《Endocrinology and Metabolism (Seoul)》杂志 2023年12月刊载[38(6):631-654.]美国University of Alberta的Elizabeth Whyte , Masahiro Nezu , Constance Chik , Toru Tateno撰写的《无功能垂体神经内分泌肿瘤诊断和治疗的最新证据。
Update on Current Evidence for the Diagnosis and Management of Nonfunctioning Pituitary Neuroendocrine Tumors》（doi: 10.3803/EnM.2023.1838. ）。
垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)是第三大最常诊断的颅内肿瘤，无功能PitNETs (NfPitNETss)占所有垂体肿瘤的30%，代表了最常见的macroPitNETs类型。NfPitNETss通常是良性肿瘤，除了垂体柄受压继发的高泌乳素血症外，没有激素过度分泌的证据。因此，其通常不会出现肢端肥大症、库欣病或甲状腺功能亢进症等临床症状，而是在影像学上偶然发现或从肿块占位效应(头痛、视力改变、卒中)的症状中发现。由于缺乏有效的医疗干预措施，一线治疗是经蝶窦手术切除，然而NfPitNETss往往有鞍旁或向鞍上延伸，不能完全切除肿瘤，导致残留肿瘤再生长或复发。虽然使用激素生物标志物可以很容易地跟踪功能性PitNETs的复发，但没有类似的参数来预测NfPitNETss的复发，因此延迟了早期识别和及时治疗。因此，有必要确定可用于患者监测和治疗靶点的预后生物标志物。这篇综述的重点是总结目前关于NfPitNETss的证据，特别关注潜在的新生物标志物和治疗方法。
引言
垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)是诊断频率第三高的颅内肿瘤。在2022年世界卫生组织(WHO)垂体肿瘤分类中，引入了一个重大的命名变化，将垂体腺瘤称为PitNETs，因为腺瘤一词是指一种对健康和生命无害的良性疾病，与垂体肿瘤的行为不一致。
PitNETs分为功能性肿瘤和无功能性肿瘤。功能性PitNETs (fPitNETs)有激素过度分泌，导致激素升高相关的疾病，包括肢端肥大症、泌乳素瘤和库欣病。无功能PitNETs (NfPitNETss)占所有PitNETs的30%，是所有大腺瘤中最常见的。NfPitNETss通常是良性肿瘤，除了继发于垂体柄受压的高泌乳素血症外，没有激素过度分泌的证据。
虽然主动监测和定期的临床、激素和影像学评估对于选定的NfPitNETss患者是合适的，但大多数患者的一线治疗是经蝶窦手术切除。然而，NfPitNETss通常有鞍上或鞍旁延伸，这阻碍对肿瘤的完全切除。这导致47%的患者残留肿瘤再生长，24%的患者在完全肉眼切除后复发。虽然使用激素水平作为生物标志物可以更容易地跟踪功能性PitNETs的复发情况，但没有类似的参数来预测NfPitNETss的复发，因此延迟了早期识别和及时管理。诊断延迟约为1.96±2.9年，诊断时67%至90%已发展为大腺瘤。因此，有必要确定预后生物标志物，不仅可以用于患者监测，还可以用作治疗靶点。
对残留和复发肿瘤的治疗通常是必要的，包括二次手术、放疗或药物治疗，尽管目前尚无针对NfPitNETss的既定药物选择。有一些潜在的新疗法正在研究中;然而，目前只有很少的体外和体内研究证明它们的有效性。由于NfPitNETss缺乏潜在的生物标志物和有效的治疗方法，需要进行更大规模的长期随访研究，以提供有效的患者护理，特别是进袭性肿瘤的亚群。
本文将总结目前NfPitNETs的流行病学、分类、病理生理学、生物标志物、临床表现和管理方面的证据，并特别关注潜在的新治疗方法。
流行病学
NfPitNETss是最常见的大腺瘤和第二常见的微腺瘤，仅次于泌乳素瘤。最近对英国、比利时、瑞士、芬兰北部、瑞典西部、马耳他、冰岛、加拿大和阿根廷的人口研究进行了回顾，估计临床相关NfPitNETss的患病率为每10万人7-41.3例，标准化发病率为0.65 - 2.34/10万。这很可能低估了真正的患病率，因为许多NfPitNETss直到它们很大并造成大规模影响或偶然发现或在尸检中发现时才被诊断出来。事实上，韩国最近的一项基于人群的研究报道NfPitNETss的年发病率更高，为3.5/100,000。高峰发生四十到八十岁;然而，性别优势数据是相互矛盾的。最近的两项研究调查了社会经济地位(SES)在手术切除NfPitNETss患者的表现特征和疾病程度中的作用。两项研究都发现，较低的社会经济地位与诊断时更严重的疾病相关，包括较大的肿瘤大小和较低的意外诊出率，在一项研究中，拥有初级保健提供者是影响住院时间、再入院率、随访依从性和肿瘤复发的最关键因素。
分类
病理分类
2017年WHO分类认可使用免疫染色检测转录因子来定义腺垂体肿瘤，包括:垂体特异性转录因子1 (PIT1)、T-box转录因子(TPIT)和类固醇生成因子1 (SF1)。2022年WHO分类根据肿瘤细胞系、细胞类型和相关特征对PitNET进行了详细的组织学分型。该分类赞同常规使用免疫组织化学检测垂体转录因子(PIT1、TPIT、SF1、GATA结合蛋白3 [GATA3]和雌激素受体α [ERα])。
腺垂体由至少六种不同的细胞类型组成，包括生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳素生长激素细胞、促甲状腺素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞（somatotrophs, lactotrophs, mammosomatotrophs, thyrotrophs, corticotrophs, and gonadotrophs. ）。将泌乳素细胞、生长激素细胞、和促甲状腺素细胞（Lactotroph、somatotroph thyrotroph）分类为PIT1谱系,促肾上腺皮质激素细胞（corticotroph） 分类为TPIT谱系和促性腺激素细胞（gonadotroph） 分类为SF1谱系(表1),激素免疫染色可以确定肿瘤细胞来源于具体的细胞谱系,其中应该包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)、泌乳素(PRL)、β促甲状腺激素(βTSH）,β-卵泡刺激素(β-FSH),β-黄体生成素(β-LH)以及糖蛋白激素α-亚基。NfPitNETss可以是促性腺激素细胞、零细胞、多激素PIT1阳性细胞和静默性促肾上腺皮质激素细胞、生长激素细胞或泌乳素细胞来源的肿瘤。转录因子的加入导致95%的激素阴性NfPitNETss病例基于激素免疫组化重新分类。
