神经外科医生和神经放射学家评估肿瘤对GKRS的反应。

使用Elements软件(Brainlab AG)对肿瘤体积(TV)进行定量分析。该分析涉及使用对比增强T1加权MRI序列。在GKRS干预前和干预后，对所有肿瘤系统地进行了一系列体积评估。为了建立肿瘤生长的可靠定义，通过随机选择和重新分析来自10个不同肿瘤的成像样本来确定误差范围。这项严格的分析导致平均误差范围为5.53%(95%置信区间[CI] 1.63%-9.81%)。利用CI的上界，将相对体积增加10%作为定义肿瘤生长的阈值。在本研究的所有病例中，与之前的TV相比，GKRS之前的TV显示出超过10%的增加。当最后一次随访时TV下降到GKRS前基线体积的±10%以内时，肿瘤稳定。从基线到最新的神经影像学研究，肿瘤进展和消退分别以TV增加或减少超过10%来表示。使用T2加权MRI或肿瘤周围的液体衰减反转恢复图像评估肿瘤周围水肿的存在。

结果

中位随访41个月(15-197个月)，16例患者TV保持不变(27.1%)，41例患者TV下降(69.5%)，2例患者TV增加(3.4%)。多因素分析显示，TV (cm3)(风险比[HR]， 1.107;95%置信区间[CI]， 1.002-1.222;P = 0.045)和体积生长率(%/yr) (HR, 1.013;95%CI, 1.000-1.025;P = 0.04)与肿瘤进展显著相关。11例患者(18.6%)出现新的或加重的症状。在多因素分析中，预测神经功能新生或恶化的因素是先前存在的钙化(HR, 5.297;95%CI, 1.328-21.124;P = .018)。当应用于生长中的脑膜瘤时，GKRS治疗显示出有希望的肿瘤控制水平和最小的神经退化风险。

患者人口统计和治疗参数

本研究共纳入59例患者，其中女性42例，男性17例，中位年龄66岁(48-85岁)。大多数患者是通过常规健康检查(n = 28, 47.5%)、非特异性神经系统症状(n = 22, 37.3%)和轻微头部损伤(n = 5, 8.5%)偶然诊断的。4例患者出现特异性肿瘤相关症状；然而，由于患者的个人情况，治疗一直推迟到肿瘤进展。在接受GKRS之前，24例患者出现非特异性症状，而5例患者出现特异性神经功能缺陷，包括失明(n = 1)、面部疼痛(n = 2)和复视(n = 2)。

GKRS治疗时的中位TV为2.15 cm3(范围0.20-48.10)。最常见的肿瘤部位包括凸面，其次是镰旁和矢状窦旁区。GKRS治疗的中位边缘剂量为12 Gy(范围12 - 14)，中位等剂量线为50%。值得注意的是，18例患者的边缘剂量超过12 Gy，而只有1例肿瘤的等剂量线为40%。治疗中使用的等中心点数中位数为15(范围2-69)。神经影像学和临床随访的中位时间分别为41个月(15-197)和43个月(15-197)。详细的患者统计资料和放射外科处方参数列于表1。

放射影像学预后和放射外科的动态反应

总体而言，57例患者(96.6%)在中位神经影像学随访时间41个月(15-197个月)后被确认为肿瘤控制(表2)。放射学无进展生存率(PFS)在5年和10年分别为98%和93%。在12个月的随访中，16例患者的体积较基线短暂增加了10%，随后所有这些病例的肿瘤都进行性消退(图2)。在最后一次MRI评估中，41例(69.5%)肿瘤体积减小，16例(27.1%)肿瘤保持稳定。1例患者TV为3.20 cm3, GKRS前体积变化率最高(315%/年)，术后48个月放射影像学进展，行显微手术切除。组织学结果为WHO1级脑膜瘤。另一例TV为20.6 cm3，体积第二大，从GKRS后18个月开始连续放射学进展。在12年随访时间点，肿瘤从基线时的20.6 cm3增加到41.8 cm3。由于社会经济地位的原因，病人拒绝进一步治疗。cox回归分析中，TV (cm3) (HR[风险比]，1.107;95% ci, 1.002-1.222;P = 0.045)和体积生长率(%/yr) (HR = 1.013;95% CI[1.000-1.025];P = 0.04)与在最后一次脑MRI随访时TV 增加10%的可能性相关(表3)。

