【病例概述】

一例来自河南的1岁女性患儿（身高：87cm，体重：15kg）。主诉：左侧肢体力弱伴水平眼震3月，进行性加重。外院检查发现颅内病变，遂来我院就诊。门诊查体: 神清、精神好，查体欠合作，双眼水平眼震明显，双瞳等大，左：右=2.5:2.5mm，光反应灵敏，左侧肢体活动欠灵活、下肢为著，皮肤无牛奶咖啡斑，余神经系统查体阴性。头颅CT示：鞍上、右侧底节区可见不规则混杂高密度团块影，边缘模糊，其内可见片状低密度囊变区及点状、条状钙化影；头颅MRI示：视交叉、双侧视放射占位并肿胀，T1WI稍低信号/T2WI稍高信号，边界模糊，DWI/ADC序列见弥散受限，增强扫描病灶呈明显均匀强化。影像学初步诊断：视交叉、双侧视放射占位，毛细胞星形细胞瘤可能性大（图1）。

图1 头颅CT示：鞍上、右侧底节区可见不规则混杂高密度团块影，边缘模糊，其内可见片状低密度囊变区及点状、条状钙化影；头颅MRI示：视交叉、双侧视放射占位并肿胀，T1WI稍低信号/T2WI稍高信号，边界模糊，DWI/ADC序列见弥散受限，增强扫描病灶呈明显均匀强化。影像学初步诊断：视交叉、双侧视放射占位，毛细胞星形细胞瘤可能性大。

本例婴幼儿水平眼震为首发症状，影像学提示肿瘤沿视路生长，视路胶质瘤为第一诊断。但肿瘤累及底节区造成对侧肢体力弱十分罕见。手术指征明确，完善术前检查，于2021年9月24日在全麻下行右额开颅经前纵裂入路肿瘤部分切除术。术中见肿瘤色黄质软、包膜完整，纵行切开肿瘤，瘤壁厚韧，瘤体色灰质软、血供丰富，典型低级别胶质瘤胶冻样改变，内含黄韧的钙化灶，严格囊内减压，瘤体以刮除为主，少用双极电凝，尽量压迫止血，直至内减压满意为止（图2）。手术顺利，术中出血约100ml，输异体红细胞1单位，术毕安返ICU监护。

图2 术中图片A. 经前纵裂入路暴露肿瘤，色黄质软、包膜完整；B.纵行切开肿瘤，瘤壁厚韧，瘤体色灰质软、血供丰富；C.充分囊内减压后，瘤腔压迫止血。

术后患儿状态好，查体欠配合，双眼光反应敏感，体温、心率、尿色、尿量、血钠基本正常，肢体运动同术前。当晚头颅CT及术后一周MRI显示肿瘤内减压满意（图3）。病理回报：星形细胞瘤（WHOⅡ级）；免疫组化：GFAP (+)，01ig-2 (+)，Ki-67 (约5-10%)，P53(+)， ATRX (+)， IDH1 (-)， H3K27M (-), CD34 (血管+)，BRAFV600E(-)；基因检测：BRAF突变（+），NF1突变（-）。整合诊断：毛细胞星型细胞瘤，伴BRAF突变（CNS WHO 1级）。患儿恢复好，粗测视力同术前，术后1周顺利出院（KPS：80分），后续化疗，随访中。

图3 术后当晚头颅CT及术后一周MRI显示肿瘤内减压满意。

【治疗体会】

本例婴幼儿，首发症状为水平眼震伴左侧肢体力弱，影像学提示鞍上占位累及右侧基底节区，瘤内散在片状钙化灶。诊断上，患儿年龄幼小，底节区生殖细胞瘤可除外；肿瘤实质性、非囊性伴蛋壳样钙化，生长发育正常，颅咽管瘤也基本排除。仔细研究影像，特别是MRI轴位像，发现瘤体累及视神经、视交叉、右侧视束，肿瘤基本沿视路生长，加之水平眼震等特征性表现，视路胶质瘤应为第一诊断，治疗方案应选择部分切除配合化疗，以期获得满意疗效。

本例特殊之处在于，肿瘤沿视路生长的同时累及右侧底节区，出现左侧肢体力弱进行性加重的症状。通常，儿童底节区胶质瘤、生殖细胞瘤常出现上述症状，但视路胶质瘤起源于视神经、视交叉、视束等结构，随着肿瘤增长，对毗邻结构多呈挤压而非侵袭性生长，除了视力减退、视野缺损、水平眼震、性早熟之外，很少出现一侧肢体力弱等症状^{[1, 2]}。

表1 儿童视路胶质瘤侵犯底节区病例报道

查阅文献，儿童视路胶质瘤侵犯底节区有5例报道，仅2例引起肢体活动障碍^[3-5]（表1）。视路胶质瘤常见分子变异包括KIAA1549-BRAF融合、BRAF突变、NF1突变、FGFR1突变、ATRX突变、CDKN2A/B纯合缺失等。KIAA1549-BRAF融合是视路胶质瘤常见变异（约占70-80%）^[6]，这种融合导致BRAF的N端调控域丢失，从而引起RAS/MAPK信号通路的下游上调[7]。通常肿瘤局限，很少发生转移播散，预后好^[8-10]。BRAF突变主要是缬氨酸在600位被谷氨酸取代（p.V600E），在RAS/MAPK通路中起到磷酸模拟剂的作用^[11]。在弥漫性星形细胞瘤中突变频率约为30-40%，在毛细胞型星形细胞瘤中突变频率约为5-10%^{[12, 13]}。BRAF p.V600E突变型较野生型更具侵袭性，预后差^{[14, 15]}。FGFR1是一种受体酪氨酸激酶（RTK），通过其膜内酪氨酸激酶结构域（TKD）的激活在信号转导中起到关键作用，在视路胶质瘤中突变频率约为3-5%，突变型较野生型预后差^[16-18]。毛细胞型星形细胞瘤/毛黏液样型星形细胞瘤若发生ATRX突变、CDKN2A/B纯合缺失，则提示恶性转化，在新版分类中归属为具有毛样特征的高级别星形细胞瘤，在视路胶质瘤中预后最差^[19]。据此认为，本例肿瘤呈广泛侵袭性生长并罕见导致对侧肢体力弱，可能与BRAF基因突变有关。

