《Pituitary》杂志 2024 年1月 25.日在线发表美国俄亥俄州The Ohio State University Wexner Medical Center的Mehdi Khaleghi , Guilherme Finger , Kyle C Wu ,等撰写的《分割立体定向放疗成功治疗内科和外科难治性淋巴细胞性垂体炎:单中心经验和系统文献综述。Successful treatment of medically and surgically refractory lymphocytic hypophysitis with fractionated stereotactic radiotherapy: a single-center experience and systematic literature review》（doi: 10.1007/s11102-023-01367-8.）。
目的:
探讨聚焦放疗在治疗药物治疗和手术治疗难治性的淋巴细胞性垂体炎(LH)中的潜在作用。
淋巴细胞性垂体炎(LH)是一种罕见的垂体自身免疫性炎症，通常发生在围产期育龄妇女，但男性和非育龄妇女也可能受到影响。
LH可分为两种主要类型;占大多数患者的“原发性”或“特发性”（“Primary” or “idiopathic”,），“继发性”（ “secondary”,）与其他系统性自身免疫性疾病一起发生，或在Rathke裂隙囊肿破裂后发生（ following the rupture of a Rathke's cleft cyst）。临床表现主要包括头痛、视觉障碍和垂体前叶功能障碍。影像学检查常显示鞍区肿块，对比增强均匀，类似垂体腺瘤。组织学上，可观察到弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸润，并检测到一种特异性抗垂体抗体，称为血清颗粒蛋白II，提示该疾病的自身免疫性病因。尚不清楚 LH的自然史，但通常认为是良性的;然而，在未经治疗的患者中，有永久性垂体功能障碍的报道。
初始主要的治疗选择包括大剂量类固醇或经蝶窦手术(TSS)，尽管复发并不罕见。此外，由于严重的副作用，长期使用类固醇可能受到限制。文献中仅报道了5例放疗治疗LH的病例。然而，放疗已被证明对其他器官的炎性假肿瘤如淋巴浆细胞性假淋巴瘤是有效的。[ radiotherapy has proven efective in treating infammatory pseudotumors such as lymphoplasmacytic pseudolymphoma in other organs]。
在本研究中，我们介绍了三级保健中心使用分割立体定向放疗(FSRT)成功治疗三例难治性LH的经验。此外，我们通过对文献的系统综述，确定了所有已报道的放射治疗LH的病例，提出了我们的研究结果，旨在促进对LH病理生理学的讨论，以及聚焦放疗在难治性患者中的潜在作用(表1和2)。
方法:
根据PRISMA指南，结合我院的经验，进行系统的文献综述，以确定放射治疗垂体炎的研究。
系统综述
按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南和建议进行了系统综述。对PubMed、Embase和Scielo数据库进行重点搜索，包括截至2023年6月的所有出版物。使用了以下关键词:“垂体炎”和/或“自身免疫性垂体炎”和/或“淋巴细胞垂体炎”和“立体定向”和/或“放疗”和/或“放射外科”和/或“伽玛刀”[“hypophysitis” AND/OR “autoimmune hypophysitis” AND/OR “lymphocytic hypophysitis” AND “stereotactic” AND/OR “radiotherapy” AND/OR “radiosurgery” AND/OR “gamma-knife”.]。此外，还检查了相关文章的参考文献列表，以确定其他研究。所有检索到的研究均由两位作者独立审查，并根据纳入和排除标准进行评估。只筛选了英文出版物。摘要、会议报告和社论也被排除在外。