表1。垂体神经内分泌肿瘤的分类。
静默性促性腺激素细胞肿瘤约占临床NfPitNETss的75%。这些肿瘤显示β-FSH、β-LH、α-亚基、SF1和GATA2的免疫染色变化。在只有少数细胞β-FSH和β-LH阳性的肿瘤中，需要对SF1和/或GATA2进行免疫染色来鉴定肿瘤的细胞谱系。ERα似乎是男性再干预的预后因素，ERα表达缺失和年轻年龄的结合可以很好地预测该肿瘤亚型的进袭性。
静默性促肾上腺皮质细胞瘤约占NfPitNETss的5.5%至20%，尽管这一报告存在异质性，可能被低估。在2017年WHO的分类中，静默性促肾上腺皮质细胞瘤被认为是高风险的，因为一些研究表明其侵袭性和复发率更高，但其他研究发现静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤与其他NfPitNETs亚型没有差异。最近的一项荟萃分析得出结论，静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤的复发率为31%，但复发率并不明显高于其他NfPitNETs亚型，这对其作为进袭性亚型的分类提出了质疑。然而，随着时间的推移，一部分肿瘤的进袭性增加;因此，目前尚不清楚这些肿瘤是否应该采用更积极的干预措施。此外，与其他NfPitNETss相比，这些肿瘤也与卒中和瘤内出血的发生率增加有关。因此，似乎静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤的一个子集具有增加的进袭性行为，可能增加复发和侵袭性;然而，目前还没有一致同意的预后标记物将它们与进袭性较小的静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤区分开来。
PIT1阳性多激素肿瘤，以前称为静默亚型3，约占NfPitNETss的0.9%至1.8%。这些肿瘤可能有激素阳性染色，如GH、PRL、TSH和α-亚基。这些肿瘤中的大多数保持激素静默;然而，其中一些肿瘤也可引起激素过量，导致肢端肥大症、高泌乳素血症和甲状腺功能亢进。在回顾性研究中，切除的PIT1阳性多激素肿瘤均为大腺瘤，具有进袭性、侵袭性和高复发率。最近的研究报道，在PIT1阳性的多激素肿瘤中缺乏或低表达O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)，提示替莫唑胺(TMZ)可能有效治疗PIT1阳性的多激素肿瘤。由于该类型的罕见性，需要进一步的研究来更好地了解PIT1阳性多激素肿瘤的特征并建立有效的治疗方法。
零细胞肿瘤是指不显示任何转录因子或激素染色的肿瘤，目前还没有明确的起源。随着转录因子在肿瘤分类中的纳入，零细胞肿瘤的发病率正在下降。以前，零细胞肿瘤和静默性促性腺激素细胞腺瘤被认为是同一类型的肿瘤。然而，将SF1和ERα免疫染色纳入肿瘤分类显示，切除的NfPitNETss中有73%为静默性促性腺激素细胞瘤。零细胞肿瘤和静默性促性腺激素细胞瘤之间的区别很重要，因为零细胞肿瘤已被世卫组织2017年标记为具有更高侵袭性和进袭性的高风险肿瘤。一项研究也报道了海绵窦侵袭后残留肿瘤生长增加，肿瘤完全切除率降低，海绵窦侵袭增加，增殖指数升高，临床结果更差。一项对516例NfPitNETss患者的回顾性研究，包括23%最初使用经典免疫组织化学技术分类为零细胞肿瘤的肿瘤，纳入转录因子检测导致95%的肿瘤重新分类。最近的一项研究证实了这一点，发现在1055个样本中，只有不到5%的NfPitNETss是零细胞肿瘤。
静默性生长细胞瘤约占NfPitNETss的2%，静默性泌乳素细胞瘤约占0.6% - 1.6%，静默性促甲状腺素细胞瘤约占0.9%。此外，功能性促性腺激素肿瘤并不常见。这些肿瘤非常罕见，有足够样本量的研究有限，无法对它们的行为做出结论。
放射影像学和手术分类
海绵窦侵袭是肿瘤切除过程中最常见的不完全切除原因，导致复发率增加，需要额外的治疗。已建立的评估PitNET侵袭的影像学和手术分类包括Hardy和Vezina最初的分类，以及Wilson的修改，该分类区分了不同级别的鞍外延伸。Knosp等随后描述了一种磁共振成像(MRI)记录的肿瘤鞍旁侵袭的分类系统，该系统确定了PitNETs侵入海绵窦的可能性(图1)。这对NfPitNETss尤其重要，因为肿瘤侵袭海绵窦后复发率很高;因此，了解MRI分类是否可以用于这些肿瘤对于治疗决策至关重要。在最近一项对247例PitNETs患者(包括167例NfPitNETss)的研究中，Knosp分类与NfPitNETss中Ki-67表达显著正相关，而在fPitNETs患者中Ki-67表达呈负相关。
图1。Knosp分类和改进Knosp分类。
Knosp分类法根据肿瘤向内侧切线(黑色短虚线)、颈动脉间线(黑色长虚线)、外侧切线(黑色直线)三种边界的延伸，将肿瘤分为0-4级5类。0级:肿瘤位于内侧切线内侧。1级:肿瘤延伸至内侧切线和颈动脉间线之间。2级:肿瘤延伸至颈动脉间线和外侧切线之间。3级:肿瘤向外侧切线延伸。4级:海绵内颈内动脉(ICA)完全闭塞。在改进的Knosp分类中，根据肿瘤扩展方向将3级进一步分为两组。3A级:肿瘤延伸至海绵内ICA以上，进入上海绵窦(CS)室。3B级:肿瘤在海绵内ICA以下延伸至下CS室。OC，视交叉;PIT，垂体;PitNET,垂体神经内分泌肿瘤。