临床结果

中位临床随访时间为43个月(15-197个月)，无肿瘤相关或程序性死亡记录。11名患者(18.6%)在GKRS后出现新的或恶化的神经系统症状，中位时间为17个月(范围4-87)(表2)。5年和10年的临床PFS分别为76%和66%。在多变量分析中，先前存在的钙化(HR, 5.297;95% ci, 1.328-21.124;P = 0.018)与新发症状或加重症状相关(表4)。

6名患者抱怨GKRS治疗后头痛。其中2例患者同时出现GKRS治疗后瘤周水肿，采用短期皮质类固醇治疗。另外1例患者有短暂的肿瘤生长，而另外1例患者经历了手术治疗后的肿瘤复发。其余2例患者未表现出任何特异性线索。6例患者经适当治疗后症状均消失。1例GKRS前复视患者，复视有一过性恶化伴肿瘤大小一过性增大，但随着肿瘤大小减小复视消失。三名患者抱怨记忆障碍，并进行了保守治疗。3例患者年龄均在70岁以上。其中两名患者在认知障碍发作前出现gkrs后短暂性病灶周围水肿。一例53岁女性左岩斜坡脑膜瘤患者在GKRS后出现多重疾病，包括同侧视野缺损、上睑下垂、偏瘫。GKRS随访18个月后的脑MRI系列显示TV持续增加。

总体而言，6例患者因肿瘤或GKRS治疗而出现永久性神经功能缺损，包括失明(n = 1)、复视(n = 1)、痴呆(n = 3)和多发性疾病(n = 1)。这个数字包括2例在最初脑膜瘤诊断时有症状，后来没有表现出改善。

GKRS治疗后相关的放射副反应

在研究队列中，4例患者(6.8%)在行GKRS前有肿瘤周围水肿史。在GKRS治疗之后，值得注意的是，11例患者(18.6%)在治疗后的最初12个月内出现了新发或加重的水肿。值得注意的是，GKRS治疗后放射诱导水肿的中位发病时间为6个月(范围4-9)。在这个亚组中，4例患者经历了先前存在的水肿进展，而7例患者在GKRS后出现了新生水肿。值得注意的是，水肿患者中有5例出现症状表现，均通过皮质类固醇治疗得到有效控制。6例无症状水肿患者留置警惕观察。在一项多变量分析中，先前存在的肿瘤周围水肿是辐射诱导水肿的重要预测因子(HR, 9.74;95% ci, 2.81-33.69;P <0.001)(表5)。

讨论

生长中的脑膜瘤的患者人数预计会增加，因此选择合适的治疗方法需要更多的关注和研究。最近的研究表明，35%至62%的脑膜瘤是偶然发现的。考虑到这些偶发脑膜瘤的自然病程通常是无痛的，当代指南提倡每年监测一次，并将连续成像作为首选的治疗策略。偶发脑膜瘤的主动手术或GKRS治疗可有效控制肿瘤，但对某些患者可能是不必要的手术。在一项大型多中心匹配队列研究中，与主动监测相比，GKRS治疗显示出对无症状脑膜瘤的优越放射影像学控制。然而，它在控制神经系统症状方面并没有表现出明确的优势，许多在主动监测下的患者没有显示出明显的体型变化。在主动监测中，24%至70%的偶发脑膜瘤可见体积增大。对于这种常见的生长中的脑膜瘤，目前缺乏全面的治疗策略。

手术切除是治疗脑膜瘤的主要方法。然而，它的适用性取决于多种因素，如其侵袭性和实现全切除的可行性，肿瘤与关键神经血管结构的关系，患者年龄和合并症，所有这些都可能导致潜在的发病率和死亡率。GKRS用于脑膜瘤治疗已有20多年的历史，其治疗脑膜瘤的有效性和安全性已得到广泛认可。GKRS为原发性和术后残留或复发脑膜瘤提供了另一种选择，具有侵袭性小、死亡率低、神经功能保存等优点。此外，国际立体定向放射外科学会推荐放射外科作为无症状或轻度症状脑膜瘤的主要治疗方式。

尽管回顾了目前关于脑膜瘤治疗的文献，但对于脑膜瘤生长的患者是否使用放射外科仍然很难决定。在这项研究中，一组59例因脑膜瘤生长而接受GKRS治疗的患者被纳入研究，影像学和临床随访期分别为41个月和43个月。GKRS似乎可以改变生长中的脑膜瘤的病程，减少肿瘤进展，从而减少额外手术治疗的需要。在中位随访约4年期间，几乎所有病例(96.6%)的肿瘤都得到了控制，只有4例患者(6.8%)在GKRS治疗后出现了新的永久性神经问题。治疗后脑膜瘤的TV下降率为69.5%(41/59)，稳定率为27.1%(16/59)。本研究中所有患者在最后随访时均保持功能独立。GKRS似乎为精心挑选的生长中的脑膜瘤患者提供了一种有价值的治疗选择。