最初的搜索从各种电子数据库和其他来源获得了549篇文章。除去重复项后，还剩下507篇文章。然后根据纳入和排除标准对这些文章进行筛选。符合条件的研究包括病例报告、病例系列、队列、病例对照或临床试验，涉及接受任何类型的垂体炎放射治疗的患者。最终，包括五个案例的四项研究被认为适合提取数据。这些研究发表于2003年至2018年之间，包括病例报告或回顾性病例系列。图1提供了文献检索过程的可视化表示。数据的提取是由两位作者通过查阅所选文章中的表格、图表和文本独立进行的。提取的数据包括患者人口统计学(性别和年龄)、实验室数据、组织病理学报告、既往治疗细节(手术、糖皮质激素治疗)、放射治疗情况(放射治疗类型、总放射剂量)和长期结果。
图1淋巴细胞性垂体炎患者系统文献综述首选报告项目(PRISMA)研究选择图
病例系列
我们对俄亥俄州立大学颅底数据库进行了回顾性分析，以确定垂体炎和难治性LH患者。难治性垂体炎定义为接受过内科和/或外科治疗，但在首次就诊后至少12个月的随访期间未出现持续的临床或放射影像学反应的患者。不能逐渐减少高剂量类固醇且没有随后复发的患者也被归类为难治性( Refractory hypophysitis was defned as a patient who had undergone medical and/ or surgical therapy but has not experienced a sustained clinical or radiologic response during a follow-up period of at least 12 months from the initial encounter. Cases in which high-dose steroid could not be tapered down without subsequent recurrence were also classifed as refractory. )。
本文确定了3例因难治性垂体炎接受放射治疗的患者，并由两位独立作者对所有相关医疗记录进行了全面审查。获得了所有同意报告其病例的患者的知情同意。病例报告遵循CARE指南的说明。俄亥俄州立大学的所有外科手术均由资深作者(D.P.)通过内镜鼻内入路(EEA)进行，并由专门的前颅底头颈外科医生辅助。FSRT的放射治疗方案由委员会认证的放射肿瘤学家与高级神经外科医生和内分泌学家协调制定。
放疗后随访
放疗后，每隔一段时间密切观察患者是否出现症状改善、神经系统评估、正式视觉检查、内分泌研究和磁共振监测。关于这些项目的最新随访由两名临床工作人员独立登记(表3、4和5)。
“临床反应”定义如下:放射前症状改善，无复发，神经系统改善，包括视力检查，并在FSRT完成后耐受低剂量糖皮质激素治疗至少12个月。低剂量类固醇被指定为每日最大剂量10mg prednisolone（强的松龙） 或 prednisone（强的松）。[A “clinical response” was defned as the following: Improvement of pre-radiation symptoms and the absence of relapse, AND neurologic improvement including visual examination, AND tolerating low-dose glucocorticoid therapy for at least 12 months after FSRT completion. The low-dose steroid was specifed as a maximum daily dose of 10mg of prednisolone or prednisone.]
“完全放射影像学反应”定义为鞍上肿块完全缩小，放疗后增强MRI无明显残留。“部分放射影像学反应”被定义为放射前MRI肿块或尺寸稳定性的部分回归。
结果:
本研究纳入8例患者，其中3例来自本院，5例来自现有文献。发病年龄37 - 75岁，中位年龄58岁。出现的症状包括7例头痛和2例复视。4例患者放射前视野缺损。所有患者在放疗前均表现出不同程度的垂体功能减退，口服皮质类固醇是最初的药物治疗。两名患者在放疗前尝试免疫抑制治疗。7例患者有经蝶窦手术史，组织学证实为LH。3例患者接受立体定向放射外科(SRS)，其余患者接受FSRT，平均照射体积为2.2 cm3。SRS组单次总剂量为12 -15 Gy。在FSRT组中，剂量范围为24至30 Gy，中位剂量为25 Gy，按每次分割2 Gy给量。四名患者的视野缺损得到了解决，而另外两名患者的相关局灶性神经功能障碍得到了改善。除一名患者外，放疗后原有内分泌状态未见改变。7例患者在单次疗程放疗后获得临床缓解，1例患者需要第二疗程。6名患者在至少12个月的随访期间服用低剂量糖皮质激素下保持稳定，1名患者完全停药而没有复发。3例患者表现出完全的放射影像学反应，而其余患者表现出部分放射影像学反应。