Micko等将Knosp分级3级进一步分为下海绵窦侵袭(3A)和上海绵窦侵袭(3B)。在一项针对275例NfPitNETss患者的研究中，Hwang等发现低(1级和2级)和高(3A、3B和4级)分级组的手术结果有显著差异，但3A级和3B级的总肿瘤切除率没有差异。此外，Knosp分类被发现可以合理地估计手术治愈和并发症的风险，而Hardy-Wilson评分法在这些目的上是无用的。在另一项对228例PitNET患者(包括140例NfPitNETss患者)的研究中，发现Knosp和改良Knosp分类在预测手术治愈方面的诊断准确性没有差异。然而，区分3A级和3B级很重要，因为3A级患者手术治愈的可能性更高，更类似于2级Knosp，而3B级Knosp的行为更类似于经典Knosp的4级。
Berkmann等提出了一种新的基于形状的放射影像学分类，以评估不同肿瘤形状对肿瘤总切除率和基于先前定义的生长模式的结果的影响:球形(形状I)、椭圆形(形状II)、哑铃状(形状III)、蘑菇状(形状IV)、多分叶状或蘑菇状(形状V)。基于对191例NfPitNETss患者的回顾性研究，53%的患者实现了大体肿瘤切除术，更高形状分级的可能性降低(形状I为82%，形状V为0%)。此外，“形状分级”越高，更大肿瘤残余的可能性越高，需要进一步治疗。
TRANSSPHER (经蝶切除范围的研究transhenoidal Extent of Resection Study)分级是另一种被提出的分级系统，用于评价经蝶术后NfPitNETss总体肿瘤切除的可能性。基于222例NfPitNETss患者的多中心研究，三个MRI特征被确定为肿瘤大体切除的强大独立预测因素:肿瘤直径40 mm，结节性肿瘤扩展和Knosp分级3至4级。在TRANSSPHER分级系统中，三个MRI特征各为1分，实现总体肿瘤切除的可能性与TRANSSPHER分级呈负相关。
基于放射影像学和增殖指数的联合分类
Trouillas等在2013年提出了一种基于增殖和侵袭性的分类系统，以更好地对垂体肿瘤进行分类，因为2004年WHO分类中的增殖特征模糊且非特异性，并且完全排除了侵袭性生物标志物。该分类系统将侵袭定义为海绵窦或蝶窦侵袭的组织学和/或放射影像学征象。根据以下3项标准中至少2项，认为存在增殖:Ki-67: >1% (Bouin-Holland固定液)或≥3%(福尔马林固定液);有丝分裂:n >2/10高倍镜视野(HPF);p53:阳性(>10个强阳性细胞核/10 HPF)。这种五层分类系统被回顾性验证，最近在NfPitNETss中得到验证。NfPitNETss的研究报告表明，该分类系统在预测原发性手术后NfPitNETss复发风险方面非常有用。特别是，2b级病变(增殖性和侵袭性)的总体复发可能性是1a级(无侵袭性和无增殖性肿瘤)的8.6倍。在另一项研究中，在607例垂体肿瘤患者队列中发现，2b级进展/复发风险比1a级高4.8倍，其中52%的NfPitNETss患者随访中位时间为38个月。此外，增生性肿瘤患者在初次手术后复发的风险更高。
发病机理
NfPitNETss的发病机制包括许多可能促进肿瘤生长和增殖的假说，包括遗传和表观遗传事件、microRNA (miRNA)失调、免疫抵抗机制、生长因子过量产生和垂体干细胞。
对NfPitNETss中基因表达的荟萃分析表明，与正常垂体组织相比，包括配对样同源结构域2 (PITX2)在内的67个参与细胞生长、增殖或细胞周期调控的基因被解除调控。Wnt/Dvl/β-catenin通路诱导的PITX2激活cyclin D2表达，导致垂体发育过程中细胞类型特异性增殖。
几种种系突变可导致与PitNET发展相关的临床综合征，包括多发性内分泌瘤1型(MEN1)基因和MEN4综合征以及芳烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变。在家族性垂体腺瘤综合征中，染色体11缺失与垂体肿瘤发生有关，在这些综合征中，种系DNA中的两种肿瘤抑制因子MEN1或AIP发生突变。11号染色体的缺失导致MEN1或AIP失活，降低了细胞抑制肿瘤生长的能力。11号染色体缺失也与一些不典型腺瘤的发生有关。
此外，有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路与癌症有关，研究表明MAPK通路的癌性突变经常影响GTPase Ras和蛋白激酶Raf。Ras/Raf突变激活的通路对细胞存活和增殖很重要，而应激激活的通路如Jun Nterminal kinase (JNK)和p38则可以抑制恶性转化。这两种信号通路之间的平衡可能对肿瘤的发生和对药物治疗的反应有重要影响。Raf是Ras的主要效应因子，已被证明在NfPitNETss中过表达。这种过度表达表明Ras-Raf/MAPK通路过度活跃，促进垂体肿瘤发生。此外，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α (PIK3CA)基因的一些体细胞突变已被证明通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)信号通路在NfPitNETs的发展中起作用。因此，Ras-Raf/MAPK和PI3K/Akt通路都可能参与NfPitNETs的发展。
基因表达也可能受到表观遗传改变的影响，包括肿瘤抑制蛋白p16，这是一种由CDKN2A基因编码的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，在NfPitNETss中经常下调，可能导致不受控制的增殖。一些p53依赖性基因也在NfPitNETss中下调，包括DNA损伤诱导基因45g (GADD45g)和母系表达基因3 (MEG3)，它们都可以作为肿瘤抑制基因，从而限制了通过凋亡机制控制程序性细胞死亡。因此，细胞存活和增殖的增强可能促进NfPitNETs的生长。目前的研究似乎指出，表观遗传突变更可能导致NfPitNETss的发展，这表明遗传易感性不太重要。
CDK6也可能在肿瘤增殖中发挥作用，因为CDKs与细胞周期蛋白结合，特别是与细胞周期蛋白D1结合，形成活跃的cyclinCDK复合物，将细胞周期从G1期推进到S期。先前的研究表明，与其他肿瘤类型和正常垂体组织相比，NfPitNETss中cyclin D1过表达。同样，CDK6也被证明在侵袭性NfPitNETss中过表达。CDK6还参与视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，激活E2转录因子(E2F)和增殖。Cyclin-CDK复合物受p27调控，与正常垂体组织相比，PitNETs中p27的水平较低，这表明p27功能丧失和细胞周期调节失调可导致肿瘤的形成和增殖。