儿童视路胶质瘤多为组织学良性表现，通常局限于视觉传导通路，仅3-12%会发生颅内或椎管内软膜下腔播散转移 ^[20-22]。即使播散转移，仍可通过部分切除配合全脑全脊髓放疗，辅以替莫唑胺（TMZ）等综合治疗，临床症状与影像学表现多会改善，总体治疗效果良好^{[21, 23]}。

参考文献

[1] Ryall S, Tabori U, Hawkins C. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics[J]. Acta Neuropathol Commun, 2020,8(1):30.

[2] Shofty B, Ben-Sira L, Kesler A, et al. Optic pathway gliomas[J]. Adv Tech Stand Neurosurg, 2015,42:123-146.

[3] Liu G T, Brodsky M C, Phillips P C, et al. Optic radiation involvement in optic pathway gliomas in neurofibromatosis[J]. Am J Ophthalmol, 2004,137(3):407-414.

[4] Parsa C F, Hoyt C S, Lesser R L, et al. Spontaneous regression of optic gliomas: thirteen cases documented by serial neuroimaging[J]. Arch Ophthalmol, 2001,119(4):516-529.

[5] Upadhyaya S A, Robinson G W, Harreld J H, et al. Marked functional recovery and imaging response of refractory optic pathway glioma to BRAFV600E inhibitor therapy: a report of two cases[J]. Childs Nerv Syst, 2018,34(4):605-610.

[6] Ryall S, Tabori U, Hawkins C. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics[J]. Acta Neuropathol Commun, 2020,8(1):30.

[7] Jones D T, Kocialkowski S, Liu L, et al. Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas[J]. Cancer Res, 2008,68(21):8673-8677.

[8] Becker A P, Scapulatempo-Neto C, Carloni A C, et al. KIAA1549: BRAF Gene Fusion and FGFR1 Hotspot Mutations Are Prognostic Factors in  Pilocytic Astrocytomas[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2015,74(7):743-754.

[9] Hawkins C, Walker E, Mohamed N, et al. BRAF-KIAA1549 fusion predicts better clinical outcome in pediatric low-grade astrocytoma[J]. Clin Cancer Res, 2011,17(14):4790-4798.

[10] Horbinski C, Hamilton R L, Nikiforov Y, et al. Association of molecular alterations, including BRAF, with biology and outcome in pilocytic astrocytomas[J]. Acta Neuropathol, 2010,119(5):641-649.

[11] Garnett M J, Marais R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene[J]. Cancer Cell, 2004,6(4):313-319.

[12] Schiffman J D, Hodgson J G, VandenBerg S R, et al. Oncogenic BRAF mutation with CDKN2A inactivation is characteristic of a subset of pediatric malignant astrocytomas[J]. Cancer Res, 2010,70(2):512-519.

[13] Horbinski C, Nikiforova M N, Hagenkord J M, et al. Interplay among BRAF, p16, p53, and MIB1 in pediatric low-grade gliomas[J]. Neuro Oncol, 2012,14(6):777-789.

[14] Pages M, Beccaria K, Boddaert N, et al. Co-occurrence of histone H3 K27M and BRAF V600E mutations in paediatric midline grade I ganglioglioma[J]. Brain Pathol, 2018,28(1):103-111.

[15] Ho C Y, Mobley B C, Gordish-Dressman H, et al. A clinicopathologic study of diencephalic pediatric low-grade gliomas with BRAF V600 mutation[J]. Acta Neuropathol, 2015,130(4):575-585.

[16] Becker A P, Scapulatempo-Neto C, Carloni A C, et al. KIAA1549: BRAF Gene Fusion and FGFR1 Hotspot Mutations Are Prognostic Factors in  Pilocytic Astrocytomas[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2015,74(7):743-754.

[17] Goetz R, Mohammadi M. Exploring mechanisms of FGF signalling through the lens of structural biology[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2013,14(3):166-180.

[18] Jones D T, Hutter B, Jager N, et al. Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma[J]. Nat Genet, 2013,45(8):927-932.

[19] Mistry M, Zhukova N, Merico D, et al. BRAF mutation and CDKN2A deletion define a clinically distinct subgroup of childhood secondary high-grade glioma[J]. J Clin Oncol, 2015,33(9):1015-1022.

[20] Morikawa M, Tamaki N, Kokunai T, et al. Cerebellar pilocytic astrocytoma with leptomeningeal dissemination: case report[J]. Surg Neurol, 1997,48(1):49-51, 51-52.

[21] Pollack I F, Hurtt M, Pang D, et al. Dissemination of low grade intracranial astrocytomas in children[J]. Cancer, 1994,73(11):2869-2878.

[22] Bian S X, McAleer M F, Vats T S, et al. Pilocytic astrocytoma with leptomeningeal dissemination[J]. Childs Nerv Syst, 2013,29(3):441-450.

[23] Aryan H E, Meltzer H S, Lu D C, et al. Management of pilocytic astrocytoma with diffuse leptomeningeal spread: two cases and review of the literature[J]. Childs Nerv Syst, 2005,21(6):477-481.