人口统计学和治疗方法
共纳入8例患者，其中女性5例，男性3例。发病年龄37 - 75岁，中位年龄58岁。患者的症状因内分泌紊乱和鞍上伸展程度而异。头痛7例(87.5%)，复视2例(25%)为首发症状。放疗前视野缺损4例(50%)，未见视力损害。所有患者在接受放射治疗前均表现出不同程度的垂体功能减退。所有患者的初始治疗包括口服类固醇和强的松或泼尼松龙。3名患者(37%)在进行放射治疗前需要一个疗程的高剂量类固醇(至少40毫克)。两名患者(25%)在放疗前尝试使用免疫抑制药物，包括霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）。7例患者(87.5%)在口服类固醇逐渐减少或停药后，既往症状加重。所有患者均有至少一次经蝶窦肿块活检史，经组织病理学检查证实为LH，但有1例患者为老年人，鞍上肿块未见鞍上延伸或视神经受压。2例患者(25%)需要至少3次TSS来缓解相关症状，2例患者(25%)在临床过程中需要额外的经颅手术来进行视神经减压。放疗治疗和结果3例(37%)患者采用伽玛刀放射外科进行SRS治疗，其余患者接受FSRT治疗。在“SRS组”中，单次总剂量为12 Gy或15 Gy。在“FSRT组”中，所有患者的总辐射剂量范围为24至30 Gy，中位剂量为25 Gy，以每次分割2 Gy给量。辐照体积范围为0.41 - 3.94 cm3，平均2.2 cm3。在SRS组中，处方的辐射剂量为按50%的等剂量线。7例患者(87.5%)症状逐渐改善，达到“临床缓解”。2例(25%)患者视野障碍完全消除。2例(25%)患者视野检查仅部分改善。对于2例(25%)有非视觉局灶性神经障碍的患者，放射治疗后显示完全消退。
放射治疗及结果
3例(37%)患者使用伽玛刀放射外科进行SRS，其余患者接受FSRT。在“SRS治疗组”中，单次总剂量为12 Gy或15 Gy。在“FSRT治疗组”中，所有患者的总辐射剂量范围为24至30 Gy，中位剂量为25 Gy，按每次分割2 Gy给量。辐照体积范围为0.41 - 3.94 cm3，平均2.2 cm3。在SRS治疗组中，按50%等剂量线处方辐射剂量。7例患者(87.5%)症状逐渐改善，达到“临床缓解”。2例(25%)患者视野缺损完全消除。2例(25%)患者视野检查仅部分改善。对于2例(25%)有非视觉局灶性神经缺陷的患者，放射治疗后显示完全消退。SRS治疗组仅有1例(12.5%)患者出现内分泌恶化，导致垂体功能减退。其余患者原有内分泌状态未见改变。只有1例患者(12.5%)在第一个疗程后复发，但在第二个疗程后获得临床和完全放射影像学缓解。在至少12个月的随访期间，所有报告随访的患者都能够逐渐减少皮质类固醇到每日最大剂量为10mg，且没有任何临床或放射影像学复发的征象（ All of the patients with reported follow-up were able to gradually taper the corticosteroid to a maximum daily dose of 10 mg without any signs of clinical or radiologic relapse during at least a 12-month follow-up period）,SRS治疗组1例患者(12.5%)完全停药。3例患者(37%)，其中2例来自SRS治疗组，1例来自FSRT治疗组，在随访MRI中表现出鞍区肿块完全缩小，并被归类为“完全放射影像反应”。其他患者表现出“部分放射影像反应”，表现出消退或稳定而无复发。我们中心对临床诊断为“垂体炎”的患者的经验显示，大多数患者活检证实为LH。其余患者为肉芽肿性垂体炎。对所有病例最初的药物治疗包括口服类固醇，证明有效的几乎一半。然而，一小部分患者需要免疫抑制药物。
辐射方法