DNA甲基化是调控基因表达的重要表观遗传修饰之一。一些研究发现NfPitNETss中甲基化的基因与正常垂体组织不同。使用71个NfPitNETs样本进行的全基因组DNA甲基化和mRNA分析表明，PitNET再生长组和非再生长组之间的基因表达和甲基化谱存在差异。序列相似家族90成员A1 (FAM90A1)基因和生长家族2抑制剂(ING2)基因的DNA甲基化和表达水平与NfPitNETs再生有关，表明甲基化状态和表达水平可作为预测NfPitNETs行为的生物标志物。另一项整合表观基因组和转录组数据的研究发现，与正常垂体组织相比，NfPitNETss中的DNA甲基化改变和差异基因表达谱。
临床表现
NfPitNETs的临床表现从无症状到全垂体功能低下、肿块占位效应和垂体中风不等。静默性肿瘤通常是通过MRI和计算机断层扫描在检查非垂体疾病时偶然发现的，称为垂体偶发瘤。由于NfPitNETs不会引起激素分泌过多，因此通常诊断延迟约1.96±2.9年，诊断时67%至90%为大腺瘤。最近一项对269例NfPitNETs患者的前瞻性研究报告称，48.7%的患者是偶然出现的，51.3%是由症状发现的。在偶发组中，27.4%的患者有垂体功能低下，而在有症状组中，这一比例为58.7%。在所有患者中，87%表现为大腺瘤，有症状组的大腺瘤多于偶发组的。
大多数有症状的患者会出现肿块占位效应，如头痛、视野缺损、眼肌麻痹、垂体功能低下、垂体卒中或垂体柄受压导致的高泌乳素血症。最常见的症状是头痛，无论大小，19% - 75%的患者出现头痛。产生头痛的机制不同，包括鞍上延伸、鞍内压力、包含疼痛感受器的硬脑膜拉伸，或肿瘤侵袭海绵窦激活三叉神经疼痛通路。
由于垂体靠近视交叉，任何肿大都会造成压迫，导致约40%的患者出现视野缺损。视力丧失的程度和位置取决于肿瘤压迫视交叉的位置，但最常导致双颞偏视。然而，33%和16%的患者可导致单侧或纵向视力丧失（ unilateral or altitudinal vision loss）。视力丧失通常是渐进的，不被注意到，诊断前的中位持续时间为6.5个月，年龄较大是延迟诊断的唯一因素。
当肿瘤侵袭海绵窦压迫颅神经时，就会发生眼肌麻痹（Ophthalmoplegia ）。眼肌麻痹通常累及第三颅神经(动眼神经)、第四颅神经(滑车神经)或第六颅神经(外展神经)，导致控制眼球运动的眼外肌麻痹。复视是这三个病例的特征性症状。极少数情况下，肿瘤侵袭海绵窦可引起颞叶癫痫、颅内高压、脑积水、脑脊液鼻漏或颈内动脉闭塞。
卒中是一种可发生于大腺瘤的血管出血。NfPitNETs比其他PitNETs更易发生中风，发生率为所有NfPitNETs的7% - 9.5%，其中NfPitNETs占所有卒中病例的45% - 82%。然而，另一项队列研究对患者进行了42周的随访，即使肿瘤生长也没有出现卒中病例。一项系统综述和荟萃分析报道，大腺瘤的NfPitNETs卒中发生率为每年1.1%。中风发生在肿瘤急性扩张时，表现为急性头痛，可能伴有也可能不伴有神经眼科体征和症状，如颅内高压、意识水平改变和垂体功能减退。垂体卒中的MRI表现随梗死信号的变化而变化。急性期至第7天，T1扫描见等信号或轻度低信号，T2扫描见低信号;亚急性期(7 - 21天)和慢性期(21天后)T1、T2扫描分别可见高信号和低信号。
当垂体和/或垂体柄受到压迫，导致至少一种垂体激素缺乏时，就会发生垂体功能减退症，因为下丘脑因子无法到达垂体发出激素释放的信号。高泌乳素血症也可能发生在垂体柄受压，因为它阻止多巴胺(一种PRL释放抑制剂)到达垂体。因此，性腺功能减退可因高泌乳素血症(通常>95 ng/mL)或垂体前叶本身受压而发生。受影响最常见的轴是生长激素轴，其次是性腺轴和肾上腺轴。
生物标记物
Ki-67是一种常见的细胞增殖标志物，通过对Mindbomb同源物-1 (mindbomb homolog-1，mb -1)抗体进行免疫染色的细胞百分比来确定。在NfPitNET亚型中，Ki-67变异性表明增殖指数和高风险亚型可能作为疾病的独立预测因子。最近一项研究报道，Ki-67标记指数>3%与Knosp等级≥3在NfPitNETs中呈正相关，而在fPitNETs中呈负相关。作者将此归因于NfPitNETs的诊断延迟，直到肿瘤变得更广泛和更具侵袭性。而这种相关性可能是一种临床表现，而不是fPitNETs中高增殖与低侵袭性行为相关的证据。此外，有报道称NfPitNETs的Ki-67表达低于fPitNETs。在NfPitNETs中，Ki-67高表达与肿瘤复发、肿瘤大小、海绵窦侵袭、肿瘤残留生长、重复手术时间较短有关，与肿瘤体积倍增时间呈负相关。然而，其他研究发现Ki-67高表达与肿瘤生长、侵袭性、复发和体积没有关联。此外，侵袭到海绵窦的肿瘤与未侵袭到海绵窦的肿瘤之间没有差异。
MGMT是一种DNA修复酶，可将自然发生的致突变DNA O6 -甲基鸟嘌呤修复为鸟嘌呤。在PitNETs中，MGMT低表达已被报道出现在更具进袭性的肿瘤中，提示MGMT表达可能在肿瘤进展中发挥作用。基因表达研究报道MGMT通过MAPK和PI3K通路参与肿瘤发生。许多研究表明，进袭性垂体肿瘤中MGMT低表达与TMZ治疗反应增加之间存在关系，一篇综述文章报道MGMT低表达肿瘤的治疗反应率为76%。Widhalm等比较了进展性再生长NfPitNETs患者的MGMT表达与第一次手术后无肿瘤患者肿瘤中的MGMT表达。在肿瘤再生长组中，50%的患者观察到MGMT低表达，而无肿瘤组为24%。此外，MGMT低表达患者到第二次手术的时间间隔为6.2年，而MGMT高表达患者为10.7年;然而，这些差异都没有达到显著性。因此，NfPitNETs中MGMT表达水平及其与进袭性行为和TMZ抵抗的关系还有待进一步研究。