本研究结果与以往使用GRKS治疗脑膜瘤的研究结果一致。先前对117例无症状脑膜瘤(包括生长中的脑膜瘤)患者的研究报告显示，5年和10年的放射学PFS分别为97%和94%，13例患者(11%)有永久性神经功能缺损。不幸的是，涉及生长中的脑膜瘤的病例数没有被描述，并且没有提供与GKRS有关的生长中的脑膜瘤的具体结果。Fu等报道了59例较大或记录的生长无症状脑膜瘤接受GKRS治疗，平均随访66个月。1例患者(1.7%)在GKRS治疗后出现放射影像学进展。5年和10年的临床PFS分别为90%和78%。然而，只有2例脑膜瘤患者被纳入研究。同样，Pikis等人回顾性评估了GRKS治疗无症状颅底脑膜瘤的疗效，包括13例生长中的脑膜瘤。中位随访58个月，GKRS治疗后所有肿瘤均得到放射影像学控制，1例患者(2.8%)出现永久性神经功能障碍。同样，在这份报告中，没有提供关于脑膜瘤生长的具体信息。我们的研究结果与先前使用GKRS治疗脑膜瘤的研究一致，对生长中的脑膜瘤有更具体的描述。

在决定GKRS是否适用于生长中的脑膜瘤时，应考虑几个因素。在我们的研究中，发现GRKS治疗前的TV和体积生长率(%/yr)都会影响治疗后肿瘤的放射学进展。先前的研究也表明TV是颅内脑膜瘤GKRS治疗后放射影像学肿瘤进展的重要因素。鉴于本研究是第一个专门关注应用GKRS治疗生长中的脑膜瘤的研究，之前没有数据测量GKRS之前TV变化的影响。因此，需要进一步的研究来积累全面的证据。在临床方面，在本研究中，先前存在的钙化是预测神经系统疾病新的或恶化的一个因素。先前存在的脑水肿也显示出影响新的或恶化的神经功能障碍的趋势，但无统计学意义。其他已知影响神经系统预后的因素包括TV和颅神经症状。颅内脑膜瘤接受GKRS后，瘤周水肿是较为常见的放射不良反应。几个危险因素，包括先前存在的水肿，位置，TV，辐射剂量已被报道与肿瘤周围水肿有关。与当前文献一致，本研究中先前存在的水肿似乎与辐射性水肿的出现有关。GKRS治疗脑膜瘤的目的是防止放射一下学进展和临床进展，无放射外科并发症。考虑到GKRS治疗的治疗体积，体积相对较小、生长速度较慢、无水肿和钙化的生长中的脑膜瘤似乎是GKRS的合理目标。

虽然我们的研究代表了GKRS对生长中的脑膜瘤的一系列明确的主题，但必须承认其局限性。首先，本研究的样本量相对较小，由于可供评估的患者数量有限，可能会影响统计分析。此外，由于不良事件的发生有限，进行多变量分析的研究能力降低。然而，值得注意的是，与治疗中考虑的因素相关的趋势可能仍然可以从数据中收集到。

此外，我们的研究受到回顾性设计的限制，这引入了源于患者选择标准和不统一的临床和影像学随访程序的固有偏差。这项研究跨越了大约20年，在此期间，GKRS技术、技术和神经影像学都取得了重大进展。根据患者治疗的时代，患者使用各种伽玛刀机型进行治疗，这增加了分析的复杂性。值得强调的是，我们的研究缺乏一个对照组来比较分析GKRS治疗的结果。为了对脑膜瘤患者的最佳治疗策略提供更可靠和明确的见解，未来的研究应优先考虑涉及更大患者群体的高质量研究。

结论

在这项单中心回顾性研究中，我们证实了GKRS治疗生长中的脑膜瘤的有效性和安全性。GKRS表现出值得称赞的肿瘤控制和最小的神经系统恶化。我们的研究结果提倡在主动监测中发现放射影像学肿瘤进展时考虑GKRS治疗。进一步的研究是必要的，以评估作用和改进患者选择放射外科治疗生长中的脑膜瘤。

这些发现为考虑将GKRS作为一种有价值的治疗选择提供了强有力的支持。