对于本中心的FSRT，患者采用仰卧位模拟，并使用热塑性面罩固定。CT模拟采用1.3 mm的层厚。治疗计划包括最新的脑MRI (T1对比和T2序列)融合。在薄层MRI增强扫描中，发现总靶体积(GTV)异常增强。临床靶体积(CTV)包括5毫米的边缘外扩，其中包括可疑的手术改变。强调CTV边缘外扩不应超出解剖屏障，如骨。计划靶体积(PTV)被定义为CTV加上对称的3mm边缘外扩。采用直线加速器系统的体积调制电弧治疗(VMAT)，每次分割提供2Gy的放疗剂量。该处方确保95%的PTV接受了至少95%的处方剂量。每日进行锥形束CT扫描以指导治疗。
我们的经验
病例1
照射前过程 一名68岁女性，因头痛和高泌乳素血症病史被转诊至我诊所。垂体MRI显示鞍区和鞍上区有囊性肿块，边缘强化。最初处方溴隐亭治疗持续性头痛，但因严重恶心停药。三个月后，她的头痛加剧了;随访MRI显示轻度鞍区肿块扩张、视交叉受压和部分斜坡侵蚀。采用鼻内内镜(EEA)切除肿物，组织学证实LH，表现为纤维化，急慢性炎症，淋巴细胞浸润(B和CD3阳性t细胞混合)，大量巨噬细胞，CD-138免疫组化(IHC)染色阳性，缺乏正常垂体组织。术后，患者病情部分好转，根据组织学检查结果，需要大剂量强的松龙治疗(每日60毫克)。随后，泼尼松龙逐渐减少到每天10毫克，以减少糖皮质激素使用的长期副作用。不幸的是，15个月的MRI监测显示鞍区肿大。
照射过程 考虑到患者不愿手术，建议进行放射治疗(图2)。采用200 cGy 13次分割剂量的FSRT，总剂量为26 Gy，针对鞍区增强部分。临床靶体积(CTV)为1.17 cm3，计划靶体积(PTV)包括周围正常实质边缘3mm。她的头痛在五周内就消失了。随访13个月的MRI显示肿块完全缩小，未发现大体残留(完全放射影像反应);她耐受泼尼松龙每日减少至5mg，由于放射影像前皮质醇过低而维持。激素补充，包括放射影像前中枢性甲状腺功能减退的左旋甲状腺素，继续通过间隔内分泌研究进行封闭监测。放疗后8年，患者无症状，MRI未见肿块。视野检查显示先前发现的缺陷有所改善。放射影像前内分泌状态未见明显变化。(图3)。
图2在我们的机构系列中，采用分割立体定向放疗(FSRT)治疗的基于轴位、冠状位和矢状位CT扫描的等剂量分布示例。病例1 (A)，病例2 (B)，病例3 (C)。应用多个非共面光束以确保鞍上肿块的最佳剂量均匀性和准确性，并尽量减少对附近结构的不必要辐射暴露。计划靶体积(PTV)和邻近脑的等剂量线。等剂量统计(每张图像的下半部)显示PTV(红色区域)。双侧海马(上图蓝色圆圈)显示受照12-20 Gy的等剂量线。
图3。病例1。矢状面和冠状面T1加权钆剂MRI。A第一次手术后随访影像(放疗前18个月)。注意可疑的鞍区残余肿块(红色箭头)和视交叉的正常形态(黄色箭头)。B放射前3个月影像学显示复发性鞍囊性肿块(红圈)，鞍囊上有轻度伸展和视交叉受压。FSRT后13个月的随访MRI显示肿块完全缩小，视觉器官受压缓解(黄色箭头)。
病例2
照射前过程 一位48岁的男性疑似垂体腺瘤15年前接受了经蝶窦肿瘤活检并发术中颈动脉损伤。组织学报告显示坏死的垂体肿块和随后的延迟颈动脉假性动脉瘤被支架辅助盘绕治疗。两年后，他的肿块发展到压迫视器官。他接受了EEA切除这个复发的肿块以减轻视神经受压。值得注意的是，组织学对垂体瘤没有明确的定义。由于鞍区/鞍上肿块复发和进行性视野损害，在8岁和9岁时分别通过EEA和额下入路进行了两次手术。组织学表现为斑片状坏死，肉芽组织伴广泛淋巴细胞浸润，浆细胞分散，CD163、CD138和CD1a免疫染色阳性，提示LH。根据组织学结果，患者接受强的松龙(30 mg/天)和霉酚酸酯(500 mg/天)治疗。经过一年的临床和放射影像学稳定后，泼尼松龙逐渐减少到10毫克/天。尽管如此，由于鞍上区异质分叶囊性肿块的发展导致视力进行性恶化，建议采用FSRT。
照射过程 FSRT包括200 cGy，12次分割，总计24 Gy。CTV的面积为4.1 cm3, PTV增加了3mm的边缘外扩(图2)。患者对辐射耐受良好，在四周内症状消退，神经功能恢复。放射后六周内恢复工作。泼尼松龙逐渐减少到5毫克/天，没有临床恶化，并继续由于放射影像前低皮质醇血症。其他激素补充剂，包括左甲状腺素，通过定期的间隔内分泌研究继续密切随访。放射后18个月的MRI显示肿块轻度消退和增强减弱。视野检查显示轻度双颞偏视。放疗前内分泌状态未见明显变化。(图4)。