ERα可能是NfPitNETs的预后生物标志物。在乳腺癌中，雌激素激活ERα导致增殖增强，而ERβ的存在抵消了这一作用，ERβ具有抗增殖作用。因此，ERα拮抗剂和ERβ激动剂可能是有益的治疗选择。然而，这两种受体的表达在不同类型的肿瘤和癌症分期中是不同的，可能影响增殖。因此，检测这两种受体在NfPitNETs中的表达可能有助于确定谁将从雌激素受体治疗中受益。Zhou等的一项研究表明，与非侵袭性NfPitNETs相比，侵袭性NfPitNETs中ERα升高，E-cadherin和ERβ表达降低。然而，低水平的ERα与NfPitNETs男性患者早期和更高的再干预率相关，而与女性患者无关。雌激素通过其受体诱导垂体瘤转化基因(PTTG)的表达。此外，同样的作者证明，抗雌激素在体外降低了人类PitNETs(特别是泌乳素瘤)中PTTG的表达，并在体内抑制了肿瘤的生长，这表明抗雌激素治疗在治疗PitNETs中的作用。在NfPitNETs中还没有完成类似的研究。
PTTG是一种原癌基因，参与多种生理过程，是多种肿瘤形成的关键因素之一。PTTG在PitNETs的形成中起着重要作用，因为已经证明大多数PitNETs表达PTTG。如上所述，雌激素可刺激PTTG的表达，而PTTG可促进与血管生成密切相关的碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子(VEGF)的表达。Minematsu等认为PTTG通过刺激血管生成而不是通过增殖促进肿瘤生长，PTTG与Ki-67的表达没有关系。然而，Filippella等报道了相互矛盾的结果，PTTG表达与Ki-67表达相关，并且它们都与更具进袭性的行为和复发相关。此外，据报道，侵袭性大腺瘤中PTTG的表达明显高于非侵袭性大腺瘤。另一项研究证实了PTTG表达与NfPitNETs侵袭性之间的相关性;然而，与E-cadherin和Ki-67的表达无关。此外，虽然与肿瘤再生无显著关系，但发现与年龄和女性性别相关。然而，其他研究没有发现PTTG表达与PitNETs的侵袭性之间的关系，特别是NfPitNETs。
VEGF是一个血管生成和淋巴管生成生长因子家族，在内皮细胞增殖、血管生成和血管通透性中发挥作用。据报道，NfPitNETs中VEGF高表达，并且与肿瘤侵袭性，特别是海绵窦侵袭有关。此外，NfPitNETs中VEGF RNA和蛋白水平高于正常垂体组织;然而，NfPitNETs和fPitNETs在VEGF表达、RNA或蛋白水平上没有发现差异。
错配修复机制，包括MutS同源物2 (MSH2)和MSH6，可以纠正DNA聚合酶错误结合的核苷酸错误。因此，它们在修复DNA损伤方面很重要。在NfPitNETs中，MSH2和MSH6的表达与肿瘤体积倍增时间呈正相关，与细胞增殖和侵袭性呈负相关。
E -钙粘蛋白在细胞-细胞粘附中起着至关重要的作用，这些肿瘤抑制基因的缺失可导致肿瘤的发生、进展和转移。有海绵窦侵袭的NfPitNETs与无海绵窦侵袭的NfPitNETs之间E-cadherin表达无关联]。然而，另一项研究报道，侵袭性肿瘤中的E-cadherin mRNA和蛋白水平低于非侵袭性肿瘤的。此外，与非侵袭性NfPitNETs相比，侵袭性NfPitNETs中E-cadherin的抑制因子Slug显著增加。Slug与ERα呈正相关，ERβ呈负相关，而E-cadherin与ERβ呈正相关，ERα呈负相关。因此，ERα和ERβ可能以相反的方向调节Slug-E-cadherin通路，从而促进NfPitNETs的侵袭性。E-cadherin染色缺失可作为再干预的独立预测因子。
基质基质蛋白酶-9 (MMP9)是一种含锌蛋白酶，在细胞外基质降解和血管生成中起作用。在扩展到海绵窦的NfPitNETs和未扩展到海绵窦的NfPitNETs之间，MMP9的表达没有差异。Gong等报道了侵袭性NfPitNETs中MMP9活性明显高于非侵袭性NfPitNETs，肿瘤大小、肿瘤侵袭海绵窦和蝶窦与MMP9表达水平之间存在显著相关性;然而，MMP9在fPitNETs和NfPitNETs之间的表达没有差异。Turner等也报道，虽然复发的NfPitNETs中是否存在MMP9没有差异，但与不存在MMP9的肿瘤相比，复发肿瘤更可能表达MMP9。因此，MMP9可能是NfPitNETs的预后生物标志物;然而，还需要更多的研究。
Cathepsin K是一种降解I型胶原蛋白和细胞外基质的蛋白酶，从而促进骨吸收和肿瘤侵袭，最近在176例NfPitNETs患者中被证明是蝶窦侵袭的潜在标志物。在同一项研究中，MMP9和MMP2在海绵窦侵袭患者中表达较高。此外，组织蛋白酶K的高表达是复发的独立危险因素。
成纤维细胞生长因子受体4 (Fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4)与成纤维细胞生长因子相互作用，调节许多过程，包括细胞增殖、迁移、分化等。在NfPitNETs中，未发现FGFR4表达与肿瘤侵袭性之间的关联。此外，FGFR4的表达在侵袭海绵窦的肿瘤和未侵袭海绵窦的肿瘤之间没有显著差异。因此，FGFR4可能不是NfPitNETs肿瘤侵袭性的良好预测因子，但需要更多的研究来确定其在预测其他肿瘤行为中的应用。
最近的一项研究使用基于高通量质谱的磷酸蛋白组学分析发现，一种独特的磷酸肽富集模式与NfPitNETs的疾病复发相关。与非侵袭性/非复发性NfPitNET亚组相比，在复发性和侵袭性NfPitNETs中发现了一个由22个磷酸肽组成的簇上调，并且β-catenin Ser552位点的磷酸化在复发性和侵袭性NfPitNETs中显著磷酸化，这表明β-catenin Ser552位点的磷酸化状态可能作为NfPitNETs中肿瘤复发的潜在生物标志物。考虑到Wnt/β-catenin通路在肿瘤发生和垂体发育中的重要性，这值得进一步的研究。
一些研究也对cofilin作为NfPitNETs侵袭的生物标志物的作用进行了研究。肌动蛋白细胞骨架重排受磷酸化的cofilin调控，抑制肌动蛋白结合并导致细胞迁移。多巴胺激动剂(DA)处理后的NfPitNET细胞中Cofilin磷酸化升高，海绵窦侵袭肿瘤中Cofilin磷酸化免疫染色降低。此外，在另一项研究硬脑膜侵袭垂体肿瘤的研究中，phospho-cofilin的差异表达与GH缺乏和垂体压缩肿块效应有关。
也在102例患者中进行了磷酸化表皮生长因子受体(phosphorylated epidermal growth factor receptor，pEGFR T693)是否可以预测NfPitNETs的复发研究，随访时间中位数为123个月。肿瘤复发患者pEGFR T693阳性较高，核pEGFR T693可作为肿瘤复发的预测指标。
管理
评估
根据最新的指南，无论是否出现症状，对任何出现大腺瘤或大于6毫米微腺瘤的患者，都应进行实验室评估，检查激素异常。最常见的激素表现为性腺功能减退和生长激素缺乏，其次是中枢性甲状腺功能减退和继发性肾上腺功能不全。然而，PitNETs患者很少出现尿崩症;因此，如果这是一个发现，应该考虑其他诊断。全垂体功能低下症在诊断时发生在6%至29%的患者中，25%至65%的患者由于垂体柄受压而出现高泌乳素血症。然而，确定肿瘤是NfPitNET还是泌乳素瘤很重要，因为这两种肿瘤的治疗方法有很大不同，手术是NfPitNET的一线治疗方法，而泌乳素瘤的药物治疗方法。血液中PRL的水平可以作为肿瘤类型的指示。一项回顾性研究报道，NfPitNETs的PRL水平通常为100 ng/mL，而泌乳素瘤的PRL水平为250 ng/mL。因此，当PRL水平在100 -250 ng/mL之间时，需要进行临床判断。
评估的下一步是放射影像学评估。通常情况下，这包括有或没有对比剂的MRI，除非有禁忌症。由于PitNETs表现为延迟增强，因此对比有助于识别肿瘤，因此对比后肿瘤与周围垂体相比会显得低信号。放射影像学评估在PitNETs的诊断中至关重要，因为它可以精确测量大小、侵入海绵窦的程度以及与重要结构(包括视交叉和颈动脉)的接近程度。如上所述，这些信息对于肿瘤的分级和分类以及决定个体的治疗是必要的。
如果经MRI评估，肿瘤远离视交叉和海绵窦，且患者无视觉异常，则不需要进行眼科评估。然而，如果患者将来确实出现视觉症状，这将是一个强烈的手术指征。虽然NfPitNETs并不总是需要眼科评估，但2016年神经外科医生大会系统评价和循证指南建议进行眼科评估。这种评估可以为恢复提供预后因素，并与术后评估相结合，记录术后变化。除了正式的眼科检查外，有价值的测试包括自动静态视距测量和光学相干断层扫描。老年患者和视力丧失时间较长(>4个月)的患者应考虑术后视力改善机会减少。
治疗
治疗方案取决于肿瘤的特点和患者的表现症状。治疗方案包括主动监测、手术、放射治疗和药物治疗。
无症状肿瘤 不幸的是，很少有关于无症状NfPitNETs的自然史研究来确定最佳治疗策略。一项包含371例NfPitNETs患者的大型回顾性队列研究发现，23.7%的偶发NfPitNETs患者在诊断时至少存在一种垂体缺陷，并确定年龄较大和肿瘤大小较大是继发性激素不足的危险因素。另一项回顾性研究分析了347例微NfPitNETs患者，发现每100人年生长发生率为2.1例。目前，一种观察性的方法被用于选择没有视野缺损的微腺瘤患者;然而，如果患者较年轻且病变较大，则可能建议行早期手术干预。如果微腺瘤选择观察方法，则需要每年例行MRI影像学随访，连续3年监测肿瘤扩大情况。然而，根据最近的一项研究，MRI随访间隔可以延长，该研究发现，在347例微NfPitNETs患者中，生长发生率为2.1 / 100人-年，平均和中位生长时间分别为38.1和24.5个月，中位随访时间为29个月。3年后，如果没有生长，可以减少重复成像次数。对于直径<5mm的微腺瘤不建议常规监测。如果肿瘤确实生长或压迫视交叉，则建议手术。不建议立即手术治疗，因为微腺瘤仅发生在3% - 12.5%的患者中，随访期间小于5%的患者生长>1cm。
对于大于1cm的NfPitNETs，在未手术时无症状，应每6个月进行一次视野检查和MRI成像，然后3年每年进行。3年后，影像学检查的频率会降低。总体而言，在长期随访中，约40%至50%的无症状NfPitNETs会扩大，接近20%的肿瘤会出现症状，其中9.5%发生卒中。21%到29%的肿瘤也需要手术治疗。大腺瘤的中位生长为0.6 mm/年。因此，它们的生长相当缓慢，但应考虑每6至12个月监测一次垂体功能减退。根据与视交叉的距离，应考虑在适当的间隔进行视野检查。遗憾的是，目前还没有预后生物标志物来预测肿瘤是否会生长或是否需要手术干预。需要对这些肿瘤的自然历史进行更多的研究，并找到生物标志物来预测它们的生长行为，从而有效地管理这些肿瘤。
有症状的肿瘤 对于出现视觉障碍症状或垂体卒中伴视觉障碍的患者，手术是一线治疗方法[。然而，如果患者表现为垂体功能减退、头痛或靠近视交叉的肿瘤，手术的建议就不那么明确了。一项研究报道，手术可以改善30%患者的垂体功能减退，但术后发生新激素缺乏症的风险约为3%至15%。因此，如果垂体功能减退是唯一的症状，通常不建议手术治疗。如果头痛非常严重，可以进行手术，尽管不能保证它能解决头痛。然而，最近的一篇综述文章报道，89.7%至100%的术前头痛患者术后缓解，5.6%的患者报告头痛稳定，长期随访后没有患者出现更严重的症状。
手术
一线治疗是内镜或显微镜辅助下经蝶窦手术切除;然而，NfPitNETs通常有鞍上或鞍旁延伸，因此通常不可能完全切除肿瘤，60%至73%的患者进行了完全切除。这导致47%的患者残留肿瘤再生长，24%的患者在完全肉眼切除后复发。如果肿瘤主要位于鞍上，则在特定情况下可行经颅手术。20多年过去了，还没有就显微镜和内镜究竟是更好的可视化技术达成共识。因此，这两种语言仍然在世界各地使用。然而，最近的综述文章报道，在NfPitNETs中，与显微入路相比，内镜入路的总体全切率明显更高，并发症发生率更低，包括垂体功能低下的发生率更低[153,154]。最近，术中MRI已被用于垂体手术。与常规技术相比，它的好处是在手术过程中显示肿瘤状态，因此外科医生能够切除更多的肿瘤。因此，它被认为可以改善患者的预后;然而，结果好坏参半，一些发现改善了切除，另一些发现没有差异。手术并发症非常罕见，术后出现脑脊液漏、瘘管、脑膜炎、血管损伤、持续性尿崩症或新的视野缺损等并发症的患者死亡率为1% - 5%。由于手术术者的经验对并发症发生率有影响，一个每年有25例经蝶窦手术治疗垂体腺瘤经验的中心进行安全的经蝶窦手术的可能性很大。
放疗
放疗已被证明是手术切除肿瘤后防止肿瘤再生长或复发的有效治疗方法。然而，除了那些不适合手术的患者外，它通常不被用作主要治疗方法。虽然放疗作为一线治疗的疗效并不明显，但有三项研究报道38% - 83%的患者肿瘤缩小。然而，Lee等报道，24%的患者在伽玛刀放射外科治疗后出现新的或恶化的垂体功能减退，并报道发生垂体功能减退的患者人数与给予的放射剂量显著相关。这些研究表明，对无法手术切除的患者，放射治疗作为初始主要治疗是有益的;然而，无法获得组织学分类是这种治疗的很大限制[160161]。