图4。病例2矢状面和冠状面T1加权钆剂增强MRI。A第一次手术后随访影像(放疗前11年)。注意视交叉的正常形态(黄色箭头)，尽管被残余肿块(红色箭头)毗邻。B放疗前3个月的随访影像学显示鞍上肿块(红圈)，有很大的鞍上组成部分，后方向椎间窝延伸。注意由肿块引起的对视神经和第三脑室底明显压迫。FSRT后随访18个月的MRI显示肿块壁轻度消退和增强减弱(红色箭头)。尽管临床情况稳定，鞍上成分的大小和视神经受压没有明显改变。
病例3
照射前过程 一名37岁女性，已知12年鞍上肿物伴鞍上延伸病史，在外院接受了多次经蝶窦手术。她患有控制不良的糖尿病、全垂体功能减退症和anca阳性血管炎。她因顽固性头痛，双颞偏视和肿块复发而被转介到我们中心，肿块导致视神经受压和血管源性水肿。
基于EEA中严重的瘢痕和粘连，计划进行次全切除术。组织学检查显示纤维化，垂体组织缺乏，cd3阳性t细胞浸润丰富，浆细胞分散，与LH一致(图5)。
图5病例3鞍区肿块标本苏木精-伊红染色切片，10倍(A)和40倍(B)放大显示急性和慢性炎症分散的弥漫性纤维化，缺乏正常的垂体腺泡。免疫组织化学评估显示CD3阳性淋巴细胞弥漫性浸润(C)和CD138轻度阳性(D)。同一患者经鼻内镜经蝶窦暴露获得的术中照片显示一个严重的纤维化鞍块(黑色箭头)，该肿块以碎片方式被切除。(图E及图F)
尽管术后视力改善，但由于组织学和血管炎阳性病史，开始了免疫抑制治疗(硫唑嘌呤、霉酚酸酯和利妥昔单抗)和大剂量强的松龙(40 mg/天)。尽管依从，肿块在一年内复发，促使再次手术，提供对LH的确认。
再手术后，泼尼松龙降至15mg /天。患者出现急性视力下降，影像学显示有大的鞍上肿块伴血管源性水肿，因此紧急行额下联合开颅术，随后行EEA手术，切除残留肿瘤并进行视神经减压。
照射过程 考虑到反复复发，FSRT按2 Gy，14次分割进行，总计28 Gy。靶标区域包括2.42 cm3的CTV和3mm的边缘外扩，以确保PTV的覆盖(图2)。患者在两周内头痛和视力迅速改善，强的松龙减少到5mg /天。然而，8个月后视力恶化，并通过MRI证实复发引起视交叉压迫。重复FSRT的15次分割，2 Gy(总30 Gy)，靶标是3.12 cm3的体积加上3 mm的边缘外扩，在三周内取得了显著的视力和头痛改善，使她能够恢复工作。随后，强的松逐渐减少至5毫克/天，在15个月的随访中，内分泌和视力稳定。考虑到放射治疗前皮质醇降低，维持最低生理性类固醇剂量，并通过间隔内分泌研究仔细观察。其他的内分泌缺陷则通过药物治疗，包括左甲状腺素和去氨加压素。最近24个月的MRI显示残余肿块明显缩小，视交叉受压解除。视野检查显示轻度双颞偏视，以右侧为主。内分泌状态显示全垂体功能低下，与放疗前状态一致。(图6)。
图6。病例3矢状面和冠状面T1加权钆剂增强MRI。A本院首次手术后的早期随访影像(放疗前2年)显示非均匀实性鞍区囊性肿块(红色箭头)，向鞍上延伸和压迫视觉器官(黄色箭头)。B放疗前的影像显示肿块(红圈)适度增大，导致视神经和第三脑室底受压。C第二轮FSRT治疗后24个月的随访成像显示，肿块明显缩小和压迫视交叉缓解(黄色箭头)。鞍上外侧腔室仍可见微弱强化(红箭头)。
讨论
流行病学、病理生理学和组织学评价
LH是原发性垂体炎最常见的亚型，占三分之二的患者。它表现出女性占优势，男女比例高达4:1。超过50%的女性患者出现在围产期。组织学上，LH的特点是垂体和垂体柄被多克隆成熟淋巴细胞、浆细胞和分散的纤维化弥漫性浸润。它通常被认为是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，CD4+细胞多于CD8+细胞，导致T -辅助细胞17和T -辅助细胞1过量产生白细胞介素17和干扰素γ。
第二种最常见的类型是“肉芽肿性（granulomatous）”垂体炎，其临床症状更为严重，对类固醇反应不佳。它可与系统性肉芽肿性疾病如结节病同时发生。在放射影像学检查中，垂体柄增粗是一种常见的发现，尽管持续的垂体功能障碍是常见的，但在大剂量类固醇治疗后可能会消退。存在干酪化或非干酪化肉芽肿（ caseating or noncaseating granulomas），是一种特征性的组织学发现，取决于潜在的疾病。