一般来说，NfPitNETs比fPitNETs需要更低的辐射剂量，这增加了其在NfPitNETs治疗中的效用，同时降低了发生垂体功能减退的风险。放射后，生长激素轴最容易受到损伤，导致孤立性生长激素缺乏症。这种缺乏症的发生率随着辐射剂量的增加而增加。最常见的缺陷顺序是从GH开始，然后是LH/ FSH、ACTH和TSH，经过8年的随访，这些缺陷的发生率分别为100%、91%、77%和42%。61%的NfPitNETs患者出现了这种特异性序列。
目前，最常用的辐射方法是立体定向放射外科(SRS)。最常用的SRS技术包括钴-60伽马辐射发射源伽玛刀，机器人SRS系统CyberKnife (Accuray, Madison, WI, USA)，以及使用改进的直线加速器。文献报道最多的是伽玛刀放射外科治疗，尽管三种方式的临床疗效和毒性相似，5-10年肿瘤缩小率为20% - 60%，肿瘤控制率为85%-95%。此外，低辐射剂量、较大肿瘤体积和鞍上延伸与较差的预后相关。25%的患者的视觉功能也有所改善，因为肿瘤靠近视器官的患者被排除在治疗之外。总体而言，SRS放射外科治疗发生严重并发症的风险较低，垂体功能减退是最常见的长期副作用，在治疗5年内，10% - 40%的患者发生垂体功能减退。垂体功能低下的发生风险增加的因素有垂体激素缺失、鞍上侵袭和针对垂体和垂体柄的高剂量辐射。因此，放射外科治疗后应每6个月随访一次垂体功能减退症。其他副作用包括神经系统并发症，如视力障碍和海绵状窦侵袭引起的颅神经压迫，据报道有1%至4%的患者出现。其他并发症相当罕见，治疗后第二次肿瘤的风险明显低于常规放疗。由于并发症的高发生率，放疗只应用于进展可能性高的肿瘤。
药物治疗
由于NfPitNETs的再生长和复发率高以及放射治疗引起的并发症，药物治疗为管理这些复发病例提供了另一种治疗选择。最有希望的三种药物疗法是DAs、生长抑素类似物和TMZ。
多巴胺受体激动剂
多巴胺受体2 (DR2)在大多数垂体瘤中表达，与正常垂体中一样，该受体与多巴胺结合抑制PRL的释放。DR2表达在NfPitNETs中有专门报道，一项研究报道NfPitNETs和fPitNETs之间DR2表达相似。由于多巴胺和PRL之间的关系，DA治疗是泌乳素瘤的一线治疗方法，理论上它对NfPitNETs等其他类型的垂体肿瘤也有类似的作用。少数研究发现，在NfPitNETs中，尽管大多数肿瘤DR2表达阳性，但DA治疗后DR2表达与肿瘤缩小之间没有关联。相比之下，另一项研究报道了DR2表达与卡麦角林诱导的肿瘤缩小之间的相关性，并且该受体的短亚型与更有利的结果相关。因此，尚不清楚是否可以通过分析DR2表达来确定肿瘤对DA治疗的易感性。
溴隐亭治疗是早期研究中使用的初始DA治疗;然而，卡麦角林治疗更有效，是首选的DA治疗。在少数NfPitNETs患者中，溴隐亭治疗可降低残余肿瘤增大的发生率，并抑制细胞增殖。然而，其他研究报道该药物在NfPitNETs中对缩小肿瘤大小或阻止肿瘤生长无效。在NfPitNETs患者中，卡麦角林治疗与部分患者残留肿瘤增大、残留和原发肿瘤缩小的发生率降低以及肿瘤稳定相关，尽管部分患者确实表现出肿瘤生长或肿瘤大小没有变化。最近的一项荟萃分析显示，卡麦角林在19%的NfPitNETs患者中诱导肿瘤缩小，在50%的NfPitNETs患者中阻止手术后肿瘤进展。在将DA疗法纳入NfPitNETs的常规治疗之前，需要进行长期随访的大型对照研究。
生长抑素类似物
针对生长抑素受体的生长抑素类似物用于分泌GH肿瘤和分泌ACTH 肿瘤的药物治疗;然而，它们在NfPitNETs中的作用尚未得到充分评估。据报道，生长抑素受体1-5在NfPitNETs中的表达谱，表明生长抑素类似物可能用于NfPitNETs。奥曲肽治疗NfPitNETs患者与术后肿瘤残余的稳定有关，但对肿瘤缩小的影响有限，体外数据表明帕瑞肽（pasireotide）是一种多种生长抑素受体配体，可能有用。然而，一项2期临床试验报道，帕瑞肽（pasireotide）仅在16.7%的无功能性腺功能肿瘤患者中诱导肿瘤大小减少至少20%。在一篇综述文章中，12%的患者肿瘤缩小，5%的患者肿瘤增大，83%的患者肿瘤无变化。这些研究表明，生长抑素类似物对NfPitNETs的有效性有限。
替莫唑胺（Temozolomide）
TMZ是一种口服烷基化剂，在治疗肿瘤和侵袭性垂体瘤方面的作用越来越大。由于大多数关于TMZ对侵袭性垂体肿瘤影响的研究样本量小，随访时间长短不一，欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology)认为证据量很低。在欧洲内分泌学会进行的荟萃分析中，TMZ后的肿瘤反应约为47%(95%可信区间，36%至58%)。尽管证据不足，但TMZ作为癌症和侵袭性PitNETs的一线化疗方案，仍被社会推荐进行3个月的临床试验。侵袭性PitNETs被定义为具有侵袭性生长且生长速度异常快或在标准治疗后表现出持续生长。另一篇综述也发现了类似的结果，报告22%的患者达到部分或完全缓解，48%的患者病情稳定。该研究还报道了泌乳素瘤和促肾上腺皮质细胞瘤对TMZ的反应最好，反应率约为50%，而NfPitNETs的反应频率仅为前者的一半。另一篇综述也报道了NfPitNETs的TMZ反应较低，为40%，而fPitNETs的TMZ反应在60%至73%之间。由于MGMT的高表达，TMZ可能对NfPitNETs的治疗效果不如fPitNETs。NfPitNETs缺乏随机对照试验，研究结果不一，这表明TMZ在治疗NfPitNETs中的作用尚不清楚，尽管对侵袭性和侵袭性NfPitNETs患者进行TMZ治疗试验似乎是合理的。
卡培他滨(5-氟尿嘧啶前药)+替莫唑胺
卡培他滨是5-氟尿嘧啶的全身性前药，可减弱MGMT活性，促进TMZ在PitNET细胞中的凋亡作用。最近的研究，包括我们的研究，表明TMZ联合卡培他滨(CAPTEM)比TMZ单药治疗侵袭性PitNETs更有效，包括NfPitNETs(垂体癌、静默性促肾上腺皮质细胞PitNETs、零细胞腺瘤、低分化PIT1肿瘤和泌乳素瘤)。卡培他滨1500 mg/m2/天(最大日剂量2500 mg，第1至14天，分两次剂量)和TMZ 150至200 mg/m2/天(分两次剂量)，第10至14天口服。这两周的治疗方案之后是两周的停药，患者对治疗的耐受性良好。虽然用CAPTEM治疗NfPitNETs的病例有限，但有时可以看到有希望的结果。需要进一步的研究来确定CAPTEM是否优于TMZ单药治疗，并且可以作为进袭性NfPitNETs和其他神经内分泌肿瘤的新治疗选择。