不太常见的类型包括“组织细胞性（histiocytic）”垂体炎，主要与朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis）和CD1a-和CD-P207阳性细胞的特征性浸润有关，以及“IgG4相关”垂体炎。血清IgG4水平[>140 mg/dl]可诊断后一种类型，但在15-25%的患者中血清IgG4水平正常。此外，检查点抑制剂作为一种新的治疗方法在某些恶性肿瘤中的应用不断增加，最近导致了“免疫治疗诱导的垂体炎（immunotherapy-induced hypophysitis）”作为一种新的亚型的出现，这可能证明效应T细胞在疾病病理生理中的潜在参与。
同样，本系列病例中有7例的组织学诊断为“淋巴细胞性垂体炎（lymphocytic hypophysitis）”。值得注意的是，Selch等人报道了一例省略手术干预的病例，临床诊断可能是基于患者的病史、对类固醇的阳性反应以及随后逐渐减少类固醇后症状加重。相反，同一研究中另一个病例的组织学检查涉及成熟B淋巴细胞和T淋巴细胞的致密淋巴浆细胞浸润，缺乏正常的垂体组织，表明急性和慢性炎症过程。免疫组化染色CD3, CD20, CD43,CD45 -已知淋巴细胞群标记阳性-然后确认LH的诊断。Ray等人研究的鞍区标本的组织学发现显示致密的硬脑膜浸润有成熟淋巴细胞。同样，轻度垂体前叶和后叶淋巴细胞浸润，保留细胞结构和网状网络，无纤维化。考虑到临床病史、急慢性炎症的组织学证据以及免疫组化研究中CD-45阳性，LH是最有可能的诊断。在另一个病例中，如Leung等人所述，鞍区标本的组织学检查显示弥漫性淋巴浆细胞浸润，并伴有腺垂体实质的破坏和垂体腺泡的残留。虽然诊断为LH，但没有通过IHC研究进行确认。Pekic等人描述了鞍区标本的组织学特征，注意到垂体中CD3阳性T淋巴细胞和浆细胞的浸润有利于LH的诊断，并进一步强调了T细胞谱系在该病病理生理中的作用。
在本病例系列的IHC组织学评估中，两例淋巴增生性恶性肿瘤中表达“减少”的淋巴细胞群表面标志物CD45呈阳性，而在另一例CD3 (T细胞标志物)和CD20 (B细胞标志物)中呈阳性，表明疾病中存在良性淋巴细胞浸润。此外，在我们的机构系列中，组织病理学评估一致显示CD138阳性细胞的普遍浸润，表明浆细胞群。在我们的病例中，初级外科医生(D.P)将切除的病变描述为来自和纤维化的可怕组织，这是慢性炎症过程的最终常见结果。
处理算法
对LH的最佳治疗方法仍然是一个有争议的话题。一般情况下，根据病史和体格检查，疑似LH患者的治疗选择取决于症状的严重程度。对于轻至中度症状的患者，初始治疗通常包括观察或类固醇治疗。对于存在肿块占位效应或类固醇无反应的患者，通常建议进行手术以获得明确的组织病理学诊断。然而，由于这些病变与周围神经血管结构的粘附性，实现这些病变的全切除可能具有挑战性免疫抑制治疗已被考虑用于一些难治性患者，尽管结果不一致。(图7)。
图7疑似淋巴细胞性垂体炎患者的治疗管理算法。HA，头痛
药物的作用
糖皮质激素仍然是LH的主要治疗方法，许多患者通过不同剂量的强的松（ prednisone）有效地管理而没有发生并发症。反应率通常会波动，但在某些情况下可达到95%。在我们中心的患者中也观察到这一发现，因为其中一半对类固醇有反应，没有出现不良副作用。然而，这些反应性患者中的大多数接受的是低剂量类固醇，这强调了一个事实，即更高的剂量可能与长期类固醇并发症的更高机会相关，随后需要更多的侵袭性治疗方式。一个显著的缺点是在类固醇停药后复发的风险，其发生率可能高达40%。然而，文献报道了几种类固醇注射药物，包括免疫抑制剂和免疫治疗药物，用于治疗有长期副作用的类固醇抵抗和类固醇依赖患者，包括肥胖、骨质疏松、高血压和潜在的耐药感染风险。
放射治疗的理由
放疗治疗难治性LH的有效性研究较少。这种考虑源于以往治疗其他器官淋巴浆细胞性假瘤的成功经验。使用总剂量为20-25 Gy的SRT治疗良性眼眶假性淋巴瘤有完全和持久收缩的报道。在炎性肌纤维母细胞瘤( infammatory myofbroblastic tumor ，IMT)中也观察到类似的反应，IMT是一种以多克隆浆细胞和淋巴细胞浸润为特征的良性炎性病变。
放射生物学
各种类型的聚焦照射现在通常用于脑肿瘤的治疗。虽然SRS是一种众所周知的方式，但对于大肿瘤或肿瘤位置不利的患者可能不是最佳选择。高剂量辐射可能对视交叉、垂体、下丘脑和脑干等关键结构造成严重危害。为了减轻这种风险，可以采用剂量分割来减少对周围组织的毒性作用，同时保持有效的病变控制。FSRT是一种很有前途的方式，它结合了SRS的陡峭剂量梯度和紧密辐射边缘外扩的优点以及分割的放射生物学优势。
SRS和FSRT均被广泛应用于垂体腺瘤的治疗。然而，与FSRT相比，单次SRS的视器官损伤和全垂体功能减退的剂量依赖性风险往往更高。海绵窦内颅神经和脑干在单次分割SRS治疗后的耐受剂量分别为16-18 Gy和12-13 Gy，这不利于SRS治疗大的鞍区肿块。相反，病变的大小可能不会限制FSRT的应用，因为分割允许对视觉器官的剂量高达45-55 Gy。在我们所有的病例中，鞍区病变位于距离视觉器官3-5毫米的范围内，这使得FSRT优于单次SRS治疗。
放射治疗的免疫和细胞反应
一般来说，免疫细胞的放射敏感性遵循一个等级，淋巴细胞(T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)对放射最敏感，其次是单核细胞、巨噬细胞和抗原提呈细胞。在免疫细胞中，树突状细胞表现出最高的抗辐射能力。这种模式可能是放疗治疗不同部位炎性占位性病变的有效性的基础，并且理论上表明，与其他垂体炎亚型相比，LH对辐射的反应更有利。然而，报告显示SRS在治疗颅内朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者中的有益作用，这种细胞增生症主要影响垂体柄和垂体后叶。
选择辐射模式
在我们的机构病例中，辐射剂量是根据靶体积和临床表现的敏锐度来给予的。采用多束非共面光束实现最佳剂量均匀性和与靶标体积的一致性，同时最大限度地减少对相邻关键结构的剂量。图2显示了计划覆盖计划靶体积(PTV)的等剂量线。对于病例2，考虑到临床和放射影像学稳定性，尽管肿块相当大，但选择了24 Gy的有限剂量。病例3在初次放射治疗后出现复发性肿块和新的视力丧失。随后，在3.12 cm3的体积上进行了总剂量为30 Gy(15次)的FSRT重复疗程，低剂量强的松显著改善了视力，显著缩小了肿块，并改善了临床稳定性。然而，再程照射对LH的真正影响还有待进一步探讨。研究表明，重复FSRT疗程达到18 Gy，并将辐射量限制在7.6 cm3，结果良好，辐射坏死风险最小。同样，对于小于7 cm3的局部复发脑转移灶，第二轮SRS已被证明可以有效地实现局部控制，同时将毒性降到最低。
在所有病例中，辐射剂量被扩大到包括额外的3毫米正常周围实质边缘外扩作为PTV。区分LH诱导的肿块和正常垂体的真实边缘是另一个具有挑战性的步骤，特别是在复发和术后病例中。然而，FSRT的应用促进了更高剂量的安全给量，即使有鞍区病变。
临床和放射影像学结果
放射治疗后LH的自然史仍然相对未被探索，主要是由于疾病的罕见性和治疗的新颖性。在接受SRS治疗的3例患者中，1例患者在停用类固醇后仍表现出持久和完全的肿块消退，而其余患者在低剂量强的松龙治疗下仍保持临床和放射影像学稳定性。同样，FSRT组的所有患者均获得了症状的缓解和完全或部分放射影像学反应。在我们的机构经验中，所有三名患者都表现出对传统治疗的抗拒。病例3，在类固醇减量后有复发史，尽管使用低剂量类固醇，但通过再程照射获得了良好的临床和放射影像学反应。病例2，同样有多次手术史，在大剂量类固醇和免疫抑制治疗下获得临床和放射影像学稳定性。然而，FSRT被推荐用于最小化大剂量类固醇的副作用。最后，在病例1中，在FSRT后，肿块完全缩小，强的松龙成功减少到5mg /天。
总的来说，我们的病例在几周的密切随访中表现出对FSRT逐渐但一致的临床反应，与之前报道的病例相似。然而，评估最终的放射影像学反应可能需要至少12个月的密切随访。
内分泌、视觉和神经方面的结果
垂体炎表现为急性和慢性过程的混合，可预见视觉器官的不同受累。在这个病例系列中，有一半的患者在放疗前表现出视野丧失。观察到的主要视野缺损是双颞偏盲，这与肿块的鞍上延伸有关。然而，所有患者的视力均未受影响。这一发现可能是由于LH倾向于表现出严重的临床表现，有助于在病情扩大和对视神经的潜在影响之前对疾病进行早期诊断。值得注意的是，Selch等人报道了一例左侧上外侧象限盲，但考虑到鞍区肿块与颞视辐射的解剖距离，没有得出关于鞍区肿块与所报道的视野缺损之间关系的明确结论。有趣的是，该患者的视野缺损在FSRT治疗后消失，这凸显了中枢神经系统其他部位的远端炎症过程的潜在作用。我们患者的视力检查一致显示双颞侧偏盲与向鞍上伸展和视交叉压迫有关。然而，并非所有患者在FSRT后都能完全消除视力障碍，这强调了该疾病的慢性性质和炎症过程对视神经器官的严重影响，这可能导致永久性神经功能障碍。并不是所有的病人都有非视觉神经缺陷。在Ray等人描述的病例中，观察到右侧滑车神经麻痹，这与肿块严重延伸到右侧海绵窦有关。同样，Pekic研究中的病例表现为难愈的右侧外展神经麻痹，解剖上与右侧海绵窦侵袭和右侧海绵颈动脉严重狭窄相吻。然而，放疗后颅神经障碍完全消失，与肿块缩小伴行。