根据实验结果确定的治疗靶点
实验性药物治疗的研究有限，部分原因是缺乏适当的NfPitNETs的体外和体内模型。PitNETs基因工程小鼠模型具有PitNETs的一些生化和分子特征。然而，目前还没有小鼠模型能完全再现垂体肿瘤的发生。我们的神经元胶质抗原2 (NG2)驱动的视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)失活小鼠模型产生高外显率的PIT1系PitNETs。小鼠肿瘤的病理特征与人类进袭性Pit1谱系NfPitNETs相似，以前称为静默亚型3腺瘤。然而，尚不明确Rb基因在人类PitNETs中的作用。
雷帕霉素(mTOR)途径的哺乳动物靶点是包括内分泌肿瘤在内的各种肿瘤的最新治疗靶点。该通路被认为与多种癌症的增殖、存活和耐药有关。具体而言，两种mTOR调节激酶Akt和细胞外信号调节激酶(Erk)在NfPitNETs中的活性增加。因此，Sajjad等评估了mTOR抑制剂雷帕霉素是否会在mTOR活性的NfPitNET细胞中诱导mTOR抑制。作者报道，所有细胞系对雷帕霉素均表现出mTOR抑制，而Erk和Akt的抑制不影响mTOR活性。然而，没有评估细胞活力或增殖。Zatelli等评估了一种不同的mTOR抑制剂依维莫司，并报道了NfPitNET细胞活力的降低。此外，Lee等在体外和大鼠实验中评估了双PI3K/mTOR抑制剂NVPBEZ235对NfPitNETs的抗肿瘤作用。作者报告了NVP-BEZ235在体外和体内对NfPitNETs的抗增殖、细胞凋亡和PI3K抑制作用。所有这些研究共同表明，PI3K/mTOR抑制可能对NfPitNETs的治疗有益。
在分泌GH肿瘤中,一类将生长抑素和多巴胺受体结合活性结合在一个分子中的嵌合药物显示出良好的效果，被证明比DA和生长抑素类似物更有效。因此，Florio等评估了多巴胺-生长抑素嵌合物BIM-23A760在体外控制NfPitNETs细胞生长的效果。在所分析的60%的NfPitNETs中，BIM-23A760显著抑制了3 h -胸腺嘧啶的结合，这是细胞生长的标志。这与卡麦角林相当，卡麦角林对66%的NfPitNETs有显著的抑制作用，奥曲肽对48%的NfPitNETs有效，而卡麦角林和奥曲肽联合对54%的NfPitNETs有效。最近Halem等的体内研究证实了嵌合药物在抑制NfPitNETs细胞生长方面的体外有效性。经过8周的BIM23A760(也称为TBR-760)治疗后，NfPitNETs动物模型的肿瘤生长几乎完全被抑制，相比之下，小鼠的肿瘤生长仅为0.7%。DA和生长抑素类似物单独或联合治疗，除了低剂量DA治疗有适度抑制外，对肿瘤生长没有显著影响。此外，TBR-760不仅能抑制肿瘤生长，而且在分析的NfPitNETs中，20%的肿瘤缩小。
BRD4(Bromodomain-containing protein 4 )是调控转录起始和转录延伸的重要分子，在细胞周期进程中起着关键作用。Shi等研究了BDR4在NfPitNET和分泌GH PitNETs中的表达，以及BRD4抑制剂ZBC-260对细胞周期进程、凋亡和下游基因表达的影响，发现与正常垂体组织相比，BRD4在PitNETs中的表达明显更高。然而，NfPitNET亚型之间的表达没有显著差异。此外，ZBC-260显著抑制两种PitNET亚型的细胞增殖，下调垂体肿瘤发生过程中多种病毒因子的表达，包括c-Myc、b细胞淋巴瘤2等。
NfPitNETs治疗的潜在靶点和新疗法
还有其他分子，包括信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)，巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和l型氨基酸转运蛋白1 (LAT1)，在各种癌症中显示出希望，可能是NfPitNETs的潜在治疗靶点。STAT3可以上调与癌症进展相关的特定基因。我们的团队最近回顾了STAT3在PitNETs中肿瘤发生和激素调节中的作用。由于只有一项研究特异性分析了NfPitNETs，并报道了52例患者中白细胞介素-6受体(IL-6R)/Janus激酶2 (JAK2)/STAT3/ MMP9信号通路激活与零细胞NfPitNETs侵袭性之间的显著关联，需要进一步的研究来证实STAT3是一个潜在的治疗靶点。MIF是一种促炎细胞因子，在多种肿瘤和癌症中表达，包括NfPitNETs，在癌症发展中起着至关重要的作用。尽管MIF在许多实体癌肿瘤中过表达，并与肿瘤细胞增殖、血管生成和肿瘤发生密切相关，但其作为一种潜在的治疗性生物标志物在不完全手术切除后减少肿瘤生长的作用仍有待评估。LAT通过促进氨基酸的流入来促进肿瘤生长，而氨基酸是细胞增殖所必需的[215]。特别是LAT1，已被证明在各种类型的实体癌中过表达，并与显著缩短的生存时间相关。此外，LAT1的下调已被证明会损害不同癌症的肿瘤生长，并且LAT1抑制会降低产生GH的PitNETs的细胞增殖。
结论
在回顾了目前的文献后，很明显需要进行更多的研究来有效地筛查和治疗NfPitNETs。需要进行更多的研究来确定生物标志物作为潜在的治疗靶点和早期筛查工具。改善筛查以减少因诊断延误而导致肿瘤生长是当务之急。一旦肿瘤增大超过1厘米，通常会出现肿块占位效应，导致生活质量下降和不可修复的损害。由于这种肿瘤的生长，NfPitNETs更有可能侵入海绵窦，使得完全切除肿瘤往往是不可能的。因此，需要有效的辅助治疗，以减少肿瘤不完全切除后的残留肿瘤生长，减少手术完全切除后的肿瘤复发。目前，放疗、重复手术和药物治疗是治疗选择;然而，没有一种治疗方法被证明是更好的，也没有在大型随机试验中得到广泛研究。提出的NfPitNETs的新生物标志物和新治疗方案是基于小规模的体内和/或体外研究，需要进一步的研究来验证这些发现。为了改善患者护理和他们的生活质量，在NfPitNETs患者的未来管理中，长期随访的大型试验是必不可少的。