几乎所有患者在放疗前都有明显的甲状腺功能减退和皮质醇下降，需要终生补充。垂体后叶和垂体柄的炎症过程和相关的肿块占位效应可能诱发尿崩症，正如本系列中两位患者所观察到的那样。在Leung等报道的一个病例中，在放射前放射影像学检查中发现垂体柄增厚。另一个病例涉及我们的一名患者，他表现为鞍上肿物伴向鞍上延伸和可变垂体柄受累。这两名患者都需要终生去氨加压素治疗，这强调了对LH治疗后垂体腺和垂体柄永久性损伤的可能性。虽然短暂性尿崩症在经蝶手术后并不罕见，但关于在LH永久性尿崩症病理生理中既往手术操作、炎症过程或放射的作用的数据有限。在我们中心的所有病例中，存在术后垂体功能低下妨碍了FSRT治疗前后垂体功能的直接比较。出于同样的原因，完全停用类固醇是不可能的。本病例系列放射后内分泌状态一致为“与基线无变化”。Pekic等人报道的一个例外是有一个囊内肿块的患者，他在SRS后出现了额外的尿崩症和甲状腺功能减退。施行高剂量的SRS治疗(高达15Gy)可能解释了这一特殊病例的内分泌恶化，这一因素可能通过分割治疗得到缓解。
随访间隔
观察LH的临床和放射影像反应、并发症和放射后结局的预期随访时间尚待研究。在Selch的研究中，在FSRT治疗后2周、3个月和6个月内，头痛、鞍区肿块的中枢性低信号和肿块的放射影像学缩小分别得到了缓解。在Leung等的研究中，临床反应在几周内完成，并在19个月的时间内明显缩小鞍块。值得注意的是，这两项研究的随访时间太短，无法得出结论性的治疗效果，并且没有关于上述患者的其他数据。然而，我们必须认识到，所有患者在放疗后都存在迟发性垂体功能低下的潜在风险，据报道，5年内迟发性垂体功能低下的发生率高达30%。在Ray等描述的病例中，SRS治疗后4周内出现临床缓解，1年后未发现新的内分泌缺乏。在Pekic等的另一项研究中，头痛在SRS治疗后几周内得到缓解。在26个月后停用硫唑嘌呤（Azathioprine），在三年后逐渐减少类固醇到低剂量。肿块在3年内完全缩小，但4年后出现全垂体功能减退。根据本系列的观察，LH聚焦放疗后几周内预计会有临床反应。相反，放射影像学反应的表现可能更为缓慢，至少在一年之后才变得明显。
并发症
关于LH患者鞍区FSRT相关并发症的数据很少，主要是由于这一主题的文献缺乏。最常见的短期并发症包括局部脱发、疲劳、头痛、恶心和味觉改变。幸运的是，在FSRT治疗后的几周内，这些副作用往往会自我限制。FSRT后最常见的长期并发症包括新发垂体功能低下或放疗前激素失衡加剧。研究报道，非功能性垂体腺瘤在FSRT治疗后三年内发生垂体功能减退的风险为6%至48%，与治疗体积没有观察到相关性。此外，聚焦放疗后脑血管意外、第二肿瘤形成、颞叶放射性坏死和神经认知障碍的风险相对较小但显著。虽然分割可以帮助减轻这些风险，但它们无法消除。放疗后视力损害的风险很少，但也应与患者讨论。大约1%至5%的患者可能发展为永久性视神经病变，尽管分割治疗显著降低了这种风险，即使给量高达50Gy。最后，可能需要更长的随访时间来确定FSRT对淋巴细胞性垂体炎患者的潜在影响。
局限性
这项难治性LH的研究由于其回顾性、单中心设计而具有典型的局限性。缺乏标准化的治疗方案，不能完全停用类固醇，以及多变的辐射剂量，这些都会导致偏倚和限制推广。治疗方案的异质性和缺乏对照组影响结论性比较。此外，FSRT对不同亚型垂体炎的长期影响仍不确定。虽然本研究支持聚焦辐射作为一种潜在的治疗方法，但仍有必要进行大型多中心前瞻性研究，并进行长时间随访，以验证其治疗难治性LH的安全性和有效性。
结论:
对于难治性LH患者，包括FSRT在内的聚焦照射可以起到缓解症状、有效缩小肿块、减少对周围关键结构的辐射暴露的作用。然而，需要进一步的研究来更好地阐明其作用和最佳剂量计划。
LH是一种罕见的垂体自身免疫性炎症，具有多种临床表现和不同的治疗反应。聚焦照射，包括FSRT，作为一种不断发展的治疗方法，可以在难治性LH患者的症状缓解、有效缩小肿块和最大限度地减少对关键周围结构的辐射暴露方面发挥作用。然而，需要进一步的研究来更好地了解其长期效应、最佳剂量计划和建立标准的适应证标准